圍手術(shù)期過敏反應(yīng)藥物因素分析

王瑛琦，汪小海，陳潔，葛衛(wèi)紅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.麻醉科；2.藥學(xué)部，南京 210008)

圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)可發(fā)生在圍手術(shù)期任何階段，其機(jī)制可分為：①免疫性過敏反應(yīng)，為Ⅰ型過敏反應(yīng)(也稱為即刻過敏反應(yīng))，主要由過敏原與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞上的免疫球蛋白E(IgE)抗體特異性相互作用后釋放組胺、白三烯和類胰蛋白酶、蛋白多糖和血小板激活因子等活性遞質(zhì)導(dǎo)致；②非免疫性過敏反應(yīng)，也稱為類過敏反應(yīng)，由變應(yīng)原直接與肥大細(xì)胞相互作用發(fā)生脫顆粒釋放組胺，無需預(yù)先過敏以及免疫性抗體介導(dǎo)，發(fā)生發(fā)展迅速[1-2]。因患者無法提供不適主訴，覆蓋無菌手術(shù)被單常影響麻醉醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)的皮膚癥狀，可能延誤治療，有些患者過敏反應(yīng)發(fā)現(xiàn)時(shí)可能已屬嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此圍手術(shù)期過敏反應(yīng)是圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥[3-4]。英國第六次國家調(diào)查(the 6th National Audit Project，NAP6)發(fā)現(xiàn)，英國圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率約1：10 000，其中發(fā)生率最高的藥物為抗菌藥物(48%)，其次是肌松藥(25%)、氯己定(9%)以及專利藍(lán)五號(hào)鈣鹽(3.4%)[5]。我國圍手術(shù)期過敏反應(yīng)總發(fā)生率約1.5：1000[6]，2011年發(fā)布的《圍手術(shù)期過敏反應(yīng)診治專家共識(shí)》認(rèn)為，我國圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)的致敏藥物主要為肌松藥、抗菌藥物、膠體、脂類局部麻醉藥、血液制品和魚精蛋白等[7]。一項(xiàng)回顧性圍手術(shù)期嚴(yán)重藥物過敏反應(yīng)病因診斷分析發(fā)現(xiàn)，肌松藥是我國最為常見的致敏藥物，其次為氯己定、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗菌藥物、琥珀酰明膠[8]。本文對(duì)國內(nèi)外引發(fā)圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的藥物進(jìn)行分析。

1 肌松藥

按照作用機(jī)制，可將肌松藥分為中樞性肌松藥和骨骼肌肌松藥。骨骼肌肌松藥按作用機(jī)制不同又可分為去極化型肌松藥和非去極化型肌松藥[9]。氨基甾體類非去極化肌松藥如泮庫溴銨等是低分子量分子，具有半抗原性質(zhì)，可通過分子結(jié)構(gòu)上的季銨基團(tuán)激活B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體IgE，激活嗜堿粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞，引發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[10]。季銨基團(tuán)是共有分子結(jié)構(gòu)，因此肌松藥之間存在交叉過敏反應(yīng)。清潔劑等化學(xué)品因分子結(jié)構(gòu)含季銨基團(tuán)，與肌松藥之間可能存在交叉過敏反應(yīng)[11-12]。琥珀膽堿和芐異喹啉類肌松藥如阿曲庫銨可能通過兩種途徑引發(fā)類過敏反應(yīng)：①藥物直接激活肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞發(fā)生類過敏反應(yīng)；②激活補(bǔ)體系統(tǒng)后，通過活化的補(bǔ)體片段(如C3a、C5a)與肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞表面特異性受體相結(jié)合后發(fā)生類過敏反應(yīng)[10]。舒更葡糖是一種新型肌松拮抗劑，有學(xué)者認(rèn)為舒更葡糖可用于治療羅庫溴銨所致過敏反應(yīng)[13]，但有研究發(fā)現(xiàn)舒更葡糖可與羅庫溴銨形成羅庫溴銨-葡聚糖聚合物，引發(fā)過敏反應(yīng)[14]。因此，對(duì)于按照過敏性休克指南治療效果不佳的羅庫溴銨所致過敏反應(yīng)，舒更葡糖可作為治療藥物，但具體用藥時(shí)機(jī)和用藥劑量仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。

肌松藥是我國圍手術(shù)期最常見致敏藥物，根據(jù)過敏反應(yīng)發(fā)生率高低可將肌松藥分為高危肌松藥(過敏反應(yīng)發(fā)生率>40%)，如琥珀膽堿、筒箭毒；中危肌松藥(過敏反應(yīng)發(fā)生率20%～40%)，如維庫溴銨、順式阿曲庫銨、阿曲庫銨和米庫溴銨；低危肌松藥(過敏反應(yīng)發(fā)生率約為10%)，如泮庫溴銨、羅庫溴銨[15]。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，順式阿曲庫銨是目前我國圍手術(shù)期最常導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)的肌松藥[7-8]，這可能與順式阿曲庫銨在我國廣泛使用有關(guān)。

不同國家和地區(qū)圍手術(shù)期肌松藥過敏反應(yīng)發(fā)生率存在差異，法國為1：5500，挪威為1：5200[16]。在法國、挪威、比利時(shí)、英國和西澳大利亞州，肌松藥是圍手術(shù)期主要過敏物質(zhì)；在挪威，琥珀酰膽堿是最常導(dǎo)致過敏發(fā)應(yīng)的肌松藥；在西澳大利亞，有56%肌松藥過敏反應(yīng)由羅庫溴銨導(dǎo)致；羅庫溴銨和琥珀酰膽堿是法國發(fā)生圍手術(shù)期過敏發(fā)應(yīng)最常見的肌松藥，羅庫溴銨與其他肌松藥之間交叉過敏反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于琥珀酰膽堿[17-20]。羅庫溴銨和阿曲庫銨是英國最常導(dǎo)致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的肌松藥[21-22]。不同國家麻醉過程中使用的肌松藥不同，可能影響過敏反應(yīng)發(fā)生率。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，舒更葡糖和羅庫溴銨是日本圍手術(shù)期導(dǎo)致過敏反應(yīng)最常見的藥物，這可能與日本廣泛使用舒更葡糖和羅庫溴銨有關(guān)[23]。有研究認(rèn)為，肌松藥是法國和挪威圍手術(shù)期主要致敏物質(zhì)的原因可能與廣泛使用福爾可定有關(guān)。福爾可定含季銨基團(tuán)，可與肌松藥發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，增加肌松藥過敏風(fēng)險(xiǎn)[1，24]。在挪威，隨著福爾可定的使用減少，肌松藥所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)發(fā)生率也顯著下降[25]。

2 抗菌藥物

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和單內(nèi)酰胺類，因β-內(nèi)酰胺環(huán)是共有分子結(jié)構(gòu)，所以β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物之間存在交叉過敏反應(yīng)可能[26]。具有相同側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的抗菌藥物之間可能存在交叉過敏反應(yīng)。薈萃分析表明，第一代頭孢菌素與青霉素含有相同側(cè)鏈，所以二者發(fā)生交叉過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，第二代和第三代頭孢菌素與青霉素之間交叉過敏反應(yīng)少見[27]。頭孢菌素可導(dǎo)致Ⅰ型過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)，皮膚癥狀是最常見臨床癥狀；此外，頭孢菌素所致非即刻過敏反應(yīng)臨床癥狀還包括藥物熱和其他器官特異性反應(yīng)等[28]。萬古霉素所致過敏反應(yīng)為紅人綜合征，屬于類過敏反應(yīng)，多發(fā)生于靜脈注射萬古霉素5～10 min內(nèi)，與輸注速度及劑量相關(guān)[17]。喹諾酮類抗菌藥物所致過敏反應(yīng)以皮膚癥狀多見，現(xiàn)有研究表明第一代和第二代喹諾酮類抗菌藥物之間交叉過敏反應(yīng)較常見，但第三代和第四代喹諾酮類抗菌藥物之間較少發(fā)生交叉過敏反應(yīng)[29]。

我國一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，頭孢菌素是最常引發(fā)圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的抗菌藥物[6]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，頭孢菌素中的高分子雜質(zhì)是主要過敏原，可通過提高生產(chǎn)工藝、改善藥品包材和儲(chǔ)存、降低高分子雜質(zhì)含量降低過敏反應(yīng)發(fā)生，國外采用高分子材料涂膜，減少包材丁基膠塞與抗菌藥物之間的化學(xué)反應(yīng)，降低了抗菌藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生[30-31]。皮膚試驗(yàn)是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物導(dǎo)致速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)診斷的一線方法，術(shù)前詢問患者過敏史及術(shù)前皮試可減少術(shù)中抗菌藥物過敏反應(yīng)發(fā)生[32-33]。

抗菌藥物是西班牙、英國和美國圍手術(shù)期導(dǎo)致過敏反應(yīng)的最常見藥物，其中頭孢菌素是主要藥物[5，34-35]。研究表明，在法國，頭孢菌素是除肌松藥外最常導(dǎo)致患者圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的藥物[19]。在英國，近期有研究表明替考拉寧是最常引發(fā)過敏反應(yīng)的抗菌藥物[5]。頭孢唑林是日本圍手術(shù)期最常導(dǎo)致過敏反應(yīng)的抗菌藥物，可能與頭孢唑林在圍手術(shù)期的廣泛使用有關(guān)[23]。

3 靜脈麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥

丙泊酚為臨床廣泛應(yīng)用的烷基酸類短效靜脈麻醉藥，現(xiàn)有研究認(rèn)為其賦形劑可引發(fā)類過敏反應(yīng)，臨床癥狀與血液中組胺濃度相關(guān)[36]?？偨Y(jié)我國報(bào)道的丙泊酚所致過敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)可分為3類：①皮膚蕁麻疹型，以單純皮膚過敏表現(xiàn)為主；②過敏性休克型，為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，臨床較少見，除皮膚過敏癥狀外，伴有休克表現(xiàn)；③支氣管痙攣型。表現(xiàn)為過敏性休克，同時(shí)伴有急性喉水腫、支氣管痙攣。丙泊酚可介導(dǎo)肺肥大細(xì)胞釋放組胺，患者出現(xiàn)呼吸困難、吸氣性喉鳴音、三凹征，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肺水腫，氣管插管時(shí)可見明顯喉頭、會(huì)厭、聲帶水腫，要求臨床醫(yī)生須在穩(wěn)定患者生命體征基礎(chǔ)上立即氣管插管，保持氣道通暢[37-40]。有學(xué)者認(rèn)為丙泊酚含有大豆油、卵磷脂等成分，應(yīng)禁用于對(duì)大豆、花生和雞蛋過敏人群，但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚精煉過程會(huì)去除過敏性蛋白質(zhì)，其所致過敏反應(yīng)與對(duì)大豆、花生和雞蛋過敏之間不存在臨床相關(guān)性[41]。

我國一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有16.7%的患者術(shù)中可因鎮(zhèn)靜催眠藥發(fā)生嚴(yán)重圍手術(shù)期過敏反應(yīng)[8]。目前我國有多例圍手術(shù)期使用丙泊酚后發(fā)生過敏反應(yīng)的病例報(bào)道，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)急性肺水腫和過敏性休克[37，39]。巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥所致過敏反應(yīng)偶有發(fā)生，現(xiàn)有病例報(bào)道苯巴比妥鈉可通過過敏淋巴細(xì)胞介導(dǎo)Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生，主要表現(xiàn)為皮膚癥狀，嚴(yán)重者可影響多個(gè)器官系統(tǒng)功能，危及患者生命[42]。我國目前咪達(dá)唑侖所致過敏反應(yīng)病例報(bào)道少見[43]。

咪達(dá)唑侖所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)在英國和美國罕見[5，35]。在法國，鎮(zhèn)靜催眠藥引發(fā)的過敏反應(yīng)僅占圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)的2.2%，其中氯胺酮和丙泊酚為導(dǎo)致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的常見鎮(zhèn)靜催眠藥物[19]。澳大利亞的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，丙泊酚常導(dǎo)致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)，發(fā)生率僅次于肌松藥[44]。

4 阿片類藥物

阿片類鎮(zhèn)痛藥物的過敏反應(yīng)極為罕見，該類藥物可通過激活肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺等遞質(zhì)導(dǎo)致類過敏反應(yīng)，較少危及患者生命，以皮膚癥狀為主。皮膚測(cè)試診斷因易得出陰性結(jié)果而不用于臨床診斷[38，45]。

我國阿片類藥物所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)病例罕見，阿片類鎮(zhèn)痛藥所致過敏反應(yīng)僅占圍手術(shù)期嚴(yán)重藥物過敏反應(yīng)的2%[8]。

在英國，阿片類藥物所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)較少見[22]。法國第十次麻醉超敏反應(yīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物所致過敏反應(yīng)僅占圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的1.4%[19]。在法蘭德斯，芬太尼所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)罕見[46]。盡管阿片類藥物所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)較少見，但嚴(yán)重者可危及患者生命，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。

5 膠體溶液

羥乙基淀粉化合物(hydroxyethyl starch，HES)是由支鏈淀粉衍生的合成聚合物，其藥效學(xué)特性和不良反應(yīng)取決于分子量[38]。高分子量右旋糖酐所致過敏反應(yīng)(dextran-induced allergic reactions，DIAR)由IgG類葡聚糖免疫性復(fù)合物介導(dǎo)，重度DIAR可導(dǎo)致患者支氣管痙攣、心跳呼吸暫停甚至死亡[38]。琥珀酰明膠是圍手術(shù)期常用血漿膠體代用品，過敏反應(yīng)多發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過敏性休克。研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖-α(1，3)-半乳糖可能為琥珀酰明膠抗原決定簇，這導(dǎo)致有聚明膠肽或動(dòng)物蛋白過敏史的患者成為琥珀酰明膠過敏的高危人群。麻醉前麻醉醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)詢問患者過敏史，必要時(shí)可行皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)[47-48]。

在我國，琥珀酰明膠可導(dǎo)致圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)，發(fā)生率約5.6%[8]。研究認(rèn)為，最常導(dǎo)致過敏反應(yīng)的膠體為琥珀酰明膠，其次是右旋糖酐。羥乙基淀粉過敏反應(yīng)發(fā)生率最低，是圍手術(shù)期較為安全的膠體溶液[49]。

英國的研究表明，盡管琥珀酰明膠所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)較少見，但可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至導(dǎo)致患者死亡[22]。在法蘭德斯，膠體所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)也極為少見[46]。

6 魚精蛋白與抑肽酶

魚精蛋白是一種強(qiáng)堿性陽離子多肽，主要用于逆轉(zhuǎn)肝素抗凝作用，可引發(fā)3種類型過敏反應(yīng)：①由抗原抗體反應(yīng)介導(dǎo)的過敏毒素反應(yīng)；②激活補(bǔ)體系統(tǒng)引發(fā)即刻過敏反應(yīng)；③遲發(fā)型過敏樣反應(yīng)，死亡率高，無法預(yù)測(cè)，常危及患者生命，臨床主要表現(xiàn)為非心源性肺水腫和全身廣泛組織器官水腫[50]。嚴(yán)重的類過敏反應(yīng)表現(xiàn)為支氣管痙攣、肺動(dòng)脈高壓以及致命的低血壓[38]。

魚精蛋白所致過敏反應(yīng)約占我國心臟手術(shù)過敏反應(yīng)的2.7%～5.8%[51]。在英國，魚精蛋白所致圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)罕見[5]。

抑肽酶是一種天然絲氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于臨床減少失血，降低患者輸血需求，過敏反應(yīng)主要由IgG和IgE抗體介導(dǎo)[52]，臨床表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)、低血壓或心動(dòng)過緩，嚴(yán)重者甚至心跳驟停[53]。

抑肽酶所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)在我國發(fā)生率約為0.26%～5.88%[54]，在英國極為少見[5，21]。在德國，初次接觸抑肽酶過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.09%，1個(gè)月內(nèi)再次使用抑肽酶過敏反應(yīng)發(fā)生率最高7.4%，但6個(gè)月后再次接觸抑肽酶過敏發(fā)應(yīng)發(fā)生率可降至0.8%[55]，術(shù)前應(yīng)定量檢測(cè)抑肽酶特異性抗體濃度，防止過敏反應(yīng)發(fā)生。

7 氯己定

氯己定是臨床廣泛使用的高效防腐劑，分子結(jié)構(gòu)上的氯胍位點(diǎn)是過敏位點(diǎn)，可導(dǎo)致Ⅰ型和Ⅳ型過敏反應(yīng)，癥狀常在暴露后10～50 min出現(xiàn)，因此氯己定所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)常被忽視[56-57]。

盡管我國圍手術(shù)期氯己定所致過敏發(fā)應(yīng)病例報(bào)道較少，但有研究認(rèn)為氯己定是我國第二位可導(dǎo)致圍手術(shù)期嚴(yán)重過敏反應(yīng)的原因，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過敏性休克，危及患者生命[8]。

氯己定導(dǎo)致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)常見于丹麥和英國，在美國和法國卻極為少見[5，19，21，35，58-59]；在法蘭德斯，有10.3%圍手術(shù)期過敏反應(yīng)由氯己定所致[46]。不同地區(qū)氯己定所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)發(fā)生率存在差異，可能解釋為：①不同地區(qū)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)氯己定致敏性認(rèn)知程度不同；②氯己定所致過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度輕重不等，氯己定所致過敏反應(yīng)可僅表現(xiàn)為輕微的皮膚癥狀，易被忽視，經(jīng)黏膜接觸氯己定易導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)。在英國，氯己定所致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)多見于泌尿外科手術(shù)[5]。

8 討論

圍手術(shù)期藥物所致過敏反應(yīng)在接觸過敏藥物后迅速起病，可累及呼吸、循環(huán)和消化等多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重者可危及患者生命[60]。肌松藥是法國、中國、西澳大利亞州最常見的導(dǎo)致圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)的藥物，而在英國和美國，抗菌藥物是最常導(dǎo)致圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)的藥物[5，18-19，35]。不同國家導(dǎo)致圍手術(shù)期過敏反應(yīng)的常見藥物之間存在差異，可能的解釋是：①不同國家和地區(qū)圍手術(shù)期使用的藥物或物質(zhì)之間存在差異；②過敏反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷方法不同；③人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和遺傳學(xué)特點(diǎn)可造成藥物過敏差異，已有研究證明，基因遺傳學(xué)對(duì)圍手術(shù)期藥物過敏反應(yīng)存在影響[61]。