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    基于脾氣虛模型的四君子湯藥理作用研究進展

    2021-12-03 03:28:36闞鴻曲帥
    特產(chǎn)研究 2021年4期
    關(guān)鍵詞:四君子湯脾氣胃腸

    闞鴻,曲帥

    (1.吉林農(nóng)業(yè)大學中藥材學院,吉林 長春 130118;2.中國農(nóng)業(yè)科學院特產(chǎn)研究所,吉林 長春 130112;3.吉林省生物研究所,吉林 長春 130012)

    脾胃學說是中醫(yī)脾臟象理論的重要組成部分,傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為脾為五臟六腑之一,是氣血生化之源,后天之本,主司運化、主統(tǒng)血、主肌肉四肢?,F(xiàn)代理論[1,2]認為脾的生理功能可能涉及到3個方面:(1)直接方面,主要是包括消化系統(tǒng)及能量代謝直接相關(guān)的一切器官系統(tǒng);(2)間接方面,主要是指肌肉組織、血液系統(tǒng)和免疫功能;(3)調(diào)節(jié)方面,主要與神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)。在各種疾病因素作用下,脾運化功能失常時,可在臨床上表現(xiàn)為脾氣虛證,即面黃食少、泄瀉或便秘、神疲乏力、少氣懶言、舌淡苔白及脈虛弱等現(xiàn)象,在現(xiàn)代醫(yī)學中則體現(xiàn)在胃腸道的消化吸收功能失調(diào);神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和運動等系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂;營養(yǎng)物質(zhì)代謝低下的虛損性疾病狀態(tài),表現(xiàn)為多系統(tǒng)和多器官功能衰弱的綜合病理變化[3]。

    近年來,脾氣虛理論、脾氣虛癥候本質(zhì)及治療隨著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展得到進一步深入地研究。健脾益氣是中醫(yī)治療脾氣虛證的基本方法,臨床上最經(jīng)典的補脾益氣方劑為四君子湯。四君子湯出自宋代《太平惠民合劑局方》,由人參、白術(shù)、茯苓和炙甘草4味藥組成。方中人參大補脾胃之氣;白術(shù)助君藥人參燥濕健脾;茯苓健脾,滲濕利水;炙甘草和中益氣,四藥相輔,具有益氣健脾之功效,臨床上療效顯著。目前,四君子湯已經(jīng)成為治療脾氣虛癥的研究熱點,其在器官水平、細胞水平和分子水平相關(guān)的藥理藥效研究也取得了一定的成果。因此本文從上述脾的3個方面生理功能,就近年來基于脾氣虛證中四君子湯的藥理作用相關(guān)研究進行綜述,以期為四君子湯以及治療脾氣虛證的相關(guān)研究提供參考。

    1 脾氣虛證模型的建立

    動物模型是表征中醫(yī)癥候模型、探究中醫(yī)理論及中藥藥效的主要手段。脾氣虛模型一般采用大鼠進行建模,其中以雄性Wistar大鼠,雄性SD大鼠最為常見,也有使用BALB/c雄性小鼠、昆明雌性小鼠、ICR小鼠、北京鴨和比格犬等動物進行造模[4,5]。造模方法主要有單因素造模法和復(fù)合造模法。單因素造模法即采用瀉下方劑及利血平等藥物或通過飲食、力竭法等單一方法刺激模型動物產(chǎn)生脾氣虛證;而復(fù)合造模法多利用藥物、飲食結(jié)合勞倦過度等方法聯(lián)合制備脾氣虛證,由于其癥狀更貼近于臨床、重復(fù)性好,因此成為目前脾氣虛證的主要造模方法。另外手術(shù)法和基因小鼠造模法也是研究脾氣虛癥的模型方法,但由于技術(shù)水平要求較高,目前沒有得到廣泛應(yīng)用[6]。

    造模成功的標準主要以《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《大鼠脾虛證的內(nèi)分泌研究》中脾氣虛的宏觀標準為指標進行判斷,主要包括便形質(zhì)軟或溏??;體重減輕、消瘦;食量減少;弓背,扎堆、蜷縮或瞇眼;毛無光澤,肛溫無明顯變化;游泳耐力下降等多項指標。隨著對脾氣虛證的深入研究,一些微觀指標例如木糖吸收率、免疫相關(guān)指標和血常規(guī)等指標也成為判斷模型成功的補充證據(jù)[6]。

    2 脾氣虛證藥理作用研究進展

    2.1 四君子湯對脾氣虛證消化系統(tǒng)及能量代謝方面的調(diào)節(jié)作用

    中醫(yī)理論中脾最根本的本質(zhì)主要體現(xiàn)在物質(zhì)代謝和機體能量轉(zhuǎn)換。脾氣虛證最典型的病癥為胃腸功能失調(diào)紊亂,表現(xiàn)為消化吸收功能減弱等癥狀。四君子湯可從保護胃腸黏膜、調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)的信號通路和維護胃腸道微生態(tài)等多方面對脾氣虛證進行改善治療。

    脾氣虛證大鼠胃腸黏膜上皮會出現(xiàn)壞死和脫落,上皮細胞內(nèi)含有大量自噬泡、胃腺和腸腺萎縮及黏膜下層水腫等現(xiàn)象[7],因此,細胞凋亡對黏膜上皮、腺體的損傷、再生和修復(fù)有很大的影響,在胃黏膜防御屏障的第5級防線中起重要作用[8]。研究表明,多胺對胃腸黏膜屏障功能具有重要的調(diào)控作用[9,10],四君子湯可在分子水平上調(diào)精胺合酶mRNA,提高脾氣虛證大鼠胃、腸黏膜多胺的含量,進一步提高胃黏膜緊密蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-3、粘附連接蛋白E-cadherin和-catenin的表達,降低大鼠胃黏膜caspase-3含量,抑制胃腸黏膜細胞凋亡,同時提高大鼠小腸黏膜三葉因子(TFF3)蛋白表達,促進受損胃腸黏膜的增殖與修復(fù),增強胃腸黏膜的防御能力[11-15]。

    在消化系統(tǒng)信號通路的研究上,陳玉龍等[16]發(fā)現(xiàn)四君子湯可恢復(fù)脾氣虛大鼠唾液淀粉酶的分泌;進一步對脾氣虛證大鼠腮腺中的VIP-cAMP信號通路研究發(fā)現(xiàn),四君子湯可通過提高血管活性腸肽(VIP)含量,恢復(fù)cAMP和cAMP依賴蛋白激酶(protein kinase A,PKA)的活性,并提高PKA下游產(chǎn)物SNAP-23和VAMP-8蛋白表達,改善唾液淀粉酶的分泌障礙。四君子湯還可通過干預(yù)CNP-NPRB-cGMP信號通路,使大鼠血清中的C型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide,CNP)含量減少,降低位于胃竇平滑肌細胞膜上的B型鈉尿肽受體(NPRB)的表達量,從而降低cGMP生成量,增強平滑肌自主收縮能力和大鼠胃排空能力;鈣調(diào)素-肌球蛋白輕鏈激酶(CaM-MLCK)信號系統(tǒng)是胃腸道平滑肌細胞收縮舒張的核心步驟,在CaM-MLCK通路中,四君子湯可降低平滑肌組織CaM、MLCK表達量和Mg2+-ATPase活性,舒緩胃平滑肌的高張力,間接促進胃腸動力[17,18]。另外,段永強等[19]研究表明,四君子湯可通過降低脾氣虛證大鼠血清、小腸中的P物質(zhì)/膽囊收縮素(substance P/cholecystokinin,SP/CCK)含量,同時降低小腸MAPK14 mRNA相對表達量,調(diào)整MAPK信號通路,改善小腸蠕動速度,起到減少腹瀉的作用。由于脾氣虛證涉及多臟器、多系統(tǒng),因此田茸等[20]將與機體多系統(tǒng)多臟器生理功能密切相關(guān)的鈣調(diào)蛋白信號傳導(dǎo)途徑關(guān)鍵基因鈣調(diào)蛋白/Ⅱ型鈣調(diào)蛋白激酶(calmodulin/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,CaM/CaMKⅡ)的表達作為檢測指標,從基因和蛋白水平對脾氣虛證癥候?qū)嵸|(zhì)進行客觀化研究,發(fā)現(xiàn)四君子湯具有抑制脾氣虛證大鼠小腸組織中CaM/CaMKⅡ的mRNA和蛋白表達、促進脾氣虛證大鼠腦組織中CaM/CaMKⅡ的mRNA和蛋白表達的作用,揭示了四君子湯可通過CaM信號傳導(dǎo)途徑作用于脾氣虛證中的腦腸微環(huán)境中,達到治療的作用。

    脾氣虛證會引起腸道微生態(tài)失衡,菌群失調(diào)[21]。四君子湯可顯著升高腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌菌量,調(diào)節(jié)腸道菌群的生長,使其產(chǎn)生揮發(fā)性脂肪酸,進而達到抑制致病菌和營養(yǎng)維持腸道黏膜防御屏障的功能[22]。除此之外,運用腸桿菌基因間重復(fù)一致序列-聚合酶鏈式反應(yīng)(ERIC-PCR)技術(shù)、動態(tài)追蹤分析及16SrDNA測序法和指紋圖譜法等現(xiàn)代技術(shù)分析腸道菌群多樣性變化后,發(fā)現(xiàn)四君子湯還可以通過提高腸道菌群的多樣性,營養(yǎng)腸道黏膜,增強腸道黏膜防御能力[23,24]。

    劉友章[25]在80年代提出了脾主肌肉與線粒體有密切的關(guān)系,并報道了脾氣虛病人胃黏膜壁細胞線粒體數(shù)目減少、超微結(jié)構(gòu)受損和能量代謝障礙,提出了中醫(yī)脾-線粒體相關(guān)學說,為脾氣虛的本質(zhì)研究奠定了基礎(chǔ)。研究證實[26,27]脾氣虛證的病人及相關(guān)動物模型中動物胃黏膜中的主細胞和壁細胞、骨骼肌、心肌、十二指腸和肝細胞線粒體均可出現(xiàn)數(shù)目減少、腫脹、基質(zhì)變淺、空泡變淡和嵴斷裂等超微結(jié)構(gòu)的改變,經(jīng)四君子湯治療后,脾氣虛病癥中的線粒體可以得到修復(fù),形態(tài)和結(jié)構(gòu)得到改善。

    何麗娟等[28]采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測大鼠胃組織cAMP及ATP活性,分別采用實時熒光定量PCR法和蛋白質(zhì)印跡法(western blot)檢測PKA、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic-AMP response binding protein,cREB)、糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase,GP)、磷酸化酶激酶(phosphorylase kinase,PHK)mRNA和蛋白的表達,結(jié)果表明四君子湯均可增強脾氣虛大鼠上述指標的表達,因此推測四君子湯治療脾氣虛證可能是通過激活胃cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,使cREB以及GP磷酸化,加速糖原酵解,從而產(chǎn)生能量。另外在腸道中,四君子湯通過調(diào)節(jié)小腸黏膜能量代謝功能相關(guān)酶琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,SDH)活性和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性,改善脾氣虛模型大鼠尿木糖排泄率,提高小腸黏膜ATP的含量,來修復(fù)脾氣虛證中的能量代謝障礙[29,30]。

    2.2 四君子湯對脾氣虛證肌肉、血液及免疫方面的調(diào)節(jié)作用。

    “脾氣虛四肢不用”是脾氣虛證的癥候之一,表現(xiàn)出倦怠、乏力、納呆等脾氣虛癥狀。劉文俊等[31]認為“脾氣虛四肢不用”可能與AMPK/ULK1途徑激活的線粒體自噬水平提高不足有關(guān),進一步通過對股四頭肌線粒體自噬研究發(fā)現(xiàn),四君子湯可減少線粒體過度自噬,降低線粒體的代謝副產(chǎn)物活性氧(reactive oxygen species,ROS)的累積,并顯著降低股四頭肌細胞凋亡水平[32]。對脾氣虛模型大鼠的骨骼肌線粒體研究發(fā)現(xiàn),過氧化物酶體增殖物激活受體-共激活因子-1(peroxisome proliferatoractivated receptor-coactivator-1,PGC-1)調(diào)控的信號通路異常,導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的異常,呼吸鏈酶活性降低,線粒體氧化磷酸化下降,機體生物合成、能量代謝障礙,四君子湯可通過提高大鼠骨骼肌線粒體氧化磷酸化水平,修復(fù)骨骼肌線粒體損傷,同時升高大鼠骨骼肌線粒體超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和鈉-鉀ATP酶(Na+-K+-ATPase)活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,減輕線粒體氧化損傷,調(diào)節(jié)機體能量代謝[33,34]。通過采用激光共聚焦技術(shù)檢測骨骼肌組織[Ca2+]i(細胞內(nèi)Ca2+濃度)濃度發(fā)現(xiàn),四君子湯可以升高[Ca2+]i濃度,同時提高脾氣虛證大鼠骨骼肌組織能量代謝相關(guān)酶Na+-K+-ATPase和鈣-鎂ATP酶(Ca2+-Mg2+-ATPase)活性,恢復(fù)骨骼肌組織Ca2+/CaM-CaMKⅡ信號通路關(guān)鍵分子CaM、CaMKⅡ和p-CaMKⅡ蛋白正常表達[35]。

    脾氣虛的免疫學本質(zhì)主要體現(xiàn)在紅細胞C3b受體水平下降,T淋巴細胞亞群比例失衡,淋巴細胞分化能力下降甚至處于抑制狀態(tài),同時細胞因子表達異常,巨噬細胞功能受到抑制,免疫器官脾臟和胸腺的超微結(jié)構(gòu)破壞[36]。

    四君子湯能激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能,提高外周血中T淋巴細胞百分率[37],明顯增加胃黏膜和外周血CD4+T細胞數(shù)量,降低CD8+T細胞的數(shù)量,使CD4+/CD8+比值升高,調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群的比例,增強胃黏膜免疫功能,防治慢性胃病的發(fā)生和發(fā)展[38,39];同時增加胸腺指數(shù)和脾指數(shù),提高機體免疫功能。針對脾氣虛證細胞因子的表達異常,有研究表明四君子湯還可以調(diào)節(jié)小腸組織中的細胞因子IL-1、IL-6、IL-2、IL-4和IL-8水平,提高體液免疫中的免疫球蛋白IgG、IgM和IgA,通過平衡參和細胞與體液免疫的細胞因子免疫應(yīng)答,發(fā)揮小腸黏膜免疫防御和抗炎的作用[5,16,38,40]。趙寧等[41]研究表明四君子湯可以調(diào)節(jié)脾氣虛癥大鼠空腸黏膜內(nèi)的細胞因子TNF-和TNF-的含量,糾正空腸內(nèi)細胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡,提高免疫抑制作用,增強機體的抵抗力和防御能力,使脾氣虛證模型大鼠免疫能力趨向于正常大鼠。

    2.3 四君子湯對脾氣虛證神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及其他方面的作用。

    通常消化道系統(tǒng)黏膜損傷患者體內(nèi)會出現(xiàn)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)代謝異常,表現(xiàn)為血漿中5-HT、5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)增高,尿中5-HIAA排泄降低,四君子湯可抑制血漿中5-HIAA升高,調(diào)節(jié)胃腸運動,作用于攝食中樞促進進食[42]。馮曉帆等[43]采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)和ELISA的技術(shù)檢測了大鼠下丘腦及海馬中神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫共同識別的信號物質(zhì)P物質(zhì)的含量以及mRNA的表達,結(jié)果顯示四君子湯治療組可顯著升高大鼠下丘腦和海馬中的P物質(zhì)含量,提示四君子湯可通過調(diào)整脾氣虛型大鼠腦區(qū)的P物質(zhì)的量,起到調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能的作用[44]。

    內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的胃腸激素與生物體的消化機能息息相關(guān),可以促進胃腸運動,增加消化能力。例如神經(jīng)肽-內(nèi)啡肽(-EP)參與胃腸運動、胃和胰腺的分泌、攝食行為和糖代謝等活動,具有應(yīng)激適應(yīng)和減輕應(yīng)激所致中樞及外周病理損害的作用[45,46];內(nèi)原性縮血管活性肽神經(jīng)肽(neuropeptide Y,NPY)在體內(nèi)可刺激食欲、增強營養(yǎng)物質(zhì)吸收,是胃腸道體液和電解質(zhì)分泌的強抑制劑[47,48];降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)是廣泛分布于胃腸部位的生物活性肽,可在胃黏膜受損時大量釋放,提高局部血流量,修復(fù)黏膜,還可以同時減少胃酸分泌,減輕受損黏膜的刺激[49,50]。四君子湯一方面可促進生長抑素(somatostatin,SS)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、胃動素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)、VIP和醛固酮的分泌,加速胃排空[51-54];另一方面,四君子湯通過調(diào)節(jié)血漿-EP的含量,參與機體全身應(yīng)激的調(diào)節(jié),應(yīng)激時起到保護急性胃黏膜損傷的作用,同時提高脾氣虛型大鼠血漿中的NPY含量,刺激食欲,改善CGRP的異常釋放,緩解脾氣虛證的胃腸功能和代謝紊亂[55]。

    此外,四君子湯可通過改善胃黏膜血流量,升高血清SOD含量、降低血清MDA的含量[56],恢復(fù)與增強體內(nèi)抗氧化酶防御系統(tǒng)能力,增強機體清除自由基的能力,減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng),實現(xiàn)對脾氣虛型慢性萎縮性胃炎的治療作用[57]。甄畢賢等[58]通過主成分分析(PCA)和正交偏最小二乘運用代謝組學技術(shù)對脾氣虛型大鼠進行分析,發(fā)現(xiàn)四君子湯可以通過調(diào)整脾氣虛大鼠的脂類代謝、氨基酸代謝等多種代謝通路來完成其對脾氣虛證的治療作用。

    3 總結(jié)與展望

    脾氣虛證的本質(zhì)是四君子湯發(fā)揮治療作用的理論基礎(chǔ),四君子湯治病機制的探討也輔助認清脾氣虛證的本質(zhì),二者相輔相成,相互促進。目前脾氣虛證的模型建立成功與否多數(shù)依靠外觀觀察及行為學指標進行判斷,還不能夠完全模擬臨床上的癥狀。隨著脾氣虛證的本質(zhì)的不斷深入研究,脾氣虛證模型可通過更客觀的檢測性指標來進行判斷和完善。目前,四君子湯的藥理作用研究主要集中在對消化系統(tǒng)及能量代謝方面上,其他方面例如對免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié),治療脾氣虛證的相關(guān)通路和機制需要進一步挖掘和完善。中藥復(fù)方雖然應(yīng)用有上千年的歷史,但是由于其化學成分復(fù)雜,作用于多器官、多靶點,組方藥物之間具有高度協(xié)同性,因此需要不斷深入挖掘其藥效物質(zhì)基礎(chǔ),明確其治療疾病的機制與靶點,為推廣傳統(tǒng)方劑、開發(fā)利用中藥新藥及促進中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展奠定強有力的理論基礎(chǔ)。

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