納米載體藥物在急性肺損傷治療中的應(yīng)用進(jìn)展

王逸凡，任艷如

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是指由多種誘因引起的以急性、進(jìn)行性呼吸功能不全、彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫為主要特征的一種臨床危重癥。部分ALI患者可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（acute respira-tory distress syndrome，ARDS）[1]。ALI 的病理學(xué)特點(diǎn)是肺泡-毛細(xì)血管屏障的完整性遭到破壞，肺部通透性增強(qiáng)，引起肺泡間隙中液體積聚、炎性因子增多，進(jìn)而導(dǎo)致肺容積減少、肺順應(yīng)性降低[2]。目前。臨床上對(duì)ALI 患者主要是進(jìn)行藥物治療，常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、肺泡表面活性物質(zhì)、他汀類藥物、β2受體激動(dòng)劑、抗氧化劑等[3]。另外，進(jìn)行機(jī)械通氣也是臨床上治療ALI 的重要手段[4]。近年來隨著納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展，具有主動(dòng)或被動(dòng)靶向能力的納米藥物在ALI 的治療中已初顯優(yōu)勢(shì)。本文綜述了納米載體藥物在治療ALI 中的應(yīng)用情況，以期為臨床上治療此病提供新思路、新方向。

1 用納米載體藥物治療ALI 的靶標(biāo)

ALI 發(fā)生后，可引起肺泡巨噬細(xì)胞分化、中性粒細(xì)胞聚積、肺上皮細(xì)胞和肺內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肺泡- 毛細(xì)血管的屏障功能遭到破壞。肺泡巨噬細(xì)胞是肺泡中常見的細(xì)胞，也是抵御病原體入侵肺部的一道防線[5]。ALI發(fā)生后，肺泡巨噬細(xì)胞會(huì)以經(jīng)典活化和替代活化的途徑被激活，分化為促炎表型M1 巨噬細(xì)胞和抗炎表型M2巨噬細(xì)胞[5-6]。M1 表型巨噬細(xì)胞可釋放毒性物質(zhì)，如一氧化氮、超氧化物、基質(zhì)金屬蛋白酶等，造成組織破壞；還可釋放炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)[7]。納米載體藥物易被巨噬細(xì)胞吞噬。徐新等[8]研究指出，納米山藥多糖可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能。甘露糖基化陽離子脂質(zhì)體可靶向肺泡巨噬細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），從而可有效地治療脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的ALI[9]。M1 表型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α和γ- 干擾素（interferon-γ,IFN-γ）可激活中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞被募集到炎癥部位后可釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS）、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）等毒性介質(zhì)，進(jìn)而可破壞肺組織、肺泡上皮和肺血管內(nèi)皮的屏障功能[10-11]。納米載體藥物可通過抑制或上調(diào)超氧陰離子和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的功能[12]；或通過抑制磷酸二酯酶4（phosphodiesterases 4，PDE4）的活性，抑制中性粒細(xì)胞的活化[13-14]。由此可見，納米載體藥物可通過靶向巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，發(fā)揮治療ALI 的作用。

2 納米載體藥物的分類

2.1 脂質(zhì)體納米載體藥物

脂質(zhì)體是現(xiàn)階段臨床上應(yīng)用的一種較為完善的藥物遞送介質(zhì)，由單個(gè)或多個(gè)同心脂質(zhì)雙分子層與水性核組成。親脂性試劑可包埋在脂質(zhì)體的磷脂雙分子層中，而水性核可用于包埋親水性試劑。納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體或油載固體脂質(zhì)載體是第二代脂質(zhì)載體。有報(bào)道稱，將親脂性抗氧化劑α- 生育酚和親水性抗炎劑谷胱甘肽包裹在脂質(zhì)體中給藥，更有利于改善百草枯中毒引起的肺損傷，較游離藥物可發(fā)揮更好的藥效[15]。有研究指出，將PDE4 抑制劑經(jīng)由磷脂小體遞送至患者體內(nèi)，能顯著增強(qiáng)肺表面活性物質(zhì)的親和力，減輕其副作用。Liu[13]、Fang 等[14]指出，為ALI 患者應(yīng)用一定劑量的油酸（為不飽和脂肪酸，可調(diào)節(jié)血脂、降低膽固醇、改善危重癥患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)和過度炎癥反應(yīng)）可抑制其肺組織中中性粒細(xì)胞的活化。采用脂質(zhì)體納米載體負(fù)載油酸能更好地減少患者肺組織中Ca2+的含量，促進(jìn)肺組織對(duì)中性粒細(xì)胞的攝取，顯示出強(qiáng)大的肺靶向能力[16]。西維來司鈉是一種NE 抑制劑，臨床上常用其治療伴有全身性炎癥反應(yīng)的ALI。Eboa 等[12]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，采用雙層交聯(lián)的多層脂質(zhì)囊泡負(fù)載西維來司鈉在體外易被中性粒細(xì)胞吸收，能有效地抑制NETs 的形成，并減少其他促炎因子的產(chǎn)生，減輕小鼠的肺損傷。肺表面活性蛋白A（Surfactant protein A，SP-A）是一種肺表面活性蛋白，主要由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)。含糖皮質(zhì)激素的SP-A 納米體偶聯(lián)脂質(zhì)體具有良好的肺靶向特異性，能降低支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞因子的水平[17-18]。

2.2 高分子納米載體藥物

高分子納米載體藥物由天然或人工合成的聚合物制成，具有良好的生物降解性和生物相容性，其高載藥量、遞送藥物的特性可用于治療ALI[19]。聚乳酸- 羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）是制作高分子納米載體藥物最常用的聚合物。有研究發(fā)現(xiàn)，在呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷模型中，吸入含有PLGA 納米顆粒的釕紅能顯著減輕肺損傷。在一項(xiàng)體外通氣-灌注實(shí)驗(yàn)中，這種納米藥物（含有PLGA 納米顆粒的釕紅）可通過肺泡巨噬細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮作用，阻斷鈣信號(hào)的傳導(dǎo)，降低肺毛細(xì)血管的通透性[20]。氧化應(yīng)激在ALI的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[21]。患者在發(fā)生ALI后其機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，可產(chǎn)生大量的ROS，從而可進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞，加重肺損傷[22]。由聚乙二醇-PLGA 微球負(fù)載的、經(jīng)三苯基膦（triarylphosphines，TPP）陽離子修飾過的姜黃素作為線粒體靶標(biāo)，可用于治療ALI。大尺寸的微球在肺組織中分布良好，表現(xiàn)出理想的肺靶向特性。Blattes 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，甘露聚糖樹狀聚合物可特異性靶向細(xì)胞間粘附分子-3（cell adhesion molecule-3，CAM-3），捕獲CAM-3 非整合素，從而可抑制肺組織中中性粒細(xì)胞的募集。

2.3 無機(jī)納米載體藥物

無機(jī)納米載體藥物通常是由惰性和具有生物相容性的金屬組成，這些金屬具有穩(wěn)定性和較小的直徑。金、二氧化鈰（ceric oxide，CeO2）和硒（selenium，Se）已被臨床上用于治療ALI。有學(xué)者進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，金納米顆粒可減輕肺組織的急性炎癥反應(yīng)，減少肺組織中ROS 的過量產(chǎn)生，保護(hù)肺組織，治療由LPS 誘導(dǎo)的ALI[24]。但金納米顆粒堆積在肝臟和脾臟中可引發(fā)一定的安全問題。而應(yīng)用無機(jī)物肽修飾的金納米顆粒則能有效提高金納米顆粒的吸收率和臨床使用的安全性。研究指出，經(jīng)肽修飾的金納米顆粒可靶向抑制肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞的活性，同時(shí)還可抑制Toll 樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）的激活及其下游細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕肺部的炎癥反應(yīng)，并有利于細(xì)胞自噬及抗氧化蛋白的表達(dá)，從而可顯著減輕肺損傷[25-26]。Wang 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肽修飾的金納米顆粒還可通過極化的方式增加肺泡灌洗液和肺組織中的M2 表型巨噬細(xì)胞，減少肺泡和肺泡間質(zhì)中的M1 表型巨噬細(xì)胞，改善ALI。另有研究指出，用二氧化硅負(fù)載CeO2不僅能降低其毒性，還可進(jìn)一步增強(qiáng)其抗炎和抗氧化的作用[28]。在百草枯誘導(dǎo)的大鼠肺損傷模型中，使用硅化的CeO2可顯著減輕大鼠肺部的氧化應(yīng)激損傷，減少炎性因子的浸潤(rùn)[29]。

3 小結(jié)與展望

目前，臨床上尚無治療ALI 的特效藥，多是對(duì)此病患者進(jìn)行對(duì)癥治療。雖然一些有潛力的藥物在臨床前研究中被證明可有效地治療ALI，但距臨床應(yīng)用和普及尚有一定距離。納米載體藥物的出現(xiàn)可能為臨床上治療ALI開辟出一條新途徑。雖然納米載體藥物的安全性尚有待加強(qiáng)，但隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展，納米載體藥物在ALI的治療中將會(huì)得到越來越廣泛的應(yīng)用。