一例替加環(huán)素與萬古霉素致藥疹的病例分析及藥學(xué)服務(wù)

訾晨晨，張華林，張文靜

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院藥材科，上海 200438；3.陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院藥劑科，河北張家口 075000)

藥疹是臨床上最常見的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。藥疹多數(shù)會(huì)影響患者的生活及臨床治療進(jìn)展，在臨床治療過程中藥疹的發(fā)生也容易被忽視，因此藥疹的早期鑒別診斷和治療尤為重要。本文報(bào)道1例住院期間由替加環(huán)素和萬古霉素導(dǎo)致藥疹的病例，以期為臨床識(shí)別及處理類似藥疹提供參考。

1 病例資料

患者，女，49歲，于入院前8 d出現(xiàn)咽痛，進(jìn)食困難，伴高熱，體溫最高39.7 ℃，在外院就診，喉鏡提示喉黏膜充血，考慮“咽炎”，予以抗感染治療，6 d后出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，仍有反復(fù)發(fā)熱，伴全身陣發(fā)性刺痛。患者既往無藥物、食物過敏史，無家族遺傳史。2019-09-02轉(zhuǎn)到海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院就診，急診查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 15.6×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.683，血紅蛋白163 g/L，血小板352×109/L。CT提示雙肺炎癥，雙側(cè)胸腔積液,心包積液；中上縱膈積氣伴食管擴(kuò)張，縱膈淋巴結(jié)稍大，以“縱膈氣腫、肺部感染”收治入院?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。

2 分析和討論

2.1 皮疹誘因分析 患者既往健康狀況良好，無家族遺傳史，入院前14 d也無明顯皮疹發(fā)生，因此排除疾病所致過敏?；颊唠m自訴無食物、藥物過敏史，但容易環(huán)境過敏，考慮藥物所致過敏可能性大。臨床上藥物導(dǎo)致皮疹常見于抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、心血管系統(tǒng)用藥、抗癲藥、中藥、疫苗以及生物制品等[1]。根據(jù)該患者藥物治療情況，初步考慮為抗菌藥導(dǎo)致藥疹?？咕帉?dǎo)致皮疹常見于長期使用抗菌藥導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降或高敏體質(zhì)、組胺水平過高的中老年患者。該患者使用萬古霉素14 d、替加環(huán)素9 d、氟康唑3 d后開始出現(xiàn)皮疹，雖然整個(gè)住院期間使用多種抗菌藥物，但與皮疹發(fā)生相關(guān)性較高的是替加環(huán)素和萬古霉素。

臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，使用氟康唑的患者皮疹發(fā)生率為1.58%，較少見[2]；使用替加環(huán)素的患者皮疹發(fā)生率為5.26%，大多發(fā)生于用藥10 d內(nèi)[3]；使用萬古霉素的患者皮疹發(fā)生率為4%，主要在首次用藥10 min至連續(xù)給藥7 d內(nèi)發(fā)生[4-5]?？梢?，替加環(huán)素導(dǎo)致皮疹發(fā)生率在三者中最高，并且替加環(huán)素導(dǎo)致皮疹主要在用藥10 d內(nèi)發(fā)生，易發(fā)于中老年敏感體質(zhì)者。該患者在使用替加環(huán)素第9天發(fā)生皮疹，符合替加環(huán)素導(dǎo)致皮疹的高危因素，因此臨床藥師建議首先停用替加環(huán)素?；颊咄Ｓ锰婕迎h(huán)素后，皮疹和瘙癢稍有緩解，仍可見大面積新發(fā)皮疹?？紤]患者長期使用抗菌藥，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，可能引發(fā)萬古霉素所致藥疹，因此臨床藥師建議再停用萬古霉素，6 d后患者皮疹明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)表1中的ADRs Naranjo評(píng)分(諾氏評(píng)分)量表，對(duì)萬古霉素、替加環(huán)素和氟康唑?qū)е缕ふ畹南嚓P(guān)性進(jìn)行評(píng)分。諾氏評(píng)分≥9分，表明該藥物與ADRs的因果關(guān)系為肯定；5～8分為很可能相關(guān)；1～4分為可能有關(guān)；≤0分為可疑。結(jié)果萬古霉素評(píng)分為5分(很可能)，替加環(huán)素評(píng)分為3分(可能)，氟康唑評(píng)分為3分(可能)。結(jié)合該患者的整個(gè)治療過程及皮疹臨床表現(xiàn)，考慮此次皮疹為萬古霉素引起的藥疹，但不能排除替加環(huán)素的累積效應(yīng)。

表1 藥疹的諾氏評(píng)估結(jié)果

2.2 替加環(huán)素與萬古霉素引起藥疹的機(jī)制 大量文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，藥疹主要發(fā)生于高敏體質(zhì)患者。替加環(huán)素導(dǎo)致藥疹的機(jī)制主要有兩方面：一方面是藥物本身化學(xué)結(jié)構(gòu)所致，另一方面是替加環(huán)素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的高分子雜質(zhì)與體內(nèi)高分子蛋白結(jié)合，引起抗原-抗體反應(yīng)，從而導(dǎo)致皮疹和皮膚瘙癢[6]。萬古霉素引起藥疹是機(jī)體產(chǎn)生病理性免疫應(yīng)答所致，其主要機(jī)制是促使機(jī)體內(nèi)組胺釋放，組胺水平不斷升高[7]，同時(shí)萬古霉素可直接激活T細(xì)胞，通過穿孔和顆粒酶殺傷膠質(zhì)，形成特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞，放大機(jī)體免疫機(jī)制，形成病理性免疫應(yīng)答。而萬古霉素遲發(fā)型皮疹發(fā)生的機(jī)制，可能還與該患者為高敏體質(zhì)，同時(shí)使用替加環(huán)素相關(guān)。

3 藥學(xué)服務(wù)

3.1 藥疹的治療 藥疹的主要治療原則是早期診斷，早期治療，及時(shí)停用致敏藥物，密切觀察。根據(jù)輕重程度將藥疹分為輕型、中重型及重型。對(duì)于輕型藥疹，可選用氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等抗組胺藥，非特異性脫敏可使用維生素C、葡萄糖酸鈣、硫代硫酸鈉等，內(nèi)服或外用糖皮質(zhì)激素。對(duì)于中重型藥疹，需要及早、足量使用糖皮質(zhì)激素(氫化可的松200～400 mg/d，或地塞米松 5～10 mg/d，或甲潑尼龍40～80 mg/d)，同時(shí)應(yīng)用抗組胺藥物[1]。對(duì)于重型藥疹，需給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法(甲潑尼龍500～1000 mg/d或等效劑量的地塞米松，連續(xù)給藥3～5 d)；必要時(shí)靜脈給予大劑量丙種球蛋白沖擊療法，推薦劑量為0.4 g/(kg·d)。

該患者的皮疹剛開始輕微， 給予復(fù)方苯海拉明乳膏外用， 皮疹加重， 停用替加環(huán)素， 同時(shí)給予抗組胺藥氯雷他定、依巴斯汀等對(duì)癥治療， 皮疹好轉(zhuǎn)、消退， 符合相關(guān)治療原則。

3.2 藥疹的預(yù)防 替加環(huán)素與萬古霉素導(dǎo)致皮疹常見于中老年或高敏體質(zhì)患者，尤其長期使用抗菌藥物患者。中老年或高敏體質(zhì)患者應(yīng)盡量避免使用替加環(huán)素和萬古霉素，對(duì)于有藥物過敏史又必須使用上述兩種藥物的重度感染患者，建議可服用抗組胺藥加以預(yù)防[5]，必要時(shí)可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，預(yù)防皮疹等ADRs發(fā)生。心血管疾病是替加環(huán)素發(fā)生ADRs的高危因素[3]，目前報(bào)道的替加環(huán)素所致皮疹[6,8-10]，患者均患有心血管疾病。因此，對(duì)心血管疾病患者予以替加環(huán)素，需要警惕皮疹等ADRs的發(fā)生。萬古霉素導(dǎo)致皮疹與藥液濃度過高或靜滴過快相關(guān)，在臨床用藥過程中需要嚴(yán)格控制輸注濃度和速度，每次滴注時(shí)間應(yīng)在1 h以上。

4 小 結(jié)

本文報(bào)道了1例患者使用替加環(huán)素與萬古霉素導(dǎo)致的藥疹，為臨床識(shí)別和治療藥疹提供參考。目前，對(duì)于替加環(huán)素與萬古霉素導(dǎo)致皮疹的高危因素文獻(xiàn)報(bào)道較少，替加環(huán)素發(fā)生藥疹的個(gè)案[6,9-10]多見于急性重癥胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多或高敏體質(zhì)患者，關(guān)于替加環(huán)素和萬古霉素引起的藥疹還有待進(jìn)一步研究。