腹主動脈瘤發(fā)生機制的研究進展

王 鼎 賈龍元 姜 波 辛世杰

1 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血管外科， 遼寧 沈陽 110001

2 遼寧省動脈瘤疾病病因與防治研究重點實驗室，遼寧 沈陽 110001

腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是指腹主動脈局部出現(xiàn)不可逆性的病理性擴張，其擴張程度超過正常管徑的50%或腹主動脈直徑≥3 cm。根據(jù)病因，AAA可分為先天性AAA、感染性AAA、炎性AAA和動脈粥樣硬化性AAA。自2000年起，在發(fā)達國家，AAA的總患病率為3.9%~7.7%，近年來，其下降至1%~2%；然而，在發(fā)展中國家，AAA的總患病率逐年增加[2]。超聲篩查數(shù)據(jù)顯示遼寧省AAA的患病率為0.9%，且患病率隨著年齡的增長而明顯升高，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血管外科住院的動脈瘤患者數(shù)據(jù)也證實了AAA的患病率與年齡具有密切的關系，且臨床數(shù)據(jù)顯示絕大多數(shù)動脈瘤為動脈粥樣硬化性動脈瘤[1-2]。然而，目前尚不完全清楚動脈粥樣硬化、衰老與AAA的發(fā)生之間是如何發(fā)揮調(diào)控作用的，對這些問題的解答將有助于對AAA的預防和治療。

1 血管退行性變與AAA

由于AAA和動脈粥樣硬化均主要發(fā)生于老年人群，兩者常并存，因此，人們一直認為AAA是動脈粥樣硬化演變的結(jié)果，并常描述為動脈粥樣硬化性AAA。動脈粥樣硬化仍是AAA最常見、最重要的原因[3]。同時，75%的AAA患者伴有血栓形成，開放手術同樣發(fā)現(xiàn)多數(shù)AAA伴有血栓形成，但有些并非實質(zhì)性血栓，更像是膠原樣物質(zhì)，表明動脈粥樣硬化和血栓形成與AAA的發(fā)生、發(fā)展密切相關[4]。由于缺乏滋養(yǎng)血管，人腹主動脈壁的營養(yǎng)供應主要來源于管腔內(nèi)血液的流動，而動脈硬化斑塊及其附壁血栓的形成勢必造成營養(yǎng)隨血液流動障礙，導致動脈內(nèi)膜及中膜的壞死，使管壁力量薄弱，易形成AAA。動脈硬化斑塊脫落后，裸露的平滑肌細胞將激活膠原酶，使大量的膠原蛋白降解，這也是導致主動脈壁薄弱從而易于成瘤的因素之一。當動脈粥樣硬化和血栓形成導致動脈管腔狹窄時，內(nèi)皮細胞感知到剪切應力的改變，刺激血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）表型的改變，并促進基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的釋放，由此產(chǎn)生的過度重塑致使動脈內(nèi)側(cè)變薄，進一步加重管壁局部缺氧后觸發(fā)炎性反應[5]。同時，動脈粥樣硬化或血栓內(nèi)的炎性細胞釋放炎性因子，繼發(fā)性刺激彈性蛋白斷裂，影響動脈壁的完整性和穩(wěn)定性，最終導致AAA[6-7]。在動物模型中，相較于野生型小鼠，載脂蛋白E缺乏的小鼠更容易被血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）和磷酸鈣誘導成AAA，這在實驗層面證實動脈粥樣硬化更容易出現(xiàn)AAA[8]。

鑒于動脈粥樣硬化性AAA多發(fā)于老年人群，證實AAA是一種退行性疾病，與衰老有著密切的關系。研究發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠動脈VSMC中組蛋白去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）明顯降低，其降低會導致血管衰老和炎性反應發(fā)生，進而促進AAA的發(fā)生和破裂，而上調(diào)SIRT1的表達能夠有效減少AAA的發(fā)生和破裂[9]。其他研究發(fā)現(xiàn)，人類AAA組織中VSMC和脂肪間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出衰老的跡象，與正常VSMC相比，瘤壁中VSMC的生長速率低，增殖速率低，β-半乳糖苷酶的陽性率高，p-p53和p21的表達水平高，DNA的損傷比例高[10-11]。有研究通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，僅是老齡小鼠的主動脈對AngⅡ誘導的血管衰老更加敏感，表明血管細胞衰老可能是AAA進展的一個重要因素[9]。以上研究一致地觀察到，血管細胞衰老主要發(fā)生于內(nèi)側(cè)VSMC，這可能與動脈粥樣硬化和血栓形成導致局部缺氧進而加重炎性反應有關。并且，有研究發(fā)現(xiàn)，減緩VSMC衰老可以抑制血管壁的炎性反應的發(fā)生[9,12]，表明衰老和炎性反應可能共同促進AAA的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞衰老能誘導血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，促進炎性反應、動脈粥樣硬化的發(fā)生及血栓的形成，并損害血管張力、血管生成和血管完整性，促進心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[13]，提示動脈粥樣硬化、血管細胞衰老和炎性反應共同參與AAA的發(fā)生與發(fā)展，且AAA的發(fā)病機制與炎性細胞的募集、炎性因子的釋放密切相關。一項研究表明，AAA壁的人類造血細胞量化結(jié)果顯示，50%為T細胞，40%為B細胞，7%為自然殺傷細胞，2%為單核細胞[14]。T細胞中以CD4＋T細胞分布最為廣泛，CD4＋T細胞主要分為Th1、Th2、Th17和Treg細胞。在人類和實驗性AAA病變區(qū)中，Th1、Th17細胞的數(shù)量增多，Th2、Treg細胞的數(shù)量下降，并且動物實驗證明Th1/Th2、Th17/Treg的失衡與AAA的形成和發(fā)展有關[15]。課題組前期研究成果表明，AAA患者外周Treg細胞中FOXP3的表達水平降低，CD4＋CD25＋FOXP3＋T細胞的頻率降低，Treg細胞的整體功能缺陷[16]。此外，巨噬細胞亦在AAA的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用。AAA患者血液單核細胞來源的巨噬細胞中組織蛋白酶、MMP和MMP抑制劑的表達發(fā)生改變，并且動脈瘤壁中的MMP或組織蛋白酶的表達增加與巨噬細胞共定位，提示單核細胞/巨噬細胞來源的蛋白酶在動脈瘤期間參與細胞外基質(zhì)重構(gòu)[17]。同時，浸潤于動脈瘤壁的巨噬細胞分泌C-X-C型趨化因子配體1（C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCL1），CXCL1吸引并招募中性粒細胞產(chǎn)生白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6），進而促進單核細胞分化為活化的巨噬細胞，分泌CC類趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）促進更多的單核細胞聚集到主動脈病變區(qū)[18-19]，這些炎性細胞分泌大量炎性因子，例如，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、 白 細 胞 介 素-1β（interleukin-1β，IL-1β)和IL-6加重局部炎性反應，響應局部炎性細胞因子的變化；在動脈瘤形成的初期，VSMC進行表型轉(zhuǎn)換并分泌MMP，進而破壞動脈壁的完整性[20]。此外，有研究表明，M1型巨噬細胞促進小鼠AAA的形成，注射M2型巨噬細胞可減少AAA動脈的擴張[21]，表明巨噬細胞極化可能影響動脈瘤的形成。亦有研究發(fā)現(xiàn)，CD4＋T細胞通過募集巨噬細胞和調(diào)節(jié)蛋白酶的合成間接控制基質(zhì)代謝[22]。然而，T細胞和巨噬細胞之間的通訊主要依賴于CD40-CD40配體的相互作用[15]。研究報道，CD40配體的遺傳缺陷導致AngⅡ誘導的AAA形成減少，伴隨著T細胞和巨噬細胞浸潤及MMP表達減少[23]，這表明免疫細胞與巨噬細胞共同調(diào)控AAA的形成。值得注意的是，在目前的臨床治療中，抗感染治療并不能抑制AAA的發(fā)展[3]。

2 非血管退行性變與AAA

與血管退行性變引起的AAA相比，非血管退行性變在AAA中所占的比例較低。AAA與基因缺陷密切相關，有AAA家族史人群的AAA患病率是無家族史人群的2倍[24]。 轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路調(diào)控細胞的增殖、生長和分化，并調(diào)節(jié)結(jié)締組織的多種功能[25]。最近，在AAA患者中發(fā)現(xiàn)編碼TGF-β信號通路組分及其相互作用物[如原纖維蛋白-1（fibrillin-1，F(xiàn)BN-1）]的基因被破壞，這與以馬方綜合征和Loeys-Dietz綜合征為代表的先天性結(jié)締組織疾病具有相似的心血管缺陷模式，這些綜合征是由編碼轉(zhuǎn)化生長因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）或TGF-β受體Ⅰ、TGF-β受體Ⅱ或FBN-1的基因突變所引起的[26-28]。因此，這些分子和遺傳過程對于研究與遺傳相關AAA的病因具有重要意義。值得注意的是，胸主動脈瘤或夾層患者通常由單基因突變引起，而AAA的發(fā)生通常是多基因突變共同發(fā)揮作用[29]。

感染性動脈瘤是一種預后更差的AAA分型，世界范圍內(nèi)的感染性AAA較為常見的發(fā)生原因是沙門菌感染[30-31]。沙門菌對大血管有很強的親和力，很容易黏附于受損的血管壁上，在感染性AAA的發(fā)病中起決定性作用[31-32]。由于東北地區(qū)的畜牧業(yè)較發(fā)達，布魯菌導致的感染性AAA相對比較常見，多數(shù)患者是因接觸或食用牛羊及未經(jīng)消毒的奶制品而感染布魯氏菌[33]。布魯菌在體內(nèi)能夠迅速穿過黏膜上皮層，之后被黏膜巨噬細胞內(nèi)吞[34]。布魯菌在專職吞噬細胞內(nèi)存活和復制，逃避和調(diào)節(jié)宿主免疫反應，并通過細胞趨向性傳播至靶向組織，最終導致心血管、淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)疾病的發(fā)生[35]。目前，文獻報道，感染性AAA最重要的病理生理機制是動脈粥樣硬化血管壁的壞死和破裂，導致細菌黏附[32]。此外，細菌栓子還可通過血液循環(huán)附著于血管分支或小滋養(yǎng)血管，侵入動脈壁，造成結(jié)構(gòu)損傷，逐漸發(fā)展為動脈瘤[36]。開腹手術或腔內(nèi)血管修復等醫(yī)源性損傷因素可能會導致血管內(nèi)皮細胞受到損傷，為血液循環(huán)中的細菌提供滯留于這些區(qū)域并侵入動脈壁的機會[37]。在少數(shù)真性AAA病例中，細菌通過血液循環(huán)到達病變區(qū)域，滯留并引起動脈瘤壁感染[32]。

炎性AAA定義為動脈瘤壁增厚、明顯的動脈瘤周圍和腹膜后纖維化及相鄰腹部器官的致密粘連，是與自身免疫性疾病相關的一種炎性疾病[38-40]。

值得注意的是，AAA的發(fā)生與發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，絕不是單一因素導致的結(jié)果。以上機制的論述可能在不同類型AAA中占有主導地位，但一定是多種因素共同參與。

3 小結(jié)與展望

隨著社會不斷進步，人們的預防意識逐漸提高，對健康的需求更加多元。因此，深入研究AAA的發(fā)病機制，尋找新的生物靶向標志物，將有助于為AAA患者發(fā)病早期的準確診斷提供更快速、更便捷的檢查方法；另外，有助于對AAA的早期干預，最大限度地降低患者病死率，減輕社會負擔。同時，不同地域AAA患病率呈現(xiàn)明顯的不平衡，是否與地域、環(huán)境、飲食習慣、體內(nèi)微環(huán)境有關，值得深思及進一步探究。