中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的診療進(jìn)展

王健雄 徐勝前

脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)分為中軸型SpA(axSpA)和外周型SpA。axSpA包括強(qiáng)直性脊柱炎(AS)和放射學(xué)陰性的中軸型SpA(nr-axSpA)，主要表現(xiàn)為炎性腰背痛、影像學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎等。1900年首次有學(xué)者提出AS的概念。1984年，由于時(shí)下紐約標(biāo)準(zhǔn)在臨床癥狀上缺乏足夠的特異性和敏感性，Linden等[1]率先提出根據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)修訂紐約AS標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)這一步舉足輕重的修訂后，AS紐約標(biāo)準(zhǔn)沿用至今。隨著對(duì)疾病認(rèn)知增加，此標(biāo)準(zhǔn)不再能夠完全涵蓋這一疾病，1990～1991年歐洲脊椎關(guān)節(jié)病研究小組(ESSG)和Amor標(biāo)準(zhǔn)就處于影像學(xué)改變前的疾病狀態(tài)提出了新術(shù)語(yǔ)—nr-axSpA[2-3]。隨后國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎專家評(píng)估協(xié)會(huì)(ASAS)分別于2009年、2011年發(fā)表axSpA分類標(biāo)準(zhǔn)和外周型SpA(包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、幼年脊柱關(guān)節(jié)炎等)分類標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)、美國(guó)脊柱炎協(xié)會(huì)(SAA)及脊柱關(guān)節(jié)炎研究治療網(wǎng)絡(luò)(SPARTAN)發(fā)表關(guān)于AS和nr-axSpA治療建議[6]，并于2019年進(jìn)行了更新。2019年指南對(duì)2015年指南提出的20個(gè)臨床問(wèn)題進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧和更新，又提出了26個(gè)新臨床問(wèn)題(包括治療目標(biāo)、影像學(xué)、最新的治療藥物如蘇金單抗、伊西貝單抗、托法替布、生物類似物、生物制劑減停藥物)共86條推薦意見，其中包括AS 5項(xiàng)51條推薦和nr-axSpA 4項(xiàng)35條推薦，其在新興治療藥物、治療策略、影像學(xué)應(yīng)用等方面提出了新的建議[7]，本文將從多個(gè)角度進(jìn)行解讀。

一、診斷進(jìn)展

1.確診標(biāo)準(zhǔn)：目前，axSpA的分類標(biāo)準(zhǔn)依照2009年ASAS發(fā)布的axSpA分類標(biāo)準(zhǔn)，AS診斷標(biāo)準(zhǔn)沿用1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)[1-4]。

2.疾病活動(dòng)的評(píng)估：建議定期通過(guò)AS疾病活動(dòng)評(píng)估量表、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度，對(duì)于活動(dòng)度不確定的患者，有條件者推薦使用脊柱或骨盆MRI評(píng)估疾病活動(dòng)度。但T2T(treat to target)策略不應(yīng)以強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評(píng)分(ASDAS)<1.3或2.1為目標(biāo)，更推薦結(jié)構(gòu)評(píng)估結(jié)果作為治療目標(biāo)。

3.影像學(xué)進(jìn)展：影像學(xué)的應(yīng)用對(duì)中軸型SpA的診斷和病情評(píng)估及治療預(yù)測(cè)非常重要。

(1)X線：X線骶髂關(guān)節(jié)炎仍是AS確診的必備條件，而改良的Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分(mSASSS)通過(guò)頸椎、腰椎側(cè)位X線片評(píng)分總和評(píng)估影像學(xué)進(jìn)展[8]，是最常用的放射學(xué)進(jìn)展評(píng)價(jià)方法。確診后，對(duì)于接受任何治療的活動(dòng)期/穩(wěn)定期nr-axSpA患者，有條件者不推薦進(jìn)行重復(fù)規(guī)律X線評(píng)估。指南認(rèn)為無(wú)明確證據(jù)表明定期脊柱X線檢查與患者獲得更好預(yù)后相關(guān)，故不建議重復(fù)X線檢查作為預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

(2)MRI：MRI不僅是唯一能顯示骨髓炎癥水腫的影像學(xué)檢查，更是axSpA診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一。特別是在早期病變中，常觀察到多個(gè)病灶的大片骨髓水腫(BME)、骨侵蝕、硬化、脂肪沉積。在強(qiáng)調(diào)骶髂關(guān)節(jié)MRI重要性的同時(shí)，其臨床挑戰(zhàn)不可忽略——閱片需結(jié)合病史。研究發(fā)現(xiàn)約20%～30%正常人會(huì)出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)BME[9]。Weber等[10]約在30%～41%運(yùn)動(dòng)員骶髂關(guān)節(jié)MRI檢查中觀察到類似于骶髂關(guān)節(jié)炎的骨髓水腫，位置多見于髂骨底部和髂前上棘前部，水腫范圍延伸>1 cm，但無(wú)AS臨床特征。Agten等[11]在30例產(chǎn)后女性的骶髂關(guān)節(jié)MRI檢查中觀察到63.3%的受試者存在BME。可見單純骶髂關(guān)節(jié)炎癥水腫對(duì)于診斷AS的敏感性較高，但特異性不夠。Baraliakos等[12]對(duì)300例臨床可疑axSpA的患者進(jìn)行全套MRI檢查[包括短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)(STIR)序列、T1加權(quán)]，由風(fēng)濕科和影像科專家共同對(duì)結(jié)果進(jìn)行解讀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敏感性最高的是BME(72.5%)和骨硬化(81.7%)，特異性最高的是骨侵蝕(88.8%)和脂肪沉積(89.3%)，而BME并存骨侵蝕的組合(86.5%)比BME合并(或)任一慢性病變具有更高的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值。由此可見，MRI顯示急性病變(BME)合并慢性病變(骨侵蝕)能提高單純BME對(duì)于診斷AS特異性，具有更高的診斷價(jià)值。

2019年ASAS MRI工作組也對(duì)MRI骶髂關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)給出了全新定義[13]。axSpA活動(dòng)性病變新定義為同一位置連續(xù)3層(敏感性100.0%，特異性94.8%)或任意位置≥4個(gè)骶髂關(guān)節(jié)象限BME(敏感性100.0%，特異性96.3%)診斷axSpA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值≥95%。同時(shí)首次對(duì)典型的axSpA骶髂關(guān)節(jié)MRI結(jié)構(gòu)改變作出定義：(1)同一位置骨侵蝕(≥連續(xù)2層圖像；敏感性83.0%，特異性95.0%)，任何位置的骨侵蝕(≥3個(gè)骶髂關(guān)節(jié)象限；敏感性90.0%，特異性95.8%)；(2)同一位置脂肪病變(≥連續(xù)3層圖像；敏感性52.0%，特異性97.5%)，任何位置脂肪病變(≥5個(gè)骶髂關(guān)節(jié)象限；敏感性62.0%，特異性97.5%)；(3)深部脂肪病變(深度>1 cm；≥2個(gè)骶髂關(guān)節(jié)象限；敏感性55.2%，特異性95.8%)，診斷axSpA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均≥95%[14]。MRI特征包括：(1)對(duì)自由水敏感的T2W序列上存在BME，如STIR和T2脂肪抑制?；騎1W序列骨髓造影增強(qiáng)，如T1FS post-Gd。BME在STIR圖像上表現(xiàn)為高強(qiáng)度信號(hào)，在T1圖像上通常表現(xiàn)為低強(qiáng)度信號(hào)。MRI增強(qiáng) T1加權(quán)脂肪飽和圖像(T1 post-Gd)高強(qiáng)度信號(hào)可反映血管擴(kuò)張，提示骨炎。骶椎間孔骨髓信號(hào)為骨髓正常信號(hào)的分配提供了參考；(2)炎癥必須清楚地存在和局限于典型的解剖區(qū)域(軟骨下骨)；(3)MRI表現(xiàn)一定要高度提示與SpA相關(guān)。不過(guò)，MRI上炎癥變化的程度可不與治療反應(yīng)平行，炎癥位置也可能與疼痛位置不相關(guān)[15]，炎癥水腫部位、范圍是判斷病變處于活動(dòng)期與相對(duì)靜止穩(wěn)定期的關(guān)鍵，MRI是AS尤其是其早期診斷中極其重要的檢查手段。

總而言之，更新的指南再次強(qiáng)調(diào)影像學(xué)是診斷、指導(dǎo)治療的關(guān)鍵工具。不建議規(guī)律通過(guò)X線檢查檢測(cè)脊椎病變進(jìn)展。MRI可評(píng)估疾病活動(dòng)性，也是診斷nr-axSpA的關(guān)鍵，對(duì)疾病活動(dòng)性不明確者，有條件者推薦脊柱或骨盆MRI檢查。但不建議對(duì)明確疾病活動(dòng)期/穩(wěn)定期患者進(jìn)行規(guī)律MRI評(píng)估。雖然CT較X線對(duì)骶髂關(guān)節(jié)炎有更高的敏感性，尤其是反映骨侵蝕、骨硬化，不過(guò)此次更新并未提供高質(zhì)量證據(jù)。

二、治療進(jìn)展

近年來(lái)，治療axSpA的新藥物層出不窮，2019年ACR/SAA/SPARTAN更新指南針對(duì)新老藥物的治療選擇作出了明確推薦。非甾體抗炎藥(NSAIDs)仍是第一選擇，需全程、規(guī)律、足量使用。對(duì)NSAIDs治療后病情仍然活動(dòng)的患者，生物制劑治療優(yōu)于小分子藥物，改變病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)首選腫瘤壞死因子-α抑制劑(TNFi)，對(duì)于TNFi原發(fā)性失效及存在明確禁忌證患者，推薦白細(xì)胞介素(IL)-17抑制劑司庫(kù)奇尤單抗(SEC)或依奇珠單抗(IXE)治療，其次可選擇托法替布，僅在并存外周關(guān)節(jié)表現(xiàn)時(shí)選用柳氮磺吡啶治療。axSpA炎癥活動(dòng)發(fā)生在結(jié)構(gòu)改變之前，且與新骨形成相關(guān)，故應(yīng)規(guī)律監(jiān)測(cè)多種炎癥指標(biāo)，由于與骨破壞相關(guān)，骨密度應(yīng)納入檢查，X線、MRI有條件者不必規(guī)律監(jiān)測(cè)。指南對(duì)不同疾病階段的治療作出以下推薦。

1.AS活動(dòng)期：對(duì)于疾病活動(dòng)的患者，一線治療強(qiáng)調(diào)全程、規(guī)律、足量NSAIDs使用，可配合適當(dāng)主動(dòng)物理治療干預(yù)。推薦中僅在外周關(guān)節(jié)突出受累或無(wú)中軸受累時(shí)考慮聯(lián)用柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤治療，糖皮質(zhì)激素有條件的推薦進(jìn)行局部注射治療。生物制劑應(yīng)先于小分子口服藥、DMARDs使用，一線藥物首選TNFi，其療效已在24項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中得到證實(shí)[7]，關(guān)節(jié)炎癥指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)均得到明顯改善，其中賽妥珠單抗在1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中被證實(shí)，依那西普在8項(xiàng)RCT和1項(xiàng)隊(duì)列研究中被證實(shí)，戈利木單抗在4項(xiàng)RCT中被證實(shí)，英夫利昔單抗在6項(xiàng)RCT中被證實(shí)。大多數(shù)研究結(jié)果顯示，TNFi部分達(dá)到AS療效評(píng)價(jià)20%改善程度(ASAS20)和AS療效評(píng)價(jià)40%改善程度(ASAS40)，且于ASDAS、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、疼痛、視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)改善方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16-18]。因此，指南推薦對(duì)于NSAIDs治療疾病仍然活動(dòng)的患者，強(qiáng)烈推薦使用TNFi。

生物制劑種類間比較的證據(jù)多來(lái)自與安慰劑組的比較[19]，通過(guò)比較安慰劑組ASAS20的相對(duì)療效：TNFi的OR為3.99(95%CI3.27～4.88)，SEC的OR=3.24(95%CI2.38～4.41)，以及專家組基于對(duì)TNFi更多高質(zhì)量證據(jù)和長(zhǎng)期安全性及不良應(yīng)的熟悉程度，決定了TNFi的優(yōu)選地位。通過(guò)比較原發(fā)失效后使用第二種TNFi與安慰劑組及其他生物制劑與安慰劑組的療效，指南推薦TNFi原發(fā)失效或反應(yīng)不佳時(shí)，不建議更換為另一種TNFi，推薦替換為非TNFi，尤其是SEC或IXE，亦或是托法替布。

在兩項(xiàng)針對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎的頭對(duì)頭研究中，通過(guò)直接比較阿達(dá)木單抗(ADA)與SEC及IXE的療效和安全性，間接佐證了SEC和IXE在SpA中的應(yīng)用前景。SPIRIT-H2H研究納入566例患者，按1∶1分配至ADA組(每2周40 mg)和IXE組(前4周160 mg，后每月80 mg)，通過(guò)評(píng)估治療52周后IXE與ADA在改善關(guān)節(jié)癥狀[ACR療效標(biāo)準(zhǔn)改善50%(ACR50)]和皮膚表現(xiàn)[銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)(PASI100)]，結(jié)果顯示在未同時(shí)使用任何其他DMARDs情況下，52周時(shí)IXE組(39.7%)在ACR50和PASI100同時(shí)應(yīng)答的比例高于ADA組(20.2%)[20]。EXCEED研究按1∶1分配853例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者接受SEC(前4周300 mg，后每月150 mg，n=426)和ADA(每2周40 mg，n=427)治療52周，結(jié)果顯示SEC(67%)在52周時(shí)ACR20應(yīng)答率與ADA(62%)相當(dāng)(OR=1.30，95%CI0.98～1.72，P=0.0719)[21]，提示對(duì)于伴有銀屑病樣皮膚病病的治療，IL-17抑制劑的療效優(yōu)于TNFi。有關(guān)托法替布的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，在12周內(nèi)對(duì)中軸性骨骼疾病的臨床和影像學(xué)結(jié)局均有益處，托法替布ASAS20相對(duì)療效的OR=6.00(95%CI2.47～14.57)，雖然托法替布增加帶狀皰疹、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，肝腎功能損傷時(shí)禁忌證更多，但使用托法替尼可能是另一種選擇[22]。對(duì)于TNFi繼發(fā)失效的活動(dòng)期患者，專家組認(rèn)為使用不同TNFi能有更多獲益，即可優(yōu)先更換為另一種TNFi治療。更新指南指出對(duì)于不同合并癥可選用不同種類生物制劑藥物治療。

對(duì)于合并葡萄膜炎的SpA患者，建議選擇單抗類TNFi治療，一項(xiàng)針對(duì)伴有葡萄膜炎AS患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，單抗類TNFi ADA(13.6%)和英夫利昔單抗(27.5%)的葡萄膜炎復(fù)發(fā)率比受體抗體融合蛋白類TNFi依那西普(60.3%)低[23]。

對(duì)于合并炎癥性腸病的SpA患者，建議選擇單抗類TNFi治療，若存在TNFi禁忌證，應(yīng)考慮托法替布與SEC或IXE聯(lián)合治療。選擇單抗類TNFi基于使用生物制劑時(shí)新發(fā)炎癥性腸病或SpA病情改善的研究。其中一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)16例伴腸道炎癥的AS患者使用不同種類TNFi(5例ADA，5例英夫利西單抗，6例依那西普)治療，觀察腸道炎癥評(píng)分Lewis評(píng)分的變化，結(jié)果顯示ADA、英夫利西單抗治療組Lewis評(píng)分顯著優(yōu)于依那西普[24]。在藥物適應(yīng)證方面，英夫利昔單抗、ADA及賽妥珠單抗被批準(zhǔn)用于克羅恩病的治療，英夫利昔單抗，ADA及戈利木單抗被批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，受體抗體融合蛋白類TNFi不適用于炎癥性腸病[25]。對(duì)合并銀屑病的SpA患者則更適合使用IL-17抑制劑，IL-17抑制劑對(duì)中軸關(guān)節(jié)受累的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，無(wú)論在皮膚、起止點(diǎn)炎、趾(指)炎、中軸關(guān)節(jié)受累的改善方面均優(yōu)于其他生物制劑[23]。若存在充血性心力衰竭或脫髓鞘疾病不能使用TNFi，則首選SEC或IXE。若TNFi使用禁忌證是活動(dòng)性結(jié)核病，柳氮磺吡啶優(yōu)于其他DMARDs。總之，TNFi、IL-17抑制劑均可快速減輕炎癥，在抑制結(jié)構(gòu)損傷方面，隨訪使用SEC治療2年，mSASSS增長(zhǎng)(平均升高0.3分)低于ADA(平均升高8.2分)[20-21]。

2.AS穩(wěn)定期：對(duì)處于相對(duì)穩(wěn)定期患者，推薦按需使用NSAIDs治療。TNFi聯(lián)合NSAIDs或DMARDs治療的患者，考慮到長(zhǎng)期口服藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，除非患者對(duì)NSAIDs治療反應(yīng)良好，否則建議保留TNFi單藥治療。研究表明，60%～74%疾病相對(duì)穩(wěn)定患者停用TNFi后復(fù)發(fā)，部分于數(shù)周或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)[26-27]。雖然僅為TNFi高質(zhì)量證據(jù)，但指南認(rèn)為該建議應(yīng)同樣適用于其他生物制劑，除非存在禁忌證，可長(zhǎng)期使用生物制劑，在持續(xù)緩解數(shù)年的患者中酌情考慮停用，因?yàn)橹挥屑s1/3患者不會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)病情穩(wěn)定患者的生物制劑減量策略來(lái)自于兩項(xiàng)針對(duì)TNFi的研究，均規(guī)律每周使用50 mg依那西普達(dá)到疾病緩解后，比較減量使用對(duì)維持疾病穩(wěn)定的效果。Yates等[28]研究將47例AS患者隨機(jī)分配為每周25 mg組和每周50 mg組，使用6個(gè)月后結(jié)果顯示25 mg組(12/23，52%)維持治療效果較50 mg組(20/24，83%)差。Cantini等[29]將43例AS患者隨機(jī)分配為隔周50 mg組和每周50 mg組，治療22個(gè)月后結(jié)果顯示，隔周使用組(19/22，86.3%)與每周使用組(19/21，90.4%)均能維持高比例患者疾病緩解。因此，指南不建議將減量作為標(biāo)準(zhǔn)方案，患者個(gè)人意愿非常重要，若與患者共同作出決定，則可以酌情考慮減量使用。

3.nr-axSpA：一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的全國(guó)前瞻性隊(duì)列研究共納入1 145例axSpA患者，結(jié)果顯示無(wú)論影像學(xué)狀況如何，2/3的患者在1年內(nèi)達(dá)到ASDAS低疾病狀態(tài)相似(nr-axSpA的64.2%比AS的66.1%)，在校正性別、年齡、基線ASDAScrp、吸煙狀況、病程、人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)和處方生物制劑后，兩組的藥物生存概率曲線相似(nr-axSpA/AS的OR=0.94，95%CI0.69～1.28)[30]。因此，對(duì)于處于活動(dòng)期/穩(wěn)定期的nr-axSpA患者，指南推薦的治療策略與AS大致相當(dāng)。TNFi從2015年的有條件推薦更改為強(qiáng)烈推薦。由于缺乏SEC或IXE的高質(zhì)量研究，未強(qiáng)調(diào)這兩種藥物的生物制劑第二選擇的地位。

4.非藥物治療：運(yùn)動(dòng)對(duì)axSpA患者長(zhǎng)期慢性疾病管理非常重要。有研究對(duì)46例AS患者進(jìn)行為期3周的藥物加康復(fù)治療，與同期49例只接受藥物治療患者比較，康復(fù)組在BASDAI評(píng)分、VAS評(píng)分、功能和自我幸福感上明顯提升[31]。特別是主動(dòng)物理干預(yù)治療，不僅能改善預(yù)后，更可督促教育患者進(jìn)行自我管理。另有研究對(duì)水中運(yùn)動(dòng)和地上運(yùn)動(dòng)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在疾病活動(dòng)、疼痛或僵硬的改善上短期無(wú)明顯差異，水中運(yùn)動(dòng)結(jié)局可能稍優(yōu)于地上運(yùn)動(dòng)，但考慮到地上運(yùn)動(dòng)的便利性，專家組認(rèn)為水中運(yùn)動(dòng)不應(yīng)優(yōu)于地上運(yùn)動(dòng)。故指南建議主動(dòng)物理治療干預(yù)(即運(yùn)動(dòng))優(yōu)于被動(dòng)物理治療(如按摩、超聲、熱敷)，且優(yōu)先選擇地上運(yùn)動(dòng)[32]。

三、總結(jié)

近年來(lái)，NSAIDs在axSpA治療藥物中的一線地位穩(wěn)固。生物制劑優(yōu)選TNFi，在生物制劑層見疊出的時(shí)代，對(duì)該疾病的了解越多，揭示的復(fù)雜性就越大，治療手段越豐富，個(gè)性化治療就更需強(qiáng)調(diào)。影像學(xué)是診斷axSpA、評(píng)估活動(dòng)性的重要手段。仔細(xì)評(píng)估axSpA患者關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、并發(fā)癥、禁忌證，作出正確的臨床判斷對(duì)有效控制疾病、改善患者的生活質(zhì)量極為重要。