2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)因素及機(jī)制的研究進(jìn)展

陳明明(綜述)， 王 鎂(審校)

2型糖尿病是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的代謝性疾病。我國(guó)糖尿病的患病率越來越高，目前已高達(dá)10%，約有1.4億人患糖尿病[1]。隨著超聲檢查技術(shù)的發(fā)展，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率越來越高，甲狀腺結(jié)節(jié)也成為了臨床常見疾病。國(guó)外一項(xiàng)研究[2]表明甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率為38.8%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Meta分析[3]顯示，我國(guó)大陸地區(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為32%，女性患病率高于男性(39% vs 26%)。近年來有研究[4-6]表明甲狀腺結(jié)節(jié)在2型糖尿病人群中更容易發(fā)生，2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)之間的相關(guān)性尚未完全明確，本文就近5年關(guān)于2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)之間相關(guān)性研究綜述如下。

1 2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率

陶然等[4]通過分析中老年2型糖尿病患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)中老年2型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率高于同年齡段非糖尿病人群(53% vs 32%，P=0.001)。蒲素[5]對(duì)住院的2型糖尿病患者甲狀腺超聲的檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)的總患病率為57.58%，高于非糖尿病患者的45.83%(P<0.01)。王琳等[6]對(duì)比2型糖尿病患者和健康人群的甲狀腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率為63.42%，顯著高于健康人群的44.00%(P=0.019)。還有一項(xiàng)研究匯總分析了9篇糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)關(guān)系的研究文獻(xiàn)病例數(shù)，以甲狀腺結(jié)節(jié)病例總數(shù)除以受試者總數(shù)得出2型糖尿病組甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為60%(95%CI：0.52～0.68)，糖尿病前期組為50%(95%CI：0.48～0.51)，糖耐量正常對(duì)照組為43%(95%CI：0.34～0.52)，與無糖尿病的患者相比，糖尿病患者更容易出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)(OR=1.78，95%CI：1.25～2.55)[7]。因此，多項(xiàng)研究表示甲狀腺結(jié)節(jié)在糖尿病人群中更容易發(fā)生，說明2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)之間有著密切聯(lián)系，臨床上2型糖尿病患者可以進(jìn)行甲狀腺超聲檢查以排查甲狀腺結(jié)節(jié)。

2 2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)因素

2.1年齡和性別 徐海鳳和趙猛[8]分析新診斷2型糖尿病患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)年齡是2型糖尿病患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并結(jié)節(jié)的患者年齡普遍高于非結(jié)節(jié)患者(P<0.001)。但是年齡越低的結(jié)節(jié)患者甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)越高，劉美琴等[9]對(duì)631例2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺超聲進(jìn)行結(jié)節(jié)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)年齡越低的患者評(píng)分越高，而結(jié)節(jié)超聲高評(píng)分與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此對(duì)年齡偏低的2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)密切觀察甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)變化，對(duì)于結(jié)節(jié)發(fā)展較快，形態(tài)異?；颊哌M(jìn)行細(xì)針穿刺活檢或行甲狀腺超聲造影檢查。馮鑫源等[10]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)在糖尿病人群中，女性的患病率高于男性(34.3% vs 25.9%，P<0.05)。董清等[11]收集385例2型糖尿病患者的臨床資料，多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡和性別是2型糖尿病患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，女性較男性更容易合并甲狀腺結(jié)節(jié)。

2.2體重指數(shù)(body mass index，BMI) 李坤等[12]將糖尿病患者分為結(jié)節(jié)組和非結(jié)節(jié)組，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)組患者BMI高于非結(jié)節(jié)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在糖尿病人群中肥胖患者更容易并發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)。也有研究表明隨著BMI增大，2型糖尿病患者中甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率增高。趙洪影等[13]通過分析臨床資料發(fā)現(xiàn)BMI≥28 kg/m2的糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為84.1%，高于24 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2患者的74.1%和BMI≤23.9 kg/m2患者的60.1%。2型糖尿病患者可以嚴(yán)格控制體重以降低甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外研究[14]搜集分析52例肥胖癥患者(肥胖組)和38名BMI正常的健康志愿者(對(duì)照組)臨床資料，發(fā)現(xiàn)肥胖組和對(duì)照組甲狀腺結(jié)節(jié)患病率分別為15.7%和10.8%(P=0.51)，胰島素抵抗(insulin resistance,IR)組的結(jié)節(jié)發(fā)生率顯著高于非IR組(22% vs 2%，P=0.01)。說明單純肥胖可能不影響甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，而IR會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率，但此研究存在病例數(shù)較少的缺點(diǎn)，還需進(jìn)行大樣本、多中心的病例對(duì)照研究來證實(shí)。國(guó)外一項(xiàng)隊(duì)列研究[15]分析代謝綜合征與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系，通過多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)糖尿病家族史(P<0.01)、BMI(P=0.014)是代謝綜合征患者患甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，另一項(xiàng)病例對(duì)照研究[16]探討非糖尿病患者IR與甲狀腺結(jié)節(jié)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在非糖尿病及非肥胖(BMI≤30 kg/m2)的患者人群中，BMI對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的形成沒有影響(P>0.05)。由于IR程度會(huì)隨著BMI的增加而增加，可見在糖尿病人群中BMI的增加影響甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生率可能與IR的程度增加有關(guān)，因此需在同一IR水平上研究2型糖尿病患者中BMI與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系。

2.3糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c) 李圓園等[17]收集270例老年男性2型糖尿病患者的臨床資料，根據(jù)患者是否患有甲狀腺結(jié)節(jié)分為合并甲狀腺結(jié)節(jié)組和無甲狀腺結(jié)節(jié)組,分析比較兩組間的HbA1c指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的HbA1c水平明顯高于無甲狀腺結(jié)節(jié)患者(P<0.01)，而兩組間糖尿病病程、二甲雙胍用藥史、甲狀腺功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生呈正相關(guān)(P=0.018)，在合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中，73.8%的患者結(jié)節(jié)為多發(fā)結(jié)節(jié)，71.0%的患者結(jié)節(jié)直徑<1 cm，72.4%的患者結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)則，沒有發(fā)現(xiàn)典型惡性特征的患者。李坤等[12]通過多因素logistic回歸分析結(jié)果說明老年糖尿病患者HbA1c是合并甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HbA1c水平越高，并發(fā)結(jié)節(jié)的可能性越大(P=0.042)。鄧媛媛等[18]收集245例甲狀腺癌合并糖尿病患者的臨床資料，根據(jù)HbA1c水平將患者分為高HbA1c水平(HbA1c≥7%)組與低HbA1c水平(HbA1c<7%)組，比較兩組甲狀腺超聲檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平組患者的結(jié)節(jié)更為多發(fā)(P<0.05)；比較兩組病理資料，結(jié)果顯示，高HbA1c水平組甲狀腺癌患者存在更高比例的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P<0.05)。所以臨床應(yīng)嚴(yán)格控制糖尿病患者的血糖水平，減少結(jié)節(jié)的發(fā)生。對(duì)HbA1c≥7%患者定期進(jìn)行甲狀腺超聲檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)并予以干預(yù)，以減少癌變的發(fā)生。對(duì)于已合并甲狀腺癌患者更應(yīng)該控制HbA1c水平，以降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性。

2.4空腹血糖 鞠香麗和裴冬梅[19]對(duì)2018年3 840例體檢者資料進(jìn)行分析，根據(jù)甲狀腺超聲檢查結(jié)果將體檢者分為甲狀腺結(jié)節(jié)陽性組和甲狀腺結(jié)節(jié)陰性組，比較兩組空腹血糖指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)陽性組空腹血糖水平顯著高于甲狀腺結(jié)節(jié)陰性組(P<0.01)，糖尿病組(空腹血糖水平≥7.00 mmol/L)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率為58.64%，空腹血糖受損組(空腹血糖水平6.10～7.00 mmol/L)的發(fā)病率為56.13%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血糖正常組(空腹血糖水平3.90～6.10 mmol/L)的發(fā)病率為49.18%，糖尿病組甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率顯著高于血糖正常組(P<0.01)。國(guó)外一項(xiàng)大規(guī)模、多中心的研究[20]也表明甲狀腺結(jié)節(jié)組的空腹血糖水平高于非結(jié)節(jié)組(P<0.01)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[21]表明，空腹血糖受損與甲狀腺結(jié)節(jié)存在顯著相關(guān)性?？梢娍崭寡巧叩幕颊吒菀缀喜⒓谞钕俳Y(jié)節(jié)，甲狀腺結(jié)節(jié)患者也容易出現(xiàn)空腹血糖受損，臨床對(duì)于空腹血糖受損的患者可以進(jìn)行甲狀腺超聲檢查以排查甲狀腺結(jié)節(jié)，對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)患者可以進(jìn)行空腹血糖檢查以及早發(fā)現(xiàn)空腹血糖受損并給予干預(yù)。甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率隨著空腹血糖的升高而增加，可能與IR有關(guān)。

2.5血清胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)-1和空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)Ins) 焦麗靜等[22]通過Spearman相關(guān)分析100例2型糖尿病患者血清IGF-1水平與甲狀腺結(jié)節(jié)分級(jí)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IGF-1水平與甲狀腺結(jié)節(jié)的甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)分級(jí)呈正相關(guān)(rs=0.818，P<0.01)。在2型糖尿病患者中，F(xiàn)Ins是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與結(jié)節(jié)直徑大小呈正相關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)研究[23]表明，甲狀腺癌和甲狀腺結(jié)節(jié)患者血清IGF-1水平均顯著高于正常健康人(P<0.01)，而甲狀腺癌與甲狀腺結(jié)節(jié)患者之間的IGF-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.258)，由此可見,甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生可能與血清高水平的IGF-1有關(guān)。孫娜娜和韓立坤[24]將納入的447例男性2型糖尿病患者分為結(jié)節(jié)組和對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)分析患者臨床資料發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)組患者FIns高于對(duì)照組(P<0.05)；Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)直徑與FIns水平呈正相關(guān)(r=0.649，P=0.027)；多因素分析FIns是影響結(jié)節(jié)直徑大小的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.032)。血清IGF-1或FIns可能是甲狀腺結(jié)節(jié)的促發(fā)因素，這種作用機(jī)制可以從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面去研究，臨床上對(duì)于血清IGF-1或FIns水平高的糖尿病患者可以動(dòng)態(tài)觀察結(jié)節(jié)變化。

2.6IR IR是2型糖尿病患者發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與結(jié)節(jié)大小呈正相關(guān)。陶然等[4]對(duì)173例中老年2型糖尿病患者的臨床資料進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IR是甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.485，P=0.010)。徐海鳳和趙猛[8]收集202例新診斷的2型糖尿病患者的臨床資料，logistic回歸分析結(jié)果表明HOMA-IR是2型糖尿病患者發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.025)，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示結(jié)節(jié)大小與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.818，P<0.001)。可見臨床緩解IR可以降低甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)速率，減小結(jié)節(jié)大小。

3 2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)機(jī)制

3.1遺傳因素 糖尿病和甲狀腺結(jié)節(jié)的病因均與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。有研究[25]表明甲狀腺疾病與糖尿病的基因缺陷在同一條染色體上。國(guó)外研究[26]發(fā)現(xiàn)，解偶連蛋白(uncoupling proteins，UCP)是表達(dá)于線粒體內(nèi)膜上的載體，UCP2參與2型糖尿病等代謝紊亂，在胰腺β細(xì)胞中，胰島過度表達(dá)導(dǎo)致ATP含量降低，使葡萄糖刺激的胰島素分泌減弱，而在UCP2基因缺陷小鼠身上顯示ATP水平升高和胰島素分泌增強(qiáng)，缺乏UCP2可顯著改善小鼠的胰島素分泌和降低高血糖，而甲狀腺激素可以增加UCP2的表達(dá)。從UCP2基因的表達(dá)上，或許能夠揭示甲狀腺結(jié)節(jié)與2型糖尿病的關(guān)系。

3.2IGF和胰島素促進(jìn)甲狀腺組織生長(zhǎng) 有研究[16]表明甲狀腺組織中存在IGF及其受體，胰島素/IGF-1信號(hào)通路調(diào)控甲狀腺基因表達(dá)，是甲狀腺細(xì)胞增殖和分化的重要因素，高循環(huán)胰島素和IGF水平會(huì)導(dǎo)致甲狀腺增生和甲狀腺結(jié)節(jié)的增加。還有研究[27-28]表明，促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)通過cAMP或cAMP非依賴性因子觸發(fā)有絲分裂DNA合成時(shí)需要胰島素或IGF作為共致因子，甲狀腺細(xì)胞周期的進(jìn)展取決于TSH、胰島素和(或)IGF，胰島素能夠增加生長(zhǎng)因子促有絲分裂的活性。

3.3IR與甲狀腺結(jié)節(jié)血管生成有關(guān) 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型研究[29]分析2 532例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺結(jié)節(jié)血管化的血流形態(tài)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)和血管指數(shù)(vascular index,VI)，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與甲狀腺結(jié)節(jié)血流模式呈正相關(guān)(r=0.35，P<0.01)。此外，在大結(jié)節(jié)患者中，HOMA-IR和HbA1c與RI和VI呈正相關(guān)。這說明IR和高血糖水平與甲狀腺結(jié)節(jié)尤其是大結(jié)節(jié)的血流形態(tài)、RI、VI呈正相關(guān)。提示IR在甲狀腺結(jié)節(jié)血管化的分布、結(jié)構(gòu)和密度中起著重要作用，可能參與甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)和發(fā)展。國(guó)外也有研究[30]表明IR與甲狀腺結(jié)節(jié)的大小相關(guān)，可能與IR改變甲狀腺結(jié)節(jié)血流模式，從而改變血管生成的分布、架構(gòu)和密度有關(guān)。

4 2型糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的治療

國(guó)外一項(xiàng)療效觀察分析，100例IR患者二甲雙胍治療6個(gè)月后，平均甲狀腺體積和平均甲狀腺結(jié)節(jié)大小均有所降低(P均<0.01)，二甲雙胍治療后，TSH的平均血清濃度降低(P<0.01)，F(xiàn)T3的平均血清濃度增加(P=0.03)，在二甲雙胍治療后，TSH和甲狀腺體積之間沒有顯著相關(guān)性，這表明二甲雙胍治療可能降低IR患者的甲狀腺體積和結(jié)節(jié)大小，而IR患者的甲狀腺細(xì)胞增殖可能涉及TSH非依賴性機(jī)制[31]。米娜和楊歷新[32]的研究也有相似的結(jié)論。這可能與二甲雙胍能夠改善糖尿病患者IR有關(guān)。楊周生[33]分析二甲雙胍藥理作用的研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有激活A(yù)MPK通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，還具有激活A(yù)MPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白/絲氨酸/蘇氨酸激酶通路，從而阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。這兩種機(jī)制是否與二甲雙胍減小糖尿病患者的甲狀腺結(jié)節(jié)有關(guān)，需進(jìn)一步研究。因此，二甲雙胍能改善IR，應(yīng)優(yōu)先用于2型糖尿病患者的治療，尤其適用于合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者。

5 結(jié)語

在2型糖尿病患者中，高齡、女性、肥胖、高HbA1c、血清高胰島素水平是并發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的高危因素。這可能與IR、血清高胰島素、高IGF-1改變甲狀腺血流和促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖有關(guān)，其中機(jī)制并未完全明確。IR可能會(huì)誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)，而對(duì)于結(jié)節(jié)是否會(huì)增加IR尚未可知。國(guó)內(nèi)大量研究普遍在2型糖尿病患者中分析甲狀腺結(jié)節(jié)形成的相關(guān)因素，而對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行空腹血糖水平、INS水平、IR水平分析較少，因此，我們可以從甲狀腺結(jié)節(jié)人群中觀察甲狀腺結(jié)節(jié)引起IR的情況，為揭示其相互關(guān)系提供更多依據(jù)。