美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡甲狀腺惡性腫瘤治療指南(2020V1)解讀

李朋 韋偉

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)甲狀腺惡性腫瘤治療指南一般每年發(fā)布兩個版本。2020年6月，NCCN如期發(fā)布了2020V1版本，與2019V2版本相比，主要做了以下更新：(1)引入了甲狀腺結節(jié)細針穿刺細胞學(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)Bethesda分級；(2)隨訪監(jiān)測細分為結節(jié)監(jiān)測、殘留病灶監(jiān)測、主動監(jiān)測或疾病監(jiān)測；(3)重組人促甲狀腺激素(recombinant human thyroid stimulating hormone，rhTSH)被替換為TSH-α；(4)添加了放射治療和放射碘治療原理內(nèi)容；(5)碘治療推薦和劑量從腳注移到單獨的頁面。以下是NCCN甲狀腺惡性腫瘤治療指南(2020V1)的簡要解讀。

一、甲狀腺癌

對于已知、體檢可疑或影像學檢查發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結節(jié)，建議檢測TSH水平和甲狀腺彩超(包括頸側區(qū)淋巴結)。如果TSH水平正?；蛘呱?，則按照美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association,ATA)或TI-RADS所描述的超聲特征，可考慮行FNA或動態(tài)監(jiān)測。如果TSH水平降低，建議行放射性碘掃描。其中熱結節(jié)惡性可能性小，應按照甲狀腺毒癥治療；對于低功能結節(jié)，同樣需要根據(jù)超聲特征考慮行FNA或動態(tài)監(jiān)測。FNA結果應該按照Bethesda分級解讀[1]。

FNA結果為良性，則根據(jù)ATA或TI-RADS的推薦進行動態(tài)監(jiān)測。對于取材不足而無法診斷者，建議針對特定區(qū)域再次穿刺，再次穿刺仍然無法確診的實質(zhì)性結節(jié)，再考慮手術活檢。FNA惡性或可疑惡性(BethesdaⅤ和Ⅵ)結果，則分別參考不同病理類型治療。FNA結果為意義不明確的非典型病變(BethesdaⅢ)、濾泡性或Hürthle細胞腫瘤(BethesdaⅣ)，如果高度懷疑癌變，考慮手術活檢，其他情況可利用分子學檢查協(xié)助診斷[1]。如果分子診斷提示良性病變，可定期復查，而惡性病變應手術治療，如果分子診斷信息不足或無條件做的，可考慮手術活檢。如果FNA結果提示甲狀腺淋巴瘤，則按照NCCN淋巴瘤治療指南進行治療。

二、甲狀腺乳頭狀癌

對于FNA診斷或疑似甲狀腺乳頭狀癌，病灶直徑≥1 cm的病人，常規(guī)行超聲檢查評估中央?yún)^(qū)和頸側區(qū)，對于可疑轉移的頸側區(qū)淋巴結，強烈建議行FNA。如果合并以下任何一項，建議行甲狀腺全切除術：(1)已知遠處轉移；(2)甲狀腺外侵犯；(3)腫瘤直徑>4 cm；(4)頸部淋巴結轉移或肉眼可見中央?yún)^(qū)淋巴結轉移；(5)低分化；(6)有放射暴露史的病人；(7)雙側結節(jié)病人。對于直徑<1 cm的病灶，如果沒有淋巴結轉移證據(jù)，可以選擇密切監(jiān)測或腺葉切除手術。本版指南建議的手術方式與既往版本及2015年美國ATA指南基本一致。另外指南并未推薦預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃，這一點與國內(nèi)指南有所不同。國內(nèi)指南推薦：在盡量保證喉返神經(jīng)和甲狀旁腺功能的前提下，采取“兩個至少”的手術方式，即至少切除一側腺葉+峽部，至少行患側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃[2]。

對于腺葉切除術后發(fā)現(xiàn)的甲狀腺乳頭狀癌，如果存在上述情況，需要補充行甲狀腺全切除術[3-4]。不過，若符合以下所有條件，可以選擇口服左旋甲狀腺素治療和定期監(jiān)測：(1)切緣陰性；(2)對側無病灶；(3)腫瘤直徑<1 cm；(4)無可疑淋巴結轉移或NIFTP。

甲狀腺全切術后，建議根據(jù)臨床病理因素合理選擇行放射碘治療[5-6]。如果符合以下全部條件，不建議行放射碘治療：(1)經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌；(2)腫瘤最大直徑<2 cm；(3)病變局限于甲狀腺內(nèi)的多病灶，但所有病灶直徑小于1 cm；(4)未檢測到抗TgAb抗體；(5)術后非刺激性Tg<1 ng/ml；(6)術后超聲檢查結果陰性。而若存在以下任一條件，則建議行放射碘治療：(1)肉眼可見的甲狀腺外侵犯；(2)原發(fā)腫瘤直徑>4 cm；(3)術后非刺激性Tg>5～10 ng/ml；(4)大體積或超過5個淋巴結轉移。

三、甲狀腺濾泡狀癌

濾泡性癌的診斷需要有血管或包膜受侵的證據(jù)，這些特征不能經(jīng)FNA確定，分子檢測可能有助于診斷。對于FNA診斷濾泡性腫瘤(BethesdaⅣ)，如果證實是良性疾病或非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)，可選擇腺葉切除；如果為濾泡癌/轉移癌或病人有意愿，可行甲狀腺全切除術，術后常規(guī)口服左旋甲狀腺素片[7-8]。術后影像學評估如果發(fā)現(xiàn)可見病灶，能手術切除的盡量切除，不能切除的可行核素顯像，如果攝碘功能良好可行放射碘治療，如果不攝碘可嘗試行外放療。

甲狀腺切除術后6～12周需再次評估，對于已知或疑似遠處轉移，建議在治療前行TSH刺激下診斷性碘成像。如果腫瘤沒有或僅有微量攝取，則不需要放射碘治療；如果證實甲狀腺床或遠處存在高攝取，則建議行放射碘治療。在術后長期隨訪中，若發(fā)現(xiàn)局部或遠處轉移病灶，能手術切除的盡量切除，不能切除的行放射碘治療；如果病灶不攝碘，考慮口服樂伐替尼或索拉非尼治療。

四、Hürthle細胞癌

Hürthle細胞癌也稱為嗜酸性、嗜酸細胞或濾泡癌嗜酸細胞類型，其診斷需要有血管或包膜受侵的證據(jù)，這些特征不能經(jīng)FNA確定[9]。一旦確診，建議行甲狀腺全切除術，術后口服左旋甲狀腺素片TSH抑制治療。術后需要影像學評估有無殘留病灶，如果存在，盡量手術切除，不能手術切除的可行放射碘治療，對于碘治療不敏感的可嘗試外放療。

五、甲狀腺髓樣癌

對于FNA確診的初治甲狀腺髓樣癌，除了常規(guī)術前評估，應該行CEA、降鈣素和篩查胚系RET原癌基因突變[10-11]。手術切除范圍應行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結清掃，存在遠處轉移并不意味著手術是禁忌，鑒于年幼兒童甲狀腺切除術的風險，建議轉診至在小兒甲狀腺手術上有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生和團隊進行手術。存在RET原癌基因突變的病人，應提醒其家庭成員進行特定的胚系突變檢測和進行遺傳咨詢。

對于手術后確診的甲狀腺髓樣癌，應行CEA、降鈣素和篩查胚系RET原癌基因突變，如果存在RET基因突變，則可診斷為MEN-2，根據(jù)MEN-2不同亞型制定不同的治療方案。對于MEN2B嬰幼患兒，應在出生后一年內(nèi)或疾病診斷時行全甲狀腺切除，并根據(jù)指征行治療性頸淋巴結清掃[12]。對于MEN2A和FMTC，則需進一步檢測血鈣和PTH，如果合并原發(fā)性甲旁亢，應在5歲或疾病診斷時行甲狀腺全切除術，若同時合并原發(fā)性甲旁亢，應給予手術一并處理。

術后應連續(xù)監(jiān)測血清降鈣素和CEA，如果降鈣素>150 pg/ml，應行頸部、肝臟和胸部CT檢查。對于降鈣素水平非常高的，還應行全身骨掃描。如果影像學檢查結果陰性，則繼續(xù)每6～12個月動態(tài)監(jiān)測；如果影像學檢查陽性，則按照局部復發(fā)和遠處轉移制定不同治療方案。局部復發(fā)能手術切除的首選手術切除，不能切除的可以選擇凡德他尼、卡博替尼或Selpercatinib行靶向治療。遠處轉移如果沒有臨床癥狀，可以選擇動態(tài)觀察、局部切除或靶向藥物治療；有臨床癥狀或疾病進展，應考慮系統(tǒng)性治療或參加臨床試驗。

六、甲狀腺未分化癌

FNA或空芯針活檢診斷為甲狀腺未分化癌，首先應行影像學檢查，評估局部和全身情況，并請多學科團隊制定治療方案。對于無遠處轉移的病例，能手術切除干凈的盡量切除，不能完全切除的，可在術前給予新輔助外放療和化療，如果治療有效，可以再考慮手術切除。有遠處轉移的病例，也應該積極治療，在積極控制局部原發(fā)病灶的同時，可以選擇分子監(jiān)測篩選有意義的靶點、局部姑息性放療、全身化療和參加臨床試驗等。

七、TSH抑制治療原則

由于TSH可以刺激甲狀腺濾泡上皮細胞的生長，服用左旋甲狀腺素維持TSH低水平狀態(tài)被認為是甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌或Hürthle細胞癌術后的有效治療手段。然而，尚缺乏精確數(shù)據(jù)來規(guī)定適合的血清TSH水平。

一般來說，存在癌殘留病灶或存在高復發(fā)風險的病人，TSH的水平應維持在0.1 mU/L以下；對于存在生化檢查陽性證據(jù)但無結構上病灶證據(jù)的低危病人(如Tg陽性，但影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶)，TSH的水平維持在0.1～0.5 mU/L；持續(xù)數(shù)年無病灶的低危病人，TSH水平可以維持在正常參考值范圍內(nèi)(0.5～2 mU/L)。

應該重視抑制TSH治療劑量的左旋甲狀腺素的潛在毒性反應，包括快速性心律失常(特別是老年人)、骨質(zhì)疏松(特別是絕經(jīng)后婦女)和甲狀腺毒癥癥狀，因此必須權衡每個具體病人使用TSH抑制治療的風險與獲益[13-14]。長期接受抑制TSH水平治療的病人，應確保每天攝入足夠的鈣(1 200 mg/d)和維生素D(1 000單位/天)。

八、晚期甲狀腺癌激酶抑制劑治療原則

一些隨機、安慰劑對照的臨床試驗顯示了口服激酶抑制劑對于治療局部復發(fā)無法切除、轉移性甲狀腺髓樣癌和碘抵抗分化型甲狀腺癌病人具有一定療效[15]。但在應用激酶抑制劑治療時，需要考慮到以下因素：(1)激酶抑制劑治療可能改善無進展生存期，但不能治愈疾?。?2)激酶抑制劑預期會產(chǎn)生副作用并可能對生活質(zhì)量有顯著影響；(3)甲狀腺髓樣癌和分化型甲狀腺癌自然病程差異較大，可在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。

在做治療決策時需考慮疾病進展速度和治療副作用。對于疾病進展速度非常慢的無癥狀病人可能不適合激酶抑制劑治療，特別是治療的副作用嚴重影響病人生活質(zhì)量時；反之，對于疾病快速進展的病人可能會從激酶抑制劑治療中獲益，但也可能會因用藥產(chǎn)生副作用[16]。所以，有必要對激酶抑制劑治療的副作用進行優(yōu)化處理。如果出現(xiàn)副作用，可參考處理激酶抑制劑導致的皮膚病、高血壓和胃腸道反應的指南。文獻報道過因藥物副作用致命的事件，所以，必要時需調(diào)整劑量，包括暫停給藥和減少劑量。另外，分子學檢測已經(jīng)被證明有助于制定靶向治療的決策，特別是與藥物治療或參加臨床試驗相關時，一些基因突變的存在可能對于預后判斷具有重要意義[17]。

九、放療原則和放射碘治療原則

這是NCCN甲狀腺惡性腫瘤治療指南2020V1版本新增加的內(nèi)容，分別對外放療和放射碘治療的一般原則和劑量做了詳細描述。

術后擬行放射碘治療時，可讓病人停用甲狀腺激素以使TSH充分升高(> 30 mU/L)，或者連續(xù)2天每天肌注TSH-α。無論采用哪種準備方法，建議在進行碘131治療前10～14天給予限碘飲食。做過CT增強掃描檢查的病人需要間隔2個月，以確保碘對比劑完全代謝。如果可能，應在開始限碘飲食之前行24小時尿液收集，驗證游離碘處在正常水平。

另外，在接受放射性碘治療之前，育齡女性病人必須提供妊娠試驗陰性或不育狀態(tài)的證明資料；還有應考慮在治療前進行放射碘成像并在接受治療后進行碘131全身掃描；以及對于接受高(>1 000 mCi)累積劑量的病人，應監(jiān)測骨髓抑制和潛在毒性。盡管以上情況少見，但也應在放射碘治療的風險、獲益分析中予以考慮[18-19]。

采用外放療(external beam radiotherapy，EBRT)治療甲狀腺癌時，最好由多學科團隊(必須包括一名放射腫瘤科醫(yī)生)來決策，首選在甲狀腺癌治療的早期由放射腫瘤科醫(yī)生進行評估。多學科團隊在決策何時將外放療納入個體病人的治療計劃時，應仔細權衡EBRT的潛在獲益與預期急性和慢性毒性[20-21]。例如，對于未切除或未完全切除的甲狀腺未分化癌，應盡快開始放療，在可能的情況下，考慮將3D放療計劃快速轉換為適形放療方法。而對于R0或R1切除的甲狀腺未分化癌，應在病人手術康復后立即開始輔助放療或放化療，最好是在術后2～3周。

十、小結

NCCN甲狀腺惡性腫瘤治療指南2020V1版主要對甲狀腺結節(jié)、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、Hürthle細胞癌、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌的診斷和治療原則做了詳細闡述。與既往版本相比，引入了甲狀腺結節(jié)FNA Bethesda分級；一些處理原則強調(diào)了與美國ATA指南的互通性；詳細描述了放射治療和放射碘治療內(nèi)容。但與國內(nèi)指南和臨床診療習慣相比，仍然有一定差別，例如：對于甲狀腺微小乳頭狀癌和對于中央?yún)^(qū)淋巴結的處理等。建議國內(nèi)甲狀腺專科醫(yī)生在參考本指南的同時，兼顧國內(nèi)指南相關內(nèi)容，重視國內(nèi)高循證醫(yī)學證據(jù)的臨床研究，制定出更合理的臨床診療方案。