胃癌靶向治療研究進展

胡永進，杜學(xué)明，吳春娃，田沖，魏劍輝，王宇鵬，馮煒紅（北辰醫(yī)院腫瘤科，天津300400）

胃癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，在40歲以上人群中發(fā)病率較高，嚴(yán)重威脅患者生命健康［1］。手術(shù)治療是臨床根治胃癌的唯一可能辦法，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，早期胃癌患者術(shù)后5年生存率高達90%上，但中晚期由于癌細胞擴散和轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果并不理想，采取綜合治療后5年生存率仍低于30%［2］。近年來，隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展進步，已有多種靶向藥物被應(yīng)用于治療胃癌，如曲妥珠單抗可應(yīng)用于人表皮生長因子受體2（HER-2）過度表達者，甲磺酸阿帕替尼可作為血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）的抑制劑。本文綜合近年來文獻對胃癌靶向治療的研究進展做一綜述，以期為臨床治療胃癌提供參考。

1 表皮生長因子受體（EGFR）

研究表明，表皮生長因子作為人體組織細胞膜上的多功能糖蛋白在胃癌中陽性率可高達40%以上，是引起胃癌患者不良預(yù)后的獨立危險因素，可能會引起胃癌DNA合成和增殖，使胃癌進一步擴散發(fā)展，因此，抑制表皮生長因子受體過度表達，可在一定程度上防止胃癌［3］。

1.1 帕尼單抗 帕尼單抗是第一個完全人源化單克隆抗體，能靶向作用于EGFR，是臨床治療結(jié)直腸癌的常用藥物。劉歡等［4］對80例結(jié)直腸癌老年患者進行隨機分組，對照組給予改良化療方案（mFOLFOX6），試驗組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合帕尼單抗治療，治療14周后，試驗組治療有效率明顯高于對照組（67.50%VS 45.00%，P<0.05），兩組均出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，但發(fā)生率比較無明顯差異（P>0.05），表明帕尼單抗治療老年結(jié)直腸癌療效顯著。研究顯示［5］，帕尼單抗對于表皮生長因子的抑制作用較好，且安全性較高，在胃腺癌、食管癌等中應(yīng)用后，能顯著降低OS和PES。

1.2 西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，能與胃癌細胞表面EGFR特異性結(jié)合并對絡(luò)氨酸激酶產(chǎn)生抑制作用，使細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受阻，抑制癌細胞增殖并誘導(dǎo)癌細胞凋亡。卓恩挺等［6］對于胃癌所致惡性腹水患者在應(yīng)用鉑類藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示，治療2周后鉑類藥物聯(lián)合西妥昔單抗治療組較僅用鉑類藥物治療組疾病控制率明顯更高（82.00% VS 64.0%），癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長因子水平均更低，患者生活質(zhì)量評分改善情況明顯更好（P<0.05），兩組均出現(xiàn)白細胞降低、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，但聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P=0.03）。表明西妥昔單抗能有效降低胃癌標(biāo)志物的表達，對胃癌進展產(chǎn)生抑制作用，且安全性較高。

1.3 尼妥珠單抗 尼妥珠單抗是一種治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，能將EGFR作為靶點發(fā)揮作用。李路路等［7］對67例老年局部晚期食管癌患者進行隨機分組，對照組給予適型調(diào)強放射治療，試驗組聯(lián)合尼妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，相較于對照組，試驗組近期有效率明顯更高（85.20% VS 63.60%），疾病控制率明顯更高（97.10% VS 81.80%，P<0.05），且不會增加不良反應(yīng)，表明尼妥珠單抗能有效改善胃癌患者生存情況。

2 抗人表皮生長因子受體2(HER-2)

HER-2是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的目前為止研究較為透徹的乳腺癌基因之一，是進行腫瘤靶向藥物治療的重要靶點和臨床治療監(jiān)測的預(yù)后指標(biāo)［8］。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，10%以上的胃癌患者中存在HER-2的擴增和高度表達，但不是引起胃癌患者不良預(yù)后的獨立危險因素［9］。

2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是一種抗HER-2的單克隆抗體，可附著在患者HER-2上阻斷HER-2與人體表皮生長因子結(jié)合，進而阻斷癌細胞生長。黃璠等［10］將80例陽性胃癌患者進行隨機分組，兩組均給予順鉑+卡培他濱化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，治療6個周期（21d為1個周期）后，相較于對照組，觀察組治療總有效率更高（32.50% VS 55.00%），單核細胞趨化因子（MCP-1）、血清癌胚抗原（CEA）水平更低（P<0.05）。表明曲妥珠單抗抗癌效果較好，可有效改善臨床療效，且不會增加不良反應(yīng)，安全性較高。Urabe等［11］進行的研究也表明，給予HER-2陽性胃癌晚期患者以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的化療治療手段能有效延長患者無進展生存率和總生存期。

2.2 拉帕替尼 拉帕替尼是一種化學(xué)品，作為一種常用抗腫瘤藥物，臨床上常聯(lián)合卡培濱治療ErbB-2過度表達［12］。燕飛虎等［13］對64例晚期胃癌患者進行隨機=分為紫杉醇治療組和聯(lián)合拉帕提尼組，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組與紫杉醇單獨治療組相比有效率（53.13%、84.38%）均顯著更高（21.88%、59.38%），外周血中FGF、FGFR水平明顯更低，IgA、IgM明顯更高（P<0.05），表明拉帕替尼能有效改善胃癌患者免疫功能并顯著降低惡性分子，提高臨床治療效果。

2.3 T-DM1 T-DM1是曲妥珠-美坦新共軛復(fù)合物，作為一種新型藥物可將曲妥珠單抗與微觀抑制劑DM1相互耦連，有效減少單獨使用曲妥珠單抗時的不良反應(yīng)。薛鴻等［14］對HER-2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用T-DM1治療，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療相比，T-DM1治療不會明顯改善完全緩解率和部分緩解率（P>0.05），但能使3級以上不良反應(yīng)明顯減少。

3 人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

VEGF對于血管內(nèi)皮細胞具有特異性作用，可誘導(dǎo)血管生長并直接參與腫瘤血管形成過程，與胃癌患者不良預(yù)后和復(fù)發(fā)有關(guān)［15］。

3.1 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗作為新型人源化單克隆抗體，能靶向作用于VEGFR-2，有效改善一線治療后進展轉(zhuǎn)移性胃癌患者生存率。穆毅等［16］對122胃癌晚期患者進行隨機分組并分別給予調(diào)強放療和聯(lián)合雷莫蘆單抗治療，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位無進展生存時間（PFS）和中位總生存時間（OS）均明顯優(yōu)于單獨治療組，表明雷莫蘆單抗可有效延長患者生存期。

3.2 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能對VEGF產(chǎn)生抑制作用，臨床常用于治療各類轉(zhuǎn)移性癌癥。許震等［17］對90例中晚期胃癌患者進行隨機分組，兩組均給予紫杉醇脂質(zhì)體+替吉奧治療，觀察組聯(lián)合貝伐珠單抗治療，結(jié)果顯示：觀察組血清糖類抗原724（CA724）、CA199較對照組更低，CD4+、CD4+/CD8+水平更高，觀察組臨床治療有效率明顯更高（88.89%VS68.89%，P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異（P>0.05）。表明給予中晚期胃癌患者貝伐珠單抗治療能有效控制胃癌，臨床療效確切。

4 其他機制

隨著對腫瘤細胞研究的不斷深入，胃癌靶向治療藥物種類不斷增多，包括細胞凋亡促進劑、細胞周期蛋白依賴性激酶、胰島素樣活性因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑等。

5 結(jié)論

近年來，對于胃癌靶向藥物治療 的研究越來越多，化療聯(lián)合靶向藥物治療胃癌在臨床中逐漸得到廣泛應(yīng)用并成功實踐。但目前仍處于起步階段，主要是因為胃癌的發(fā)生和發(fā)展機制受多種因素影響且較為復(fù)雜，單一靶點治療療效有限；胃癌發(fā)生的不同階段可能涉及不同分子機制［18］。因此在未來的研究中應(yīng)注重將化療與靶向藥物治療結(jié)合起來，進一步提高患者總生存期并改善其生活質(zhì)量。