菲達(dá)替尼治療骨髓纖維化的研究進(jìn)展

習(xí)琴 張秀蓮

骨髓纖維化(MF)是一種慢性骨髓增殖性腫瘤，其特征為貧血、脾大、全身癥狀(乏力、盜汗、體重減輕、發(fā)熱、骨痛等)、骨髓纖維化和生存期短[1]。常規(guī)治療藥物如免疫調(diào)節(jié)劑、促紅細(xì)胞生成素、細(xì)胞毒性藥物等只能改善患者的癥狀，不能阻止病情進(jìn)展。異基因造血干細(xì)胞移植仍是唯一可能治愈MF的手段，卻由于移植相關(guān)死亡風(fēng)險較高限制了其在臨床中的實際應(yīng)用。近年來，隨著JAK2V617F基因突變的發(fā)現(xiàn)，針對該突變的JAK抑制劑成為研究熱點，蘆可替尼是首個批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的JAK家族抑制劑，顯示出較好的縮脾及改善MF相關(guān)癥狀的療效，且較常規(guī)藥物可顯著延長患者的總生存期，但仍有部分患者由于耐藥/不耐受中斷治療，促使以蘆可替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案及其他治療MF的靶向藥物仍在不斷探索[2-4]。菲達(dá)替尼(fedratinib)是繼蘆可替尼后第2個獲批治療MF的JAK家族抑制劑，在縮脾、改善MF相關(guān)全身癥狀等方面具有良好效果，亦對蘆可替尼耐藥/不耐受的MF患者有效，該藥于2019年8月16日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療成人中危-2或高危原發(fā)性或繼發(fā)性MF，為此類患者帶來了新的治療選擇。本文對菲達(dá)替尼的作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面作一綜述。

一、菲達(dá)替尼的作用機制

MF中超過60%的患者存在JAK2V617F基因突變[5-6]，該突變是發(fā)生在JAK2基因14號外顯子的鳥嘌呤突變?yōu)樾叵汆奏?，?dǎo)致其假激酶結(jié)構(gòu)域617位點的纈氨酸被苯丙氨酸取代，使JAK2激活表達(dá)，從而導(dǎo)致其下游的信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)持續(xù)磷酸化，使造血祖細(xì)胞在缺乏促造血因子的情況下仍能持續(xù)增殖[7]，在JAK2V617F突變陰性的MF患者中，也證實存在JAK-STAT通路的異?；罨痆8]。靶向藥物JAK2抑制劑可以抑制失調(diào)的JAK-STAT信號通路，且針對JAK家族其他成員(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)及其他酪氨酸激酶有重疊活性，對JAK2陽性和陰性的MF患者均有效[9]。菲達(dá)替尼是一種口服的JAK2選擇性抑制劑，對JAK2有較強的抑制作用，對JAK1、TYK2和JAK3的抑制作用較JAK2分別弱約30、100、300倍[10]，該藥能有效抑制MF患者的STAT3磷酸化[11]。在MF大鼠模型中，菲達(dá)替尼可以減輕大鼠的脾臟腫大，阻止骨髓纖維化程度進(jìn)展[12]。在兩項納入健康受試者的Ⅰ期臨床試驗中，口服菲達(dá)替尼10～680 mg后迅速吸收，單次給藥300～680 mg后1.75～3 h血漿濃度達(dá)到峰值，平均半衰期為62.1～78.2 h[13-14]。年齡、體重、性別、種族及輕至中度肝功能損害對菲達(dá)替尼的藥代動力學(xué)無顯著影響，但存在腎功能不全或接受CYP3A4、CYP2C19抑制劑的患者需要調(diào)整給藥劑量，高脂飲食可減少該藥不良反應(yīng)的發(fā)生，提高耐受性[14-15]。

二、菲達(dá)替尼的臨床應(yīng)用

目前，已有大量菲達(dá)替尼在MF患者中療效及安全性的臨床試驗，如JAKARTA、JAKARTA-2等，且均以影像學(xué)檢查示脾臟體積減小35%和癥狀改善作為患者治療反應(yīng)的評估療效指標(biāo)。JAKARTA是一項隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗[16]，該試驗共納入289例中危-2/高危MF患者，按1∶1∶1隨機分為菲達(dá)替尼400 mg、500 mg及安慰劑組，研究的主要終點為脾臟體積較基線值縮小≥35%并維持4周縮脾效果，次要終點為總癥狀負(fù)荷評分下降≥50%，在24周時3組分別有36%、40%與1%達(dá)到主要終點，36%、34%與7%達(dá)到次要終點，但JAK2V617F突變陽性患者的等位基因表達(dá)量在治療期間未見明顯變化，提示菲達(dá)替尼在縮小MF患者脾臟體積、改善相關(guān)體質(zhì)性癥狀方面具有顯著效果。JAKARTA-2則評價了菲達(dá)替尼對蘆可替尼治療失敗后MF患者的療效[17]，共納入97例對蘆可替尼耐藥/不耐受的患者，菲達(dá)替尼初始給藥劑量為400 mg/d，可根據(jù)藥物不良反應(yīng)及治療效果調(diào)整給藥劑量為200～600 mg/d，在全部完成療效評估的83例患者中，55%(46/83)在治療6個月后的脾臟體積較基線縮小≥35%，其中，53%(29/55)蘆可替尼耐藥與63%(17/27)蘆可替尼不耐受的患者獲得了脾臟反應(yīng)；26%(23/90)的患者在治療6個月后總癥狀負(fù)荷評分降低50%及以上，其中，21%(13/61)蘆可替尼耐藥與32%(9/28)蘆可替尼不耐受的患者獲得了癥狀反應(yīng)，表明菲達(dá)替尼對蘆可替尼耐藥/不耐受的患者具有一定療效。但由于韋尼克腦病致菲達(dá)替尼相關(guān)研究中止，該藥物維持脾臟反應(yīng)的持續(xù)時間及其對JAK2V617F突變基因的影響未獲得進(jìn)一步的研究及報道。此外，Pardanani等[11]在Ⅱ期臨床試驗中亦證實菲達(dá)替尼具有縮脾及改善癥狀的作用，且發(fā)現(xiàn)菲達(dá)替尼400 mg與500 mg組的療效優(yōu)于300 mg治療組。而在菲達(dá)替尼的Ⅰ期延伸性研究中，約83%與44%的MF患者在治療第6個月與第30個月時的MF程度獲得至少1級改善或維持穩(wěn)定[18]。目前，菲達(dá)替尼適用于原發(fā)性或繼發(fā)性MF患者，推薦治療劑量為400 mg/d，但要求患者的基礎(chǔ)血小板計數(shù)≥50×109/L，而對同時服用CYP3A4抑制劑及嚴(yán)重腎功能不全的患者需減少給藥劑量至200 mg/d。

三、菲達(dá)替尼的不良反應(yīng)

菲達(dá)替尼的常見不良反應(yīng)包括貧血、血小板減少、胃腸道癥狀、肝功能異常、白細(xì)胞減少與感染，除貧血及血小板減少外，其余不良反應(yīng)大多為1～2級[11，16-19]。

1.貧血：3～4級貧血是菲達(dá)替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)，在JAKARTA研究中的發(fā)生率為43%～60%，MF患者的血紅蛋白在治療12～16周降至最低，隨后在400 mg/d治療組中部分恢復(fù)，而菲達(dá)替尼組的輸血事件發(fā)生率低于安慰劑組[16]。

2.血小板減少：Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中3～4級血小板減少的發(fā)生率為16.0%～27.5%[11，16，19]。與安慰劑組相比，菲達(dá)替尼400 mg與500 mg組患者3～4級血小板減少的發(fā)生率更高(17%、27%比9%)，且基礎(chǔ)血小板計數(shù)<100×109/L的患者更易因血小板減少而中斷治療[16]。

3.胃腸道癥狀：約60%以上的患者在菲達(dá)替尼治療期間出現(xiàn)胃腸道癥狀[11，16-18]，包括腹瀉、惡心、嘔吐，嚴(yán)重程度主要為1～2級。胃腸道癥狀在第1個月的發(fā)生率較高，隨后逐漸下降[16]，且大多可通過對癥治療或減少服藥劑量得以控制[19]。最常見的3～4級胃腸道癥狀為腹瀉，在Ⅱ期試驗中的發(fā)生率為13%[11]。

4.肝功能異常：肝功能異常主要表現(xiàn)為無癥狀的AST、ALT及膽紅素升高，在Ⅱ～Ⅲ期臨床研究中的平均發(fā)生率分別為52%、58%與30%，但多為1～2級[11，16]。

5.白細(xì)胞減少與感染：JAKARTA研究中觀察到約50%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，61.5%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，36%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，其中大多為1～2級，3～4級主要見于淋巴細(xì)胞減少，平均發(fā)生率為24%[16]。在Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗中感染的平均發(fā)生率為39%，大多為1～2級，最常見為泌尿系感染[11，16]。

四、菲達(dá)替尼與韋尼克腦病

韋尼克腦病是一種硫銨素缺乏引起的營養(yǎng)代謝性腦病，主要表現(xiàn)為眼球震顫、精神意識障礙和共濟(jì)失調(diào)。在參與菲達(dá)替尼臨床試驗的877例患者中，8例報告了韋尼克腦病，使得美國FDA于2013年11月暫停了該藥的臨床研發(fā)，同時對韋尼克腦病的潛在病例進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示僅1例患者可明確診斷為韋尼克腦病，并在補充硫胺素后腦病癥狀得以恢復(fù)。Hazell等[20]在以接近MF病例的治療劑量對大鼠進(jìn)行試驗的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，菲達(dá)替尼并不會導(dǎo)致與硫胺素缺乏發(fā)展相一致的神經(jīng)學(xué)改變，而其在治療過程中產(chǎn)生的胃腸道不良反應(yīng)使得硫胺素攝入不足，可能是引發(fā)韋尼克腦病的重要間接影響因素。在得到了更多的安全數(shù)據(jù)后，美國FDA于2017年8月取消了菲達(dá)替尼臨床試驗的禁令，但認(rèn)為韋尼克腦病是一種嚴(yán)重且具有潛在致命風(fēng)險的疾病，要求需在菲達(dá)替尼服用前進(jìn)行硫胺水平評估，并在治療期間定期監(jiān)測，如懷疑有腦病，應(yīng)立即停用菲達(dá)替尼并補充硫胺素，直至癥狀消失或改善，硫胺水平恢復(fù)正常。

五、總結(jié)及展望

綜上，菲達(dá)替尼是一種新的JAK抑制劑，在臨床研究中表現(xiàn)出一定的縮脾及改善MF相關(guān)全身癥狀的作用，尤其是對蘆可替尼耐藥/不耐受的患者具有一定療效，且臨床不良反應(yīng)可控，顯示出較好的應(yīng)用前景。但該藥物的臨床應(yīng)用時間較短，對JAK2V617F基因負(fù)荷、骨髓纖維化的影響、無疾病進(jìn)展生存及總體生存期的影響尚不十分明確，還需進(jìn)一步隨訪觀察來證明其長期療效。為使MF患者獲得更好的生活質(zhì)量、改善疾病進(jìn)程，提高總生存期，臨床不斷有新藥在陸續(xù)研發(fā)，其他JAK抑制劑如Pacritinib、Momelotinib、Itacitinib等在治療MF的相關(guān)研究中亦表現(xiàn)出較好縮脾及改善癥狀的作用，針對其他信號通路、表觀遺傳修飾、免疫失調(diào)和骨髓纖維化的藥物也正處于不同臨床試驗階段，如去乙?；敢种苿?、DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑、熱休克蛋白90抑制劑、端粒酶抑制劑、凋亡抑制蛋白抑制劑等均為MF的治療帶來了新的曙光。未來隨著對MF發(fā)病機制的深入研究，可能會使我們從分子發(fā)病機制中開發(fā)出更多的新藥，找到更好的疾病監(jiān)測指標(biāo)，以便更好地使MF患者從新藥中獲益。