腹主動脈瘤的影像學(xué)研究進(jìn)展

周 旻 符偉國

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血管外科，上海 200032

腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一種以腹主動脈管壁漸進(jìn)性擴(kuò)張為主要表現(xiàn)的血管疾病，其發(fā)生和發(fā)展是一個多因素的致病過程，發(fā)病隱匿，患者多無典型的臨床癥狀，常于體檢時意外發(fā)現(xiàn)。全球范圍內(nèi)每年因AAA破裂死亡的患者達(dá)15~20萬例[1]。目前，AAA的治療主要包括開放手術(shù)和腔內(nèi)治療，其治療指征依賴于影像學(xué)上觀察到的解剖學(xué)特征，如腹主動脈最大直徑、腹主動脈直徑年增長速度及腹主動脈形態(tài)[2]。然而，絕對的物理學(xué)參數(shù)并不能反映AAA的生物學(xué)特征，有部分直徑較小的AAA可能在某個時間點后突然增大，導(dǎo)致AAA破裂；相反，部分直徑較大的AAA可能一直維持不變[3]。因此，單一的AAA形態(tài)學(xué)特征不足以準(zhǔn)確預(yù)測AAA的發(fā)展。近年來，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展有助于更加全面、系統(tǒng)地評估AAA的破裂風(fēng)險[4]。本文就現(xiàn)有的新型影像學(xué)技術(shù)在AAA中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲技術(shù)

超聲因費用低廉、安全、可重復(fù)、操作簡便、可及性好等特點，一直是AAA篩查、監(jiān)測和術(shù)后隨訪的常用手段。歐洲心臟病協(xié)會發(fā)布的主動脈疾病診治指南推薦，對于65歲以上的男性及65歲以上有吸煙史的女性，應(yīng)進(jìn)行以超聲檢查為基礎(chǔ)的AAA篩查[5]。美國血管外科協(xié)會發(fā)布的腹主動脈瘤臨床診療指南進(jìn)一步建議，對于腹主動脈最大直徑為2.6~2.9 cm的患者，每10年監(jiān)測一次；對于腹主動脈最大直徑為3.0~3.9 cm的患者，每3年監(jiān)測一次；對于腹主動脈最大直徑為4.0~4.9 cm的患者，每1年監(jiān)測一次；對于腹主動脈最大直徑為5.0~5.4 cm的患者，每半年監(jiān)測一次[2]。至于術(shù)后隨訪，超聲檢查可作為計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）的重要輔助方式，若患者術(shù)后無內(nèi)漏，無瘤腔增大，建議每年復(fù)查一次彩色多普勒超聲[6]。值得注意的是，超聲對于肥胖、腸道積氣、彈簧圈栓塞或主動脈嚴(yán)重鈣化患者的診斷效能有限。

近年來，隨著微泡造影劑的廣泛應(yīng)用，加之超聲實時動態(tài)成像的特點，對比增強(qiáng)超聲（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）被引入AAA腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后的影像學(xué)隨訪，尤其是內(nèi)漏的檢測[7]。與計算機(jī)斷層掃描血管造影（CT angiography，CTA）相比，CEUS可以動態(tài)地顯示血流的方向，有效鑒別內(nèi)漏的類型，探明內(nèi)漏的供給血管，發(fā)現(xiàn)慢血流的內(nèi)漏[8]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，CEUS檢測內(nèi)漏的靈敏度高達(dá)98%，優(yōu)于CTA，而兩者的特異度無明顯差異[9]。此外，由于對微血管的良好顯影，CEUS還可以通過炎性管壁的增強(qiáng)信號對炎性AAA進(jìn)行診斷[10]。一些臨床前研究嘗試在微泡造影劑表面修飾相關(guān)的配體，同時內(nèi)部搭載藥物，注射進(jìn)入動物體內(nèi)后利用CEUS的空泡效應(yīng)，在特定部位使微泡造影劑破裂，實現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放，促進(jìn)血管疾病的靶向治療[11]。

2 CTA與CT

目前，CTA仍是AAA診斷和術(shù)前影像學(xué)評估的金標(biāo)準(zhǔn)。CTA的優(yōu)勢在于可以短時間內(nèi)提供高分辨率的圖像，便于不同層面的精確測量，同時準(zhǔn)確顯示AAA與周圍組織之間的關(guān)系。另一方面，基于CTA的三維重建等圖像后處理技術(shù)，可以獲得AAA的扭曲程度、血栓體積、瘤體長度等多維度解剖學(xué)信息，有助于外科干預(yù)的術(shù)前規(guī)劃。值得注意的是，對于AAA腔內(nèi)支架植入術(shù)后患者，CTA在檢出內(nèi)漏、瘤腔擴(kuò)張、支架移位及支架形變方面具有重要作用[12]。近年來，隨著影像組學(xué)的發(fā)展，還可以基于CTA提取肉眼無法識別的影像組學(xué)特征，包括形態(tài)、強(qiáng)度、紋理和小波特征等，極大地增加了影像信息的維度。

基于CTA的生物力學(xué)分析和流體力學(xué)分析是近年來AAA破裂風(fēng)險預(yù)測的研究熱點，Meyrignac等[13]對81例AAA患者的CTA結(jié)果進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，與單純最大直徑相比，聯(lián)合管腔體積及有限元分析方法獲得的管壁剪切應(yīng)力，能夠更加準(zhǔn)確地預(yù)測AAA的進(jìn)展，尤其是直徑小于50 mm的AAA。同樣，Doyle等[14]對295例AAA患者的CTA三維重建進(jìn)行生物力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，管壁應(yīng)力與管壁強(qiáng)度的比值是AAA破裂或干預(yù)的獨立預(yù)測因素。然而，Qiu等[15]通過對AAA患者個體化的CTA數(shù)值仿真技術(shù)發(fā)現(xiàn)，AAA破裂的部位并非管壁剪切應(yīng)力最大的部位，而是管壁剪切應(yīng)力變化梯度最大的地方。此外，數(shù)值仿真技術(shù)還可用于AAA支架植入術(shù)后的血流動力學(xué)分析，以提前預(yù)測潛在的并發(fā)癥，輔助AAA術(shù)前規(guī)劃[16-17]。Toczek等[18]設(shè)計了一種納米粒子，在體外可以被巨噬細(xì)胞攝取，并且在CT下顯影，將該粒子注入AAA小鼠模型體內(nèi)，可以顯示巨噬細(xì)胞的吞噬活性，提示AAA的炎性活躍程度。

3 MRI與MRA

雖然磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有較高的組織分辨率，能夠在不使用造影劑的情況下顯示AAA瘤腔和附壁血栓，但其在AAA影像學(xué)評估方面的應(yīng)用效果不及CT。而采用釓增強(qiáng)的磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）與CTA檢測AAA的靈敏度相當(dāng)，但由于展現(xiàn)病變細(xì)節(jié)方面不如CTA，而且費用高，掃描時間長，目前主要用于碘造影劑過敏、腎功能不全、大動脈炎及擔(dān)憂輻射損害的患者[19]。

應(yīng)用超微超順磁性氧化鐵納米粒子（ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide，USPIO） 的MRI是一種可顯示人AAA管壁炎性反應(yīng)的新型成像方式[20-21]，其深層原理是納米粒子被吞噬細(xì)胞攝取后，尤其是巨噬細(xì)胞，在特定的MR序列（T2/T2*）上呈現(xiàn)為無信號區(qū)。目前，USPIO已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，可用于AAA的評估。由于USPIO的循環(huán)時間較長，這就要求注射USPIO后延遲采集圖像。一項探索性研究顯示延遲采集時間多達(dá)36 h，且需要對比注射前和注射后的T2/T2*加權(quán)成像[20]。Richards等[21]對29例直徑為4.0~6.6 cm的無癥狀A(yù)AA患者進(jìn)行USPIO的MRI檢測，結(jié)果顯示，盡管AAA直徑相似，AAA管壁USPIO局部高攝取組的直徑增長率是其他組的3倍，并且組織學(xué)分析證實USPIO攝取區(qū)域與巨噬細(xì)胞浸潤共定位。一項前瞻性多中心開放標(biāo)簽的隊列研究（MA3RS）納入342例AAA患者進(jìn)行進(jìn)一步研究，結(jié)果顯示，USPIO增強(qiáng)與AAA增大、破裂風(fēng)險升高有關(guān)。但是，當(dāng)連同已知的臨床危險因素納入多因素分析時，USPIO未能顯現(xiàn)出明顯的獨立預(yù)測能力，可見其輔助臨床診斷價值有限[22]。考慮到目前關(guān)于USPIO評估AAA生物活性的研究較少，未來能否應(yīng)用于AAA破裂風(fēng)險的預(yù)測仍不清楚，需要更多大樣本的研究加以證實。

4 PET/CT

正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像/計算機(jī)斷層掃描（position emission tomography/computed tomography，PET/CT） 技術(shù)集合了PET的代謝成像、CT的解剖圖像及二者的融合圖像為一體，能夠在展現(xiàn)組織形態(tài)和定位的同時，反映局部細(xì)胞的代謝活性。PET/CT常采用18氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作為探針，主要用于惡性腫瘤的診斷、分期和隨訪。但是，由于炎性組織也會攝取18F-FDG，容易導(dǎo)致假陽性結(jié)果[23]。眾所周知，炎性反應(yīng)是AAA的主要病理改變。利用炎性細(xì)胞攝取18F-FDG的特性，可將PET/CT運用于AAA管壁炎性反應(yīng)的評估中。2002年，Sakalihasan等[24]率先對29例AAA患者進(jìn)行PET/CT掃描，發(fā)現(xiàn)10例患者的管壁呈現(xiàn)高攝取狀態(tài)，這提示PET在反映AAA炎性水平方面具有可行性。后續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪，結(jié)果顯示，10例患者中，有5例患者出現(xiàn)了相關(guān)臨床癥狀，2例患者發(fā)生AAA擴(kuò)張，1例患者發(fā)生AAA破裂，證實了18F-FDG攝取增多與AAA不良事件風(fēng)險增高有關(guān)[25]。此外，Defawe等[26]從組織學(xué)角度驗證了AAA管壁中巨噬細(xì)胞的聚集與18F-FDG高攝取部位相吻合。然而，Kotze等[27]的研究顯示AAA患者中18F-FDG的攝取與12個月后的主動脈增長率無明顯相關(guān)性。這些矛盾的結(jié)論可能受到如AAA檢測時所處的時期等多種因素的影響。目前，基于現(xiàn)有的證據(jù)，PET/CT能否作為AAA外科干預(yù)的輔助決策依據(jù)尚無定論。

除了炎性反應(yīng)外，鈣化、血管新生、細(xì)胞增殖及趨化因子通路均參與了AAA的病理發(fā)生機(jī)制，一些其他類型的探針在AAA的評估中亦顯現(xiàn)出一定的效果。在體外，18F-氟化鈉（18F-fluoride，18F-NaF）可以被微鈣化病變攝取，而微鈣化的發(fā)生與不穩(wěn)定的瘤壁組織密切相關(guān)[28]。腹主動脈瘤氟化鈉成像（sodium fluoride imaging of abdominal aortic aneurysms，SoFIA3）研究通過18F-NaF在微鈣化病變處積聚的特性，發(fā)現(xiàn)PET/CT可以反映AAA病變的活躍程度，與AAA增大及患者的預(yù)后密切相關(guān)[29]，此種相關(guān)性不受AAA傳統(tǒng)危險因素的影響，如高血壓、吸煙等，可以作為傳統(tǒng)預(yù)測因素的補(bǔ)充。截至目前，進(jìn)入AAA臨床研究的探針僅有18F-FDG和18F-NaF，其他如顯示血管平滑肌細(xì)胞增殖情況的18F-氟胸肽（18F-fluorothymidine），靶向整合素αvβ3的18F -FPPRGD2和靶向內(nèi)皮糖蛋白CD105的64Cu-Cu-NOTA-TRC105-Fab，以及靶向CC類趨化因子受體2（C-C motif chemokine receptor 2，CCR2）的64Cu-Cu-DOTA-ECL1i均在AAA小鼠模型中顯現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用前景[30-33]。近年來，隨著小動物PET/CT在研究領(lǐng)域中的廣泛普及，一些新的PET探針層出不窮，這些探針具有良好的臨床轉(zhuǎn)化潛能，加以驗證最終能夠使AAA患者獲益。

5 SPECT

由于AAA的病變特點，于AAA早期進(jìn)行活檢取材并不現(xiàn)實。目前，對AAA的了解主要來源于開放手術(shù)獲取到的標(biāo)本，而這部分組織大部分已屬于終末期或進(jìn)展期，此時的主動脈管壁結(jié)構(gòu)已完全變形。因此，于AAA早期進(jìn)行功能成像具有重要意義，可以反映局部代謝、血流及化學(xué)成分的堆積和吸收情況。通過靜脈注射低劑量探針，如99Tcm、123I和111In，應(yīng)用單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）技術(shù)可以檢測并定位放射的伽馬射線，根據(jù)射線量評估病變的生物活性。其中，膜脂結(jié)合蛋白99Tcm-annexin V是一種與活化血小板及凋亡細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸特異性結(jié)合的探針。既往有研究顯示，99Tcm-annexin V可以用于評估AAA瘤腔血栓的生物學(xué)活性，在SPECT下，AAA大鼠模型呈現(xiàn)高99Tcm-annexin V的攝取狀態(tài)，這可能源于血栓中活化血小板和多形核白細(xì)胞的堆積[34]。同樣，靶向P選擇素的巖藻多糖99Tcm-fucoidan亦是通過結(jié)合富含血小板的瘤腔血栓及活化的內(nèi)皮細(xì)胞來顯示AAA的病變程度[35-36]。此外，考慮到中性粒細(xì)胞的浸潤和活化在AAA病理發(fā)生機(jī)制中的重要作用，Shannon等[37]利用與中性粒細(xì)胞表面甲酰肽受體1（formyl peptide receptor 1，F(xiàn)PR1）特異性結(jié)合的99Tcm-cFLFLF[cinnamoyl-F-(D)L-F-(D)L-F-K]，實現(xiàn)定量且無創(chuàng)地評估小鼠AAA的發(fā)生、發(fā)展。近年來，SPECT還被用于評估AAA腔內(nèi)治療后的并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括內(nèi)漏、心肌缺血等[38-40]。但是，SPECT在AAA中的應(yīng)用仍然停留在研究水平，需要進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)論證其有效性。

6 小結(jié)與展望

AAA影像學(xué)的研究進(jìn)展實際上依賴于對AAA病理發(fā)生機(jī)制的深層次理解，而AAA又是一個多重危險因素共同作用的結(jié)果。目前，尚無成熟的影像學(xué)方法能夠準(zhǔn)確、全面地評估AAA的生物學(xué)狀態(tài)，臨床上仍以解剖學(xué)參數(shù)作為外科干預(yù)的主要依據(jù)。近年來，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，包括分子影像、生物力學(xué)、核醫(yī)學(xué)，為使這一臨床瓶頸帶來了突破性的希望。值得注意的是，這些新型影像學(xué)檢查方式多停留于臨床前或基礎(chǔ)研究階段，尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，期待未來有更多大型的研究將現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)一步推向臨床。