基因多態(tài)性與空氣污染物交互作用對(duì)哮喘發(fā)病的影響

方威，史菲

（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（深圳市人民醫(yī)院）呼吸內(nèi)科，廣東 深圳 518020）

0 引言

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種常見的慢性呼吸道炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。目前認(rèn)為，室外空氣污染可引起哮喘患者發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)兒童或成人哮喘新發(fā)或惡化，而不同哮喘個(gè)體對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的敏感性與防御系統(tǒng)的遺傳變異密切相關(guān)。越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些哮喘患者存在候選基因多態(tài)性，常表現(xiàn)為單個(gè)核苷酸改變而引起的DNA 序列改變，亦即單核苷酸多態(tài)性(SNP)。包括SNP 在內(nèi)的各種基因多態(tài)性能與空氣污染物發(fā)生交互作用，顯著影響哮喘患者的易感性、急性加重及肺功能水平。為此，本文就近年來基因多態(tài)性與空氣污染物對(duì)哮喘發(fā)病的交互作用研究做如下綜述。

1 谷胱甘肽-S 轉(zhuǎn)移酶(GST)基因多態(tài)性與空氣污染物的交互作用

GST 是人體內(nèi)一種重要的Ⅱ相代謝酶，作為多功能酶參與多種親電子化合物解毒,對(duì)于維持谷胱甘肽體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、保護(hù)細(xì)胞正常代謝至關(guān)重要[1]。GST超家族中有很多亞類，包括GSTM1、GSTP1、GSTT1 等，這些GST 酶能在肺內(nèi)表達(dá)，參與機(jī)體抗氧化、內(nèi)生物質(zhì)代謝、過氧化氫物解毒等生理進(jìn)程[2]。有證據(jù)表明[3]，GST 基因多態(tài)性可能與哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的改變及嚴(yán)重程度有關(guān)，并且還可能與空氣污染有交互作用。

GSTM1 有兩種基因型，即GSTM1 無效基因型（又稱GSTM1 null 基因型）和GSTM1 存在型（又稱GSTM1 present 基因型）。GSTM1 null 基因型是一種與哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)的重要亞型，較易受到環(huán)境暴露因素的影響。GSTM1 null 基因型缺少GSTM1 酶的活性，對(duì)外源化合物缺少解毒代謝的能力，導(dǎo)致哮喘患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加、肺功能逐漸減低[4]。墨爾本的一項(xiàng)高危出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[5]，GSTM1 null 基因型與環(huán)境煙草煙霧（ETS）交互作用可導(dǎo)致患兒成年時(shí)肺功能第一秒呼氣最大容積（FEV1）及用力肺活量（FVC）水平降低。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[4]，當(dāng)學(xué)齡前兒童暴露于室內(nèi)空氣污染物時(shí)，相比于GSTM1 present 基因型兒童,GSTM1 null 基因型兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加。

GSTP1 主要在肺泡巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)，是人肺內(nèi)層液體最常見的GST 形式[6]，其基因多態(tài)性也受空氣污染顯著影響。GSTP1 密碼子105（GSTP1-105）基因型包括Ile-Ile、Val-Val、Ile-Val。一項(xiàng)關(guān)于哮喘兒童的研究發(fā)現(xiàn)[4,7]，當(dāng)暴露于ETS 中，相比于其他基因型，攜帶GSTP1-105Val 等位基因的兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加，肺功能水平降低，提示室外空氣污染能增加GSTP1-105 基因型的哮喘的致病效應(yīng)。但也有研究認(rèn)為[8]，GSTP1 SNP 與急性哮喘嚴(yán)重程度之間沒有關(guān)聯(lián)，這可能與樣本量大小等因素有關(guān)。此外，GSTT1 null 基因型兒童如有ETS 早期暴露史，其12 歲及18 歲時(shí)FEV1 和 FVC水平下降，哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[4-5]。因此，ETS 暴露可與GSTM1、GSTP1、GSTT1 null 基因型協(xié)同作用，促使患者發(fā)作哮喘、肺功能水平降低。

2 Toll 樣受體（TLR）多態(tài)性與空氣污染物的交互作用

TLR 是先天性免疫系統(tǒng)模式識(shí)別受體的重要家族成員，識(shí)別許多病原體共有的被稱為病原體相關(guān)分子模式的分子結(jié)構(gòu),在宿主抵抗微生物的防御中起著關(guān)鍵作用[9-10]。在TLR 基因中，TLR4 針對(duì)革蘭陰性菌外膜中的脂多糖（LPS）啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而TLR2 針對(duì)革蘭陽性菌、支原體、酵母和螺旋體啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[10]。

一項(xiàng)關(guān)于TLR2 和TLR4 是否影響空氣污染對(duì)兒童哮喘的患病率的研究中發(fā)現(xiàn)[10]，僅在至少攜帶一個(gè)TLR2 SNP rs4696480 A 等位基因的兒童中，哮喘的風(fēng)險(xiǎn)隨著大氣中直徑小于2.5 微米的可入肺顆粒物（PM2.5）水平的增加而增加，其他TLR2 基因型與空氣污染物的暴露水平?jīng)]有交互作用。在TLR4 的多個(gè)SNP 中，rs2770150 TC、rs10759931 GG、rs6478317 GG、rs10759932 CT 及rs1927911 TT 5 種基因型兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)性隨PM2.5 水平增加而增加,但只有rs10759931 GG 基因型與空氣污染物水平存在顯著交互作用。在低水平PM2.5 暴露下，rs10759931 GG 基因型兒童與其他基因型相比，其罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)則相對(duì)較低。但在高水平PM2.5 暴露下，該基因型兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)較其他基因型明顯增高。因此，TLR2 和TLR4 特定基因型兒童易受空氣污染水平影響，兩者對(duì)哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的共同作用可隨空氣微粒水平的增加而增加。

3 細(xì)胞間黏附分子 1（ICAM1）基因多態(tài)性與空氣污染物的交互作用

ICAM1 是一種炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因，編碼的蛋白質(zhì)主要在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá)[11]。由于ICAM1 是大多數(shù)人鼻病毒（RV）-A（主要）和所有RV-B 的細(xì)胞受體，哮喘患者感染RV 會(huì)增加上皮細(xì)胞上ICAM1 的表達(dá)水平，誘導(dǎo)哮喘患者的氣道中嗜酸性粒細(xì)胞活化，導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作[12]。

研究發(fā)現(xiàn)[11]，在ICAM1 的多個(gè)SNP 中，攜帶rs5491 AT 或TT 基因型兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)略高于rs5498 GG 基因型兒童，且rs5491 基因型和rs5498基因型對(duì)哮喘發(fā)病存在顯著的交互作用。與同時(shí)攜帶rs5491 AA 和rs5498 AA/AG 基因型兒童相比，攜帶rs5491 AT/TT 基因型和rs5498 GG 基因型兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)，ICAM1 多態(tài)性與空氣污染交互作用對(duì)哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也存在顯著影響。在暴露于重度ETS 的兒童中，攜帶 rs5491 AT 或TT 基因型兒童比攜帶rs5491 AA 基因型兒童更易罹患哮喘（患病風(fēng)險(xiǎn)＞1.8 倍）。此外，攜帶rs5498 GG 基因型兒童罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)也比攜帶rs5498 AA 或AG 基因型兒童高出1.6 倍。

然而，ICAM1 多態(tài)性、ETS 與哮喘發(fā)病之間的研究尚有許多不足，尤其需要從功能分析層面進(jìn)一步分析ICAM1 多態(tài)性與ETS 暴露交互作用的病理生理機(jī)制。

4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1 基因多態(tài)性與空氣污染物的交互作用

TGF-β是TGF-β家族中的經(jīng)典生長(zhǎng)和分化因子，在多種生物活動(dòng)中起作用，包括趨化炎癥細(xì)胞，細(xì)胞增殖，免疫反應(yīng)，組織修復(fù)和纖維化。TGF-β 包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 三種亞型。其中，TGF-β1 是一種多效性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，具有促炎和抗炎雙重作用,參與了哮喘氣道炎癥和氣道重塑兩個(gè)關(guān)鍵的病理生理過程[13]。

TGF-β1基因位于染色體19q13.1-13.3，該區(qū)域帶有幾個(gè)與哮喘相關(guān)的SNP，包括-509C/T（rs1800469),15G/C（rs1800471) 和869T/C（rs1982073)等。在這些SNP 中，啟動(dòng)子位置-509的C 到T 轉(zhuǎn)換與負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)，可提高總IgE 水平、TGF-β1 濃度，增加哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并與哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示TGF-β1-509C/T 多態(tài)性可能是影響哮喘發(fā)作及表型的重要遺傳因素[14]。

據(jù)報(bào)道[15]，ETS 暴 露會(huì)導(dǎo) 致TGF-β1 表達(dá)增加，促使哮喘發(fā)作，而TGF-β1 表達(dá)增加與C-509T（TGF-β1 基因啟動(dòng)子中2509 位）功能多態(tài)性有關(guān),提示TGF-β1 的C-509T 多態(tài)性與空氣污染交互作用可能會(huì)影響哮喘發(fā)病。此外，攜帶TGF-β1 的2509TT 基因型兒童較其他基因型罹患早發(fā)型持續(xù)性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.8 倍，而C-509T 基因型與遲發(fā)性哮喘并無顯著相關(guān)性；同時(shí)，與無母體吸煙暴露史的2509CC/CT 基因型兒童相比，具有母體吸煙暴露史的2509TT 基因型兒童罹患早發(fā)型持續(xù)性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.4 倍。此外，TGF-β1 C-509T 基因型和持續(xù)性哮喘之間的聯(lián)系也因居住環(huán)境的不同而存在差異。與生活在距離高速公路1500 米范圍內(nèi)的2509CC/CT 基因型兒童相比，生活在高速公路500 米范圍內(nèi)的2509TT 基因型兒童一生中罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加了3 倍以上，提示交通相關(guān)性空氣污染亦會(huì)與2509TT 基因型發(fā)生交互作用，進(jìn)一步導(dǎo)致哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。

5 小結(jié)

綜上所述，多個(gè)哮喘基因多態(tài)性與空氣污染物之間存在密切的交互作用，并能顯著增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。尤其是對(duì)于攜帶相關(guān)基因的兒童，早期明確相關(guān)基因型易感個(gè)體、減少母體煙霧暴露、避免個(gè)體長(zhǎng)時(shí)間暴露于高水平空氣微?；蚪煌ㄏ嚓P(guān)性空氣污染，可能會(huì)對(duì)這些兒童減少哮喘發(fā)病、避免成年后肺功能降低有一定的預(yù)防作用。同時(shí)，哮喘基因多態(tài)性與空氣污染物之間的交互作用研究還僅僅停留在臨床觀察和流行病學(xué)調(diào)查階段，進(jìn)一步分析兩者影響哮喘發(fā)病的病理生理機(jī)制、開展更大樣本量的個(gè)體遺傳關(guān)聯(lián)研究、分析不同地區(qū)、種族間哮喘基因多態(tài)性與空氣污染物間的交互作用特征將是未來哮喘防治的重點(diǎn)和新方向。