抗凝藥師參與門診患者華法林用藥管理的實(shí)踐案例分析

姚慧娟，楊 宇，陸曉彤，卜書紅(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092)

華法林為維生素K拮抗劑，是一種最古老而經(jīng)典的口服抗凝藥物，廣泛用于防治血栓栓塞性疾病，如靜脈血栓栓塞、心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病和心肌梗死等。隨著新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)的出現(xiàn)，華法林的使用正在逐漸減少。然而，NOACs不能用于人工機(jī)械性心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝等，使得華法林在某些血栓栓塞性疾病的防治中仍有不可替代的價(jià)值[1]。華法林口服制劑具有服用方便、經(jīng)濟(jì)、有效的優(yōu)點(diǎn)，特別是在資源有限的條件下更受患者青睞，不過(guò)它也有治療窗窄、給藥劑量過(guò)大會(huì)引起出血、給藥劑量偏小可能會(huì)無(wú)效或引起栓塞的局限性。同時(shí)，華法林的療效還受基因多態(tài)性、飲食、藥物、用藥依從性等諸多因素影響，因此用藥期間需要定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，且需頻繁調(diào)整給藥劑量。RIKALA等[2]研究認(rèn)為，約有74%接受華法林治療的患者存在藥物相互作用，其中13%屬用藥禁忌。本課題組對(duì)145例接受華法林治療的門診患者的用藥現(xiàn)狀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者缺乏華法林使用的相關(guān)藥學(xué)知識(shí)，存在藥物相互作用、用藥依從性差、出血事件、INR不達(dá)標(biāo)等多種問(wèn)題?？梢?jiàn)，華法林治療亟需專業(yè)人士進(jìn)行用藥管理，并加強(qiáng)患者自我管理。SφLVIK等[1]認(rèn)為，與常規(guī)治療相比，華法林治療的用藥管理更能降低疾病并發(fā)癥、出血事件、血栓栓塞事件和死亡的發(fā)生率。本研究對(duì)接受華法林治療的145例門診隨訪的患者的資料進(jìn)行匯總，篩選經(jīng)典案例，從基因多態(tài)性、病理生理狀態(tài)、藥物相互作用、飲食、用藥依從性和藥品不良反應(yīng)(ADRs)等多角度進(jìn)行分析，展示抗凝藥師在抗凝用藥管理中的藥學(xué)服務(wù)切入點(diǎn)及發(fā)揮的專業(yè)價(jià)值。

1 資料和方法

回顧性收集2017-2019年接受華法林治療并在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院抗凝門診隨訪的患者的資料，對(duì)基本信息、存在的用藥問(wèn)題、藥師干預(yù)及轉(zhuǎn)診建議等進(jìn)行匯總、分析，根據(jù)華法林療效影響因素，分析典型用藥案例。納入標(biāo)準(zhǔn)：服用華法林的門診隨訪患者，存在INR波動(dòng)因素(基因多態(tài)性、特殊病理生理狀態(tài)、藥物相互作用、飲食、用藥依從性、ADRs)，有藥師干預(yù)及轉(zhuǎn)診建議者。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪次數(shù)<3次，無(wú)法評(píng)估療效者。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 整理145例華法林用藥患者的資料，其中INR達(dá)標(biāo)者僅55例， 90例患者INR不達(dá)標(biāo)，存在影響華法林療效的用藥問(wèn)題。90例患者中，男性41例，女性49例，平均年齡(68.0±17.2)歲，其中86例(95.5%)患者伴有冠心病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，合并使用其他藥物。

2.2 用藥問(wèn)題類型 藥師為90例INR不達(dá)標(biāo)的患者提供藥學(xué)干預(yù)時(shí)，共發(fā)現(xiàn)用藥相關(guān)問(wèn)題216例次。用藥問(wèn)題類型分別為：基因多態(tài)性差異(15例次，占16.7%)、特殊病理生理狀態(tài)(合并甲狀腺疾病、發(fā)熱、肥胖、肝功能異常等，8例次，占8.9%)、藥物相互作用(77例次，占85.6%)、飲食不規(guī)律(37例次，占41.1%)、用藥依從性差(59例次，占65.6%)、出血事件(20例次，占22.2%)。

3 典型案例分析

3.1 關(guān)注基因多態(tài)性 病例1，男性，49歲，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，給予華法林2.5 mg，qd，po，抗凝治療。用藥3 d后測(cè)INR 1.02，不達(dá)標(biāo)，醫(yī)師將華法林劑量調(diào)整至3.75 mg/d，再次復(fù)查INR 1.08，仍偏低。該患者華法林給藥劑量提高了50%，但I(xiàn)NR仍不達(dá)標(biāo)，藥師認(rèn)為其可能屬于華法林非敏感人群，建議行華法林基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果為VKORC1GA型、CYP2C9*3AA型，華法林中度敏感型?？鼓帋煾鶕?jù)基因檢測(cè)結(jié)果和國(guó)際華法林遺傳藥理學(xué)協(xié)會(huì)(International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC)的計(jì)算模型，以INR 2.5為靶目標(biāo)，預(yù)估華法林初始滴定劑量為(6.0±1.0) mg/d，建議醫(yī)師將華法林劑量調(diào)整為6.25 mg，qd，po，5 d后測(cè)INR 2.01，達(dá)標(biāo)。

病例2，男性，84歲，肺栓塞，啟用華法林3 mg，qd，po，抗凝治療3 d，測(cè)INR 3.71，偏高。該患者使用常規(guī)劑量華法林，INR迅速升高，藥師建議其行華法林基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果為VKORC1AA型、CYP2C9*3CC型，屬于華法林敏感型，但CYP2C9代謝酶活性下降。依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果和IWPC的計(jì)算模型，藥師估算華法林初始滴定劑量為(1.3±1.0) mg/d，遂建議患者停用華法林1 d，第2天重啟華法林1.25 mg，qd，po。1周后隨訪，INR 2.13，達(dá)標(biāo)。

華法林由S-華法林和R-華法林組成，其中S-華法林是主要活性成分，主要通過(guò)CYP2C9酶代謝，其中CYP2C9*2 和CYP2C9*3是影響華法林代謝最主要的突變型。與CYP2C9野生型相比，CYP2C9*3突變型患者所需華法林劑量下降約35%。同時(shí)，華法林通過(guò)作用于維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1(VKORC1)發(fā)揮抗凝作用，并受到VKORC1基因調(diào)控。VKORC1-1639A與華法林劑量的個(gè)體差異有密切關(guān)系，其AA、GA和GG基因型對(duì)應(yīng)的華法林日劑量有差異，分別為3、3.5和6 mg，VKORC1-1639的G等位基因攜帶者的華法林劑量明顯高于A等位基因攜帶者[3]。病例1盡管CYP2C9代謝酶活性正常，但為VKORC1GA型，對(duì)華法林中度敏感，故需要較高劑量的華法林才能使INR有效達(dá)標(biāo)。病例2為VKORC1AA型，屬于華法林敏感型，但CYP2C9*3CC型，酶代謝活性下降，即給予低劑量的華法林可使INR達(dá)標(biāo)。因此，藥師建議對(duì)無(wú)明顯誘因?qū)е碌腎NR波動(dòng)大或反復(fù)不達(dá)標(biāo)的患者，可優(yōu)先考慮華法林基因檢測(cè)，有助于快速確定華法林初始滴定劑量。

3.2 關(guān)注特殊病理生理狀態(tài) 病例3，男性，47歲，身高175 cm，體重65 kg，5年前因甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱甲亢)，行131I同位素治療，長(zhǎng)期口服左甲狀腺素片25 μg補(bǔ)充治療。半年前因心房顫動(dòng)，開(kāi)始服用華法林3 mg，qd，po，抗凝；美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，po，改善心率。隨訪INR 1.12，偏低，華法林加量至4.5 mg，qd，po，INR在1.2～1.5范圍內(nèi)波動(dòng)，仍不達(dá)標(biāo)。其華法林基因檢測(cè)結(jié)果為VKORC1AA型、CYP2C9*3AA型，為華法林敏感型。藥學(xué)問(wèn)診后發(fā)現(xiàn)患者用藥依從性好，無(wú)明顯飲食、藥物影響因素。追問(wèn)病史，患者訴2年未隨訪甲狀腺功能指標(biāo)。藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)，甲狀腺疾病會(huì)影響華法林的療效[4]，甲亢可通過(guò)改變凝血和纖溶之間的平衡而產(chǎn)生促凝作用，從而增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。然而，華法林誘導(dǎo)的凝血酶降低在甲亢患者中更加嚴(yán)重；相反，甲減狀態(tài)可降低凝血因子Ⅷ的活性、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)，使華法林應(yīng)答降低。藥師分析該患者INR反復(fù)不達(dá)標(biāo)的原因，不排除與甲減狀態(tài)相關(guān)，故建議其行甲狀腺功能檢測(cè)，結(jié)果促甲狀腺激素(TSH)7.78 μU/ml，醫(yī)師將其左甲狀腺素片劑量提升至50 μg/d，藥師建議華法林維持原劑量。2周后復(fù)查INR 1.82，TSH 4.51 μU/ml。門診隨訪期間，藥師根據(jù)其INR，調(diào)整華法林劑量至3.75 mg，qd，po維持治療，INR維持在2.0～2.8。

該病例是未有效控制甲減狀態(tài)引起的INR不達(dá)標(biāo)，臨床上還有其他一些嚴(yán)重疾病狀態(tài)，如肝臟疾病、慢性腎功能不全、失代償性心力衰竭、發(fā)熱和腹瀉等，也能夠影響華法林的療效。肝臟疾病可導(dǎo)致凝血功能障礙，引起PT延長(zhǎng)而增強(qiáng)華法林的療效。慢性腎功能不全不僅會(huì)改變腎臟排泄功能，影響藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系，而且還會(huì)改變?nèi)A法林的肝臟代謝藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系，與腎功能正常者相比，中度和重度腎功能不全患者華法林給藥劑量分別需降低9.5%和10%。失代償性心力衰竭可引起肝水腫，限制肝細(xì)胞的氧擴(kuò)散，可能使華法林氧化代謝降低而增強(qiáng)療效。發(fā)熱可影響維生素K依賴性凝血因子清除率，引起飲食中維生素K攝入減少或華法林代謝降低。腹瀉可引起維生素K的消除增加或飲食中維生素K的吸收減少，從而影響華法林療效[4]。因此，藥師在分析INR反復(fù)不達(dá)標(biāo)的原因時(shí)，需關(guān)注某些疾病生理狀態(tài)。

3.3 關(guān)注藥物相互作用 華法林主要經(jīng)CYP2C9酶代謝，很多西藥和中草藥都會(huì)與華法林產(chǎn)生相互作用，從而增加患者發(fā)生大出血或血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。病例4，患者，女，72歲，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常[竇停，陣發(fā)性房顫/房撲，非瓣膜性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CHA2DS2-VASc評(píng)分)3分]，服用華法林2.5 mg，qd，po，抗凝；胺碘酮100 mg，qd，po，控制心律；既往INR維持在2.0～2.5，但近期兩次測(cè)得INR 1.6、1.5，較前明顯下降?；颊唢嬍骋?guī)律，無(wú)其他不適癥狀。該患者同時(shí)服用華法林和胺碘酮，藥師對(duì)患者INR下降原因進(jìn)行分析時(shí)，首先關(guān)注的是胺碘酮?jiǎng)┝渴欠裼姓{(diào)整。胺碘酮和華法林具有明確的藥物相互作用，胺碘酮通過(guò)抑制CYP2C9、1A2和3A4酶影響華法林的代謝，導(dǎo)致華法林濃度升高，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)藥品監(jiān)督管理局(FDA)已明確提示兩者之間具有明顯的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合用藥過(guò)程中需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)；與胺碘酮聯(lián)用時(shí)，華法林劑量可降低6%～65%[5]。追問(wèn)病史，該患者長(zhǎng)期服用胺碘酮200 mg，qd，po，1個(gè)月前減量至100 mg，qd，po。藥師考慮該患者為典型的胺碘酮引起的華法林療效降低，基于目前胺碘酮用藥劑量，建議患者將華法林給藥劑量提升25%(即3.125 mg，qd)，2周后復(fù)查INR上升至1.9。

影響華法林療效的藥物有很多。尤其對(duì)于合并多種慢性病的患者來(lái)說(shuō)，可能存在華法林與抗菌藥物、降脂藥物、抗血小板藥物、非甾體抗炎藥、中成藥或草藥等聯(lián)合使用的情況。其中，抗菌藥物通過(guò)抑制CYP450同工酶、改變血漿蛋白結(jié)合率和腸道菌群，減少維生素K的吸收，從而影響華法林抗凝療效，以甲氧芐啶/磺胺甲唑、甲硝唑和氟康唑影響較為顯著。他汀類藥物如氟伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀通過(guò)影響CYP2C9酶活性，抑制華法林代謝，導(dǎo)致華法林濃度升高和出血風(fēng)險(xiǎn)增加。非甾體抗炎藥會(huì)增加胃腸道刺激，侵蝕胃保護(hù)層，可能導(dǎo)致胃腸道潰瘍的形成，甚至引起胃腸道出血，與華法林的抗凝作用疊加，雖然不影響INR，但可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。中草藥如丹參、紅花、刺五加、西洋參、丹紅，中成藥如疏血通、血栓通等與華法林合用時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生潛在的經(jīng)酶介導(dǎo)的代謝性藥物相互作用，使華法林抗凝作用增強(qiáng)或減弱[7]。因此，藥師在進(jìn)行華法林抗凝用藥管理時(shí)，需關(guān)注合并用藥可能產(chǎn)生的藥物相互作用。

3.4 關(guān)注飲食因素 病例5，女性，74歲，房顫射頻消融術(shù)后，平時(shí)規(guī)律服用華法林2.5 mg，qd，po，INR維持在1.8～2.0，此次隨訪INR 1.34?；颊呓跓o(wú)用藥調(diào)整，無(wú)其他不適。藥師分析認(rèn)為，該患者需排除飲食因素，追問(wèn)病史，發(fā)現(xiàn)患者1個(gè)月前因便秘，增加了蔬菜食用量，每天約1 kg，近期飲食結(jié)構(gòu)有明顯變化。藥師認(rèn)為其INR偏低主要考慮與蔬菜食用量較大有關(guān)，相當(dāng)于每天多攝入了維生素K，拮抗了華法林的療效，故建議在維持目前飲食狀態(tài)下，將華法林劑量調(diào)整為3.75 mg，qd，po。2周后復(fù)查INR 1.98。華法林具有狹窄的治療窗口和不可預(yù)測(cè)的抗凝反應(yīng)，使其難以獲得和維持最佳的抗凝效果。各種飲食因素，包括進(jìn)食方式的突然變化都可能顯著影響抗凝效果，從而使患者面臨出血或血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，飲食成分包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素、蔥、生姜、銀杏、西紅柿、黃烷醇類、原花青素、白藜蘆醇、酒精和脂肪酸等，均可通過(guò)多種機(jī)制改變血小板的活化和/或止血途徑，從而影響華法林療效[8]。另外，葡萄、柚子能夠抑制CYP3A4酶的活性，導(dǎo)致少數(shù)病例出現(xiàn)PT和INR升高和/或輕度血腫；高濃度綠茶可明顯降低PT和INR；大豆、綠葉蔬菜和某些植物油中含有大量維生素K，過(guò)量食用可能導(dǎo)致PT和INR下降，從而影響華法林療效[9]。相反，維生素K的消耗、吸收減少或消除增加可能導(dǎo)致華法林療效不足和抗凝過(guò)度。抗凝門診接受華法林用藥隨訪的患者中，超過(guò)40%的患者存在飲食不規(guī)律而導(dǎo)致的INR指標(biāo)波動(dòng)，因此藥師在進(jìn)行抗凝用藥管理時(shí)需加強(qiáng)患者的飲食管理和宣教。

3.5 關(guān)注用藥依從性 病例6，女性，67歲，陣發(fā)性房顫 CHA2DS2-VASc 2分、射頻消融術(shù)后、慢性腎小球腎炎?；颊唛L(zhǎng)期服用華法林2.5 mg，qd，po，抗凝；氯沙坦鉀片50 mg，qd，po，降血壓；索他洛爾片5 mg，qd，po，改善心率。不定期監(jiān)測(cè)INR，無(wú)華法林劑量調(diào)整意識(shí)，自訴近期右大腿內(nèi)側(cè)有瘀斑，消退慢。該患者不規(guī)律監(jiān)測(cè)INR，其大腿瘀斑需排除與過(guò)量使用華法林有關(guān)。故藥師首先建議患者急查INR，結(jié)果INR 4.73，明顯偏高。藥師認(rèn)為該患者用藥依從性差，缺乏華法林用藥知識(shí)和指導(dǎo)。因此，對(duì)該患者進(jìn)行詳細(xì)的華法林用藥指導(dǎo)后，建議其停用華法林3 d，第4天重啟華法林1.875 mg，qd，po。1周后，患者至抗凝門診隨訪，INR 2.32，右大腿內(nèi)側(cè)瘀斑明顯消退。RITCHIE等[10]研究指出，提高華法林用藥依從性有助于減少ADRs，提高患者生活質(zhì)量。本課題組曾對(duì)145例服用華法林抗凝治療的患者進(jìn)行用藥依從性評(píng)估，結(jié)果顯示27.6%的患者不定期監(jiān)測(cè)INR，17.2%的患者對(duì)華法林治療不夠重視，存在漏服、自行停藥和不定期監(jiān)測(cè)INR等現(xiàn)象。ABABNEH等[11]也指出，華法林療效與用藥依從性相關(guān)，并使用Morisky藥物依從性量表(MMAS-8)評(píng)估華法林的依從性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非依從組(MMAS-8≤7)相比，依從組患者(MMAS-8=8)更有可能處于良好的抗凝狀態(tài)，兩組比較有顯著性差異(P=0.036)；同時(shí)，研究還指出華法林用藥依從性與患者的華法林知識(shí)掌握度有關(guān)，77%的患者缺乏有關(guān)華法林與其他藥物相互作用的知識(shí)，超過(guò)50%的患者不了解自己的目標(biāo)INR。因此，藥師通過(guò)抗凝門診為華法林用藥患者提供用藥支持，提高用藥依從性，是一項(xiàng)非常重要的抗凝用藥管理服務(wù)項(xiàng)目。

4 小 結(jié)

抗凝藥師在進(jìn)行華法林等抗凝藥物用藥管理過(guò)程中，需要結(jié)合藥物療效的影響因素，仔細(xì)分析患者INR波動(dòng)或不達(dá)標(biāo)原因，幫助患者排除可能的潛在不利因素，同時(shí)注意加強(qiáng)華法林等抗凝藥物用藥知識(shí)的宣教和指導(dǎo)，提高患者用藥依從性，以確保臨床療效，避免ADRs的發(fā)生，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。