桂枝湯治療過敏性鼻炎的研究進(jìn)展

李連新，韓雨桐，郭 靜

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610032）

過敏性鼻炎（anaphylactic rhinitis，AR）也叫變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，是指特應(yīng)性個(gè)體在吸入外界的變應(yīng)原后，出現(xiàn)的由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的一種鼻黏膜非感染性慢性炎癥性疾病。近年來，AR在我國的發(fā)病率逐年升高，已成為影響人們生活質(zhì)量的主要疾病之一。此病具有發(fā)病率高、易反復(fù)發(fā)作及遷延難愈等特點(diǎn)。AR 患者的臨床表現(xiàn)主要是反復(fù)發(fā)作性流涕、鼻癢、眼癢、鼻塞、打噴嚏等。目前，臨床上尚無治愈AR 的特效藥[1]。西醫(yī)治療此病的方法主要是告知患者盡量避免接觸過敏原，并采用抗組胺藥物、類固醇藥物等對(duì)其進(jìn)行治療。用此類藥物治療AR 的效果有限，且患者易出現(xiàn)不良反應(yīng)[2]。近年來，中醫(yī)藥在AR 的治療中逐漸得到重視[3]。桂枝湯是中醫(yī)常用的解表劑，具有辛溫解表、解肌發(fā)表、調(diào)和營衛(wèi)之功效，主治頭痛發(fā)熱、汗出惡風(fēng)、鼻鳴干嘔、苔白不渴、脈浮緩或浮弱諸證。本文主要是對(duì)桂枝湯治療AR 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 用桂枝湯治療AR 的中醫(yī)理論

2.1 中醫(yī)對(duì)AR 的認(rèn)識(shí)

AR 屬于中醫(yī)學(xué)中“鼻鼽”的范疇[4]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中說：“鼽者，鼻出清涕也?！苯鸫t(yī)家劉完素說：“嚏，鼻中因癢，氣噴作于聲也。”肺主氣，司呼吸，鼻為肺之通竅，AR的發(fā)生與肺相關(guān)聯(lián)。本病患者若患病日久，可耗傷肺氣，正氣不足，衛(wèi)外不固，腠理疏松，故治療時(shí)應(yīng)著重改善肺氣虛弱、衛(wèi)外不固[5]。

2.2 桂枝湯的沿革

據(jù)考證，我國古代中醫(yī)典籍《湯液經(jīng)法》中的小陽旦湯是桂枝湯的早期雛形。小陽旦湯在《千金要方》中主治“發(fā)熱，汗出惡風(fēng)，鼻鳴干嘔”[6]。陽旦證者，病情隨陽氣盛衰而變化。桂枝湯可助衛(wèi)陽、調(diào)營衛(wèi)，故能用于治療陽旦證?！秱摗分姓f：“太陽中風(fēng)，陽浮而陰弱……桂枝湯主之?！笨梢?，桂枝湯主治外感表虛、營衛(wèi)不和之證?！夺t(yī)宗金鑒》中說：“桂枝湯，外證得之，解肌和營衛(wèi)；內(nèi)證得之，化氣調(diào)陰陽”。清代醫(yī)家柯琴指出此方可“滋陰和陽，調(diào)和營衛(wèi)。”李昀駿等[7]研究表明，桂枝湯可調(diào)和營衛(wèi)、陰陽，調(diào)補(bǔ)氣血，調(diào)理臟腑，在臨床上應(yīng)用廣泛。

2.3 用桂枝湯治療AR 的機(jī)制

中醫(yī)認(rèn)為，AR 的病機(jī)多為肺、脾、腎三臟陽氣虛弱，耗傷正氣，衛(wèi)陽不固，腠理疏松，營衛(wèi)不調(diào)，風(fēng)寒邪氣從鼻竅乘虛而入，使肺氣運(yùn)行失調(diào)[8]；或脾陽虛弱，不能運(yùn)化水濕，水飲停聚，引起肺失宣降，壅塞鼻竅，遂致流清涕、打噴嚏。也有研究指出，腎氣虛衰，不能上納肺氣，肺失腎氣溫養(yǎng)，衛(wèi)陽不足，風(fēng)寒邪氣入侵而致鼻鼽[9]。總之，在AR 發(fā)病的過程中，虛為主，實(shí)為標(biāo)。在治療上應(yīng)以桂枝湯通調(diào)肺氣，祛除痰飲，調(diào)和營衛(wèi)，再隨證應(yīng)用祛痰化飲、溫腎補(bǔ)脾、益氣固表之藥[10]。桂枝湯的藥物組成為桂枝、芍藥、甘草、大棗和生姜[11]。其中桂枝味甘、辛，性溫，屬陽，為氣分藥，主宣發(fā)陽氣、溫通經(jīng)絡(luò)、疏風(fēng)散寒；芍藥味酸、苦，性微寒，屬陰，為血分藥，主益陰斂營；生姜味辛，性溫，可增強(qiáng)桂枝的解肌之效；生姜、大棗、甘草配伍可調(diào)和脾胃、補(bǔ)氣和血。全方諸藥合用，可共奏通調(diào)肺氣、解肌發(fā)表、調(diào)和營衛(wèi)之功。

3 用桂枝湯治療AR 的藥理學(xué)研究

近年來臨床上逐漸認(rèn)識(shí)到AR 是一種Ⅰ型（速發(fā)型）變態(tài)反應(yīng)性疾病。當(dāng)過敏原刺激局部鼻黏膜時(shí)，可導(dǎo)致輔 助 性T 細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）/Th2 失 衡，使Th2 及其細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位，進(jìn)而可加重鼻黏膜的炎癥反應(yīng)。Th2 細(xì)胞可釋放白細(xì)胞介素-3（interleukin-3，IL-3）、IL-4、IL-5、粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等介質(zhì)。其中IL-4 可促進(jìn)B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，促進(jìn)IgE 的合成，IL-5、GM-CSF 在嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophile granulocyte，EOS）的分化、募集、激活及成熟中發(fā)揮著重要作用。Chen 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，AR 小鼠血液中IL-4、IL-5 的含量顯著升高，存在Th1/Th2 失衡的情況。人體的漿細(xì)胞可產(chǎn)生IgE 抗體，當(dāng)病毒入侵時(shí)，IgE 抗體可發(fā)揮強(qiáng)大的免疫功效；當(dāng)人體的免疫功能下降時(shí)，IgE 抗體則可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)。王佶圖等[5]研究發(fā)現(xiàn)，血清總IgE 的水平對(duì)于AR 的診治有指導(dǎo)作用。過敏原進(jìn)入人體后會(huì)與鼻黏膜細(xì)胞表面的IgE 結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂并出現(xiàn)脫顆?，F(xiàn)象，釋放生物活性介質(zhì)（如組胺、白三烯、緩激肽、細(xì)胞趨化因子、前列腺素等），這些介質(zhì)可促使小血管擴(kuò)張，增加血管的通透性，引起組織水腫及平滑肌收縮，增加鼻黏膜的血流量，導(dǎo)致鼻黏膜的外分泌活動(dòng)增強(qiáng)，使鼻黏膜充血水腫、分泌物增多，最終可引起鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流涕等癥狀[13]。此外，組胺、白三烯、緩激肽等介質(zhì)也可促進(jìn)EOS 的分化，導(dǎo)致鼻黏膜上皮及黏膜下EOS 浸潤，加重鼻黏膜的炎癥反應(yīng)。

3.1 桂枝湯可抑制EOS 的聚集

有報(bào)道稱，桂枝湯可降低嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin）和 嗜 酸 性 陽 離 子 蛋 白（eosinophilic cation protein，ECP）的水平，抑制EOS 的聚集和活化，進(jìn)而可起到治療AR 的作用[14]。EOS 在外周血管及周圍組織內(nèi)聚集是過敏性疾病的主要共性。桂枝湯可通過降低eotaxin 的水平而抑制EOS 的聚集，還可通過降低激活因子ECP 的水平而抑制EOS 的活化，從而可減輕鼻黏膜的炎癥反應(yīng)，改善AR 的癥狀。

3.2 桂枝湯可調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡

根據(jù)CD4+T 淋巴細(xì)胞合成細(xì)胞因子的不同，可將其分為Th1 和Th2[15]。Th1 介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2 介導(dǎo)體液免疫。研究發(fā)現(xiàn)，在AR 發(fā)生、發(fā)展的過程中，Th2 及其合成的IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10 占主導(dǎo)地位。這些細(xì)胞因子可輔助B 細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，繼而可促進(jìn)IgE 抗體的合成，加重鼻黏膜的炎癥反應(yīng)。桂枝湯可調(diào)整Th1 和Th2 之間的平衡。董培良等[16]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝湯可顯著降低豚鼠血清中IL-4、IL-5 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，抑制此類炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕鼻黏膜的炎癥反應(yīng)。周志剛等[17]研究指出，桂枝湯可下調(diào)IL-4 的mRNA，上調(diào)干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的mRNA，誘發(fā)Th1 應(yīng)答，抑制Th2 應(yīng)答，進(jìn)而可減少IgE 的合成，緩解AR 的癥狀。

3.3 桂枝湯可調(diào)控cAMP-PKA-CREB 信號(hào)通道

張衛(wèi)華等[18]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝湯可通過增加p-CREB蛋白和AQP5 蛋白的表達(dá)而不同程度地改善AR 大鼠鼻黏膜炎性浸潤和充血的狀態(tài)。AQP5 蛋白是鼻黏膜細(xì)胞膜表面參與水分轉(zhuǎn)運(yùn)的跨膜蛋白，可影響腺體的分泌。cAMP-PKA 是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)途徑之一，可對(duì)cAMP的表達(dá)起到調(diào)控作用，并由此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的生物活性反應(yīng)和平衡。AR 大鼠模型建立后，可能導(dǎo)致其體內(nèi)的某些信號(hào)通路被激活，與cAMP-PKA 信號(hào)傳導(dǎo)途徑下游的p-CREB 競爭性結(jié)合帽子結(jié)合蛋白（Cap binding protein，CBP），致使p-CREB-CBP 的表達(dá)減少。而桂枝湯可上調(diào)AQP5 和p-CREB（erl3）s 的表達(dá)，影響cAMP-PKA 信號(hào)通路，增強(qiáng)cAMP-PKA 信號(hào)傳導(dǎo)途徑下游p-CREB 的表達(dá)，進(jìn)而可改善AR 大鼠的癥狀。

4 用桂枝湯治療AR 的臨床療效

4.1 用桂枝湯加減治療AR 的臨床療效

禤子才[19]將160 例AR 患者分為對(duì)照組和觀察組，為對(duì)照組患者使用氯雷他定片（每天服10 mg）進(jìn)行治療，為觀察組患者使用桂枝湯合麻黃附子細(xì)辛湯加減（每天服1 劑）進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組患者6 個(gè)月內(nèi)病情的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組患者，且其臨床癥狀改善更為明顯。萬樹全等[20]對(duì)69 例對(duì)冷空氣過敏的AR 患者進(jìn)行研究，用桂枝湯加減煎劑（口服，每天服1 劑，分早晚2 次服用，連續(xù)治療7 d 為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程）對(duì)其進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，其治療的總有效率高達(dá)97.10%。胡文豪等[21]總結(jié)了謝文英教授治療AR 的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)謝教授采用桂枝湯加減治療遇冷發(fā)作的AR 效果較好。張峰鵬等[22]采用桂枝湯合玉屏風(fēng)散治療AR 的效果顯著。劉薔[23]運(yùn)用桂枝湯加減對(duì)AR 患者進(jìn)行治療后，其治療的顯效率達(dá)到83.33%。

4.2 桂枝湯聯(lián)合其他藥物治療AR 的臨床療效

張朝梅等[24]將114 例AR 患者分為對(duì)照組和觀察組，為對(duì)照組患者使用西替利嗪進(jìn)行治療，為觀察組患者使用柴胡桂枝湯聯(lián)合西替利嗪進(jìn)行治療（兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月），結(jié)果顯示，觀察組患者治療的顯效率（94.74%）高于對(duì)照組患者治療的顯效率（82.46%），且其癥狀消失的時(shí)間短于對(duì)照組患者（P＜0.05）。

4.3 桂枝湯聯(lián)合其他療法治療AR 的臨床療效

徐英[25]收集60 例AR 患者，隨機(jī)將其分為對(duì)照組和研究組，用鹽酸西替利嗪分散片對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行治療，用桂枝湯、鹽酸西替利嗪分散片聯(lián)合耳穴壓豆法對(duì)研究組患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，研究組患者的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組患者。錢華等[26]將102 例季節(jié)性AR患者分為秋季組、春秋組和對(duì)照組，在立秋前4 周為秋季組患者進(jìn)行貼臍治療（貼臍的藥物由桂枝湯合玉屏風(fēng)散、蒼耳散組成），分別于立春前4 周和立秋前4 周為春秋組患者進(jìn)行貼臍治療，不對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行任何治療，結(jié)果顯示，在三組患者中春秋組患者的療效最佳，且在不同中醫(yī)證型的患者中肺氣虛寒型AR 患者的療效最佳。董文華[27]將60 例肺脾氣虛型AR 患者分為對(duì)照組和觀察組，為對(duì)照組患者使用丙酸氟替卡松鼻噴霧劑和氯雷他定片進(jìn)行治療，為觀察組患者聯(lián)用熱敏灸與桂枝湯進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩組患者的臨床癥狀均得到顯著改善，且觀察組患者在生活質(zhì)量評(píng)分總分差值、日?；顒?dòng)、非/鼻眼癥狀方面的改善效果更佳。嚴(yán)秋林[28]研究發(fā)現(xiàn)，用桂枝湯加味配合穴位貼敷法治療常年性AR 的效果顯著，優(yōu)于用氯雷他定片聯(lián)合丙酸氟替卡松鼻噴霧劑治療此病的效果。

5 結(jié)語

桂枝湯的應(yīng)用歷史悠久，被認(rèn)為是中醫(yī)調(diào)和陰陽的第一方?，F(xiàn)階段較多的藥理學(xué)研究表明，桂枝湯在調(diào)節(jié)人體免疫功能方面的作用突出。AR 是一種有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的鼻黏膜非感染性炎癥性疾病。用桂枝湯治療此病的療效顯著，可在臨床上推廣應(yīng)用。