腹主動脈瘤指南對比解讀

陳熹陽 趙紀(jì)春

四川大學(xué)華西醫(yī)院血管外科，四川 成都 610000

臨床應(yīng)用指南的發(fā)布通常都需要經(jīng)過嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的歸納、總結(jié)后，由多個學(xué)科專家代表組成團(tuán)隊，針對具體臨床問題的診療方案達(dá)成共識，因此，臨床指南的發(fā)布在臨床治療過程中發(fā)揮著極其重要的作用。一般來說，由不同專業(yè)委員會發(fā)布的臨床指南盡管會存在些許差異，但在整體的治療原則和方案方面一般不會存在較大的差異[1-3]。但是，2019年由歐洲血管外科學(xué)會（European Society of Vascular Surgery，ESVS）發(fā)布的腹主-髂動脈瘤臨床實(shí)踐指南和2020年英國國家衛(wèi)生與保健研究所（national institute of health and care excellence，NICE）發(fā)布的腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurvsm，AAA）的診斷與管理指南卻存在一定的差異[4-5]。本文主要對2019年ESVS和2020年NICE關(guān)于AAA指南的差異進(jìn)行對比解讀，同時對這兩項(xiàng)指南存在差異的原因進(jìn)行分析。

1 ESVS和NICE指南制定方法學(xué)的異同

NICE的職責(zé)是向英國國民健康服務(wù)體系提供專業(yè)的建議，以使英國臨床醫(yī)療體系達(dá)到最佳水平，指南建議是基于系統(tǒng)性綜述現(xiàn)有最佳證據(jù)并對成本-效益進(jìn)行特定考慮后制定的。因此，NICE指南的制定是將治療手段的療效評估與經(jīng)濟(jì)學(xué)中的成本-效益評價相結(jié)合，不僅追求先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，還要優(yōu)先考慮社會價值。因此，NICE委員會是由多學(xué)科組成的，包括了非專業(yè)委員會委員。而ESVS主要由歐洲血管外科專業(yè)委員會的血管外科醫(yī)師組成，選擇性地引入部分其他專業(yè)委員會委員。ESVS制定指南的目的亦與NICE有所不同，其主旨在于根據(jù)科學(xué)的臨床循證證據(jù)，提供最好的臨床實(shí)踐方案。盡管ESVS也會考慮進(jìn)行成本-效益的評價，但并不是主要方面。在證據(jù)分級系統(tǒng)方面，ESVS制定的推薦意見沿用歐洲心臟病協(xié)會系列指南的分級系統(tǒng)，而NICE采用的是GRADE評價系統(tǒng)[6]。因此，從方法學(xué)角度看，ESVS制定指南的臨床證據(jù)更符合臨床的實(shí)際需求和實(shí)際應(yīng)用。

2 ESVS和NICE指南內(nèi)容的主要差異

2.1 AAA篩查方式（女性是否應(yīng)該篩查？）

在AAA的篩查方式方面，2019年ESVS和2020年NICE制定的指南均推薦多普勒超聲作為主要的篩查方式，同時，2019年ESVS和2020年NICE制定的指南均推薦對65歲以上的男性人群進(jìn)行常規(guī)超聲篩查。但是，兩個指南最大的差異在于女性人群的篩查推薦。2019年ESVS并不建議對于女性人群進(jìn)行常規(guī)篩查，其原因在于對于女性人群進(jìn)行常規(guī)AAA超聲篩查的證據(jù)有限，僅有1篇隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究的臨床證據(jù)[7]，同時考慮AAA女性的發(fā)病率更低，ESVS應(yīng)用了一項(xiàng)離散事件模擬模型，該項(xiàng)模型納入的數(shù)據(jù)指標(biāo)包括了相同年齡（65歲）行超聲篩查的人群結(jié)果、AAA的篩查定義（腹主動脈瘤直徑＞3.0 cm）、手術(shù)指征（腹主動脈瘤直徑＞5.5 cm），結(jié)果顯示，女性的患病率為0.43%，而手術(shù)的病死率是男性的2倍[8-9]?；谝陨献C據(jù)，2019年ESVS指南不推薦對女性人群進(jìn)行常規(guī)AAA超聲篩查[5]。2020年NICE指南則推薦對于年齡＞70歲且同時伴有相應(yīng)的危險因素[有慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、心腦血管及外周動脈疾病、AAA家族史、血脂異常、高血壓、吸煙史]的女性人群進(jìn)行常規(guī)篩查。但該指南對此證據(jù)的推薦級別較弱。從兩部指南對該證據(jù)的文獻(xiàn)支撐而言，ESVS指南的文獻(xiàn)支持更新至2018年5月，而NICE指南的文獻(xiàn)僅更新至2016年9月。盡管兩部指南對于女性是否行AAA超聲篩查存在爭議，但是對于中國AAA的超聲篩查依然具有借鑒作用，對于男性人群而言，65歲以上的男性人群應(yīng)該進(jìn)行AAA超聲篩查；對于女性，由于中國AAA超聲篩查的成本較低，可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行AAA超聲篩查的選擇推薦。

2.2 AAA的手術(shù)干預(yù)閾值選擇（女性手術(shù)干預(yù)閾值差異）

對于AAA男性人群的手術(shù)干預(yù)閾值，2020年NICE指南和2019年ESVS指南的推薦意見相同，對于擇期進(jìn)行AAA手術(shù)治療的男性患者，超聲測量內(nèi)徑＞55 mm為其手術(shù)治療的指征。兩個指南在AAA手術(shù)干預(yù)閾值方面的主要差異仍然體現(xiàn)在女性人群。2020年NICE指南的手術(shù)干預(yù)閾值并未區(qū)分人群的性別，其根據(jù)病死率（非破裂）制定手術(shù)干預(yù)閾值的主要指標(biāo)，主要證據(jù)來源于Cochrane的4項(xiàng)RCT研究[9-12]。而2019年ESVS指南對于女性AAA患者擇期手術(shù)的閾值進(jìn)行了定義，即超聲測量內(nèi)徑＞50 mm為手術(shù)治療的指征，但證據(jù)推薦級別相較于男性手術(shù)指征的證據(jù)推薦級別較低（Ⅱb，C級）。做出該性別差異推薦的主要因素在于女性AAA的破裂風(fēng)險是男性的4倍[11]。RESCAN薈萃分析結(jié)果顯示，瘤體直徑為4.5 cm的女性患者AAA的破裂率與瘤體直徑為5.5 cm的男性患者AAA的破裂率相當(dāng)[12]。另外，在手術(shù)病死率方面，無論是開放手術(shù)（open surgical repair，OSR ）還是腔內(nèi)修復(fù)術(shù)，女性的手術(shù)病死率均高于男性，2019年ESVS指南在進(jìn)行女性患者手術(shù)閾值推薦時亦專門提到了“可接受的手術(shù)風(fēng)險”。因此，相較于2020年NICE指南制定的指標(biāo)為單一病死率（非破裂）而言，2019年ESVS指南對于手術(shù)閾值的建議制定指標(biāo)更加多元化，考慮了病死率、更高的破裂風(fēng)險及女性患者擇期手術(shù)更差的結(jié)局等因素。盡管兩部指南對于AAA的手術(shù)干預(yù)閾值均進(jìn)行了詳細(xì)的推薦，但是基于國家人群AAA的流行病學(xué)篩查數(shù)據(jù)，目前，對于中國大范圍的關(guān)于AAA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，特別是AAA的超聲篩查數(shù)據(jù)較為缺乏，還未更新基于中國國情及區(qū)域情況的關(guān)于AAA手術(shù)干預(yù)閾值的標(biāo)準(zhǔn)，因此，在此方面建議制定符合中國實(shí)際情況的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南。

2.3 非破裂AAA的手術(shù)方式（腔內(nèi)修復(fù)術(shù) vs OSR）

在2020年NICE指南和2019年ESVS指南中，對于非破裂AAA的手術(shù)方式推薦是分歧最大、爭議最大的一個內(nèi)容。首先對于非破裂AAA，2020年NICE指南推薦，對于非破裂AAA的首選手術(shù)方式為OSR，當(dāng)存在以下情況的時候，才考慮選擇腔內(nèi)覆膜支架修復(fù)術(shù)（endovascular aneurysm repair，EVAR），具體情況：（1）存在OSR禁忌證；（2）存在腹腔復(fù)雜情況（二次手術(shù)、腹腔粘連、炎性反應(yīng)等）；（3）存在高風(fēng)險的術(shù)前合并癥。2020年NICE指南做出該推薦意見的循證基礎(chǔ)是2014年發(fā)表在Cochrane圖書館的系統(tǒng)評價[13]，共納入4篇RCT研究，對比OSR和EVAR治療腎下型AAA的臨床結(jié)果，同時更新了其中3篇RCT的近期臨床隨訪數(shù)據(jù)，包括EVAR-1研究[14]、OVER研究[15]和DREAM研究[16]。同時該指南還結(jié)合了英國經(jīng)濟(jì)效益模型，認(rèn)為EVAR相比于OSR具有更優(yōu)的短期臨床結(jié)果，但是對于長期結(jié)果的總體評估目前尚無明顯的優(yōu)勢，但是費(fèi)用遠(yuǎn)高于OSR。因此，2020年NICE制定的指南推薦是基于前期的OSR和EVAR治療AAA的RCT研究結(jié)果，并結(jié)合成本-效益評價得出的。2019年ESVS制定的指南對于非破裂AAA手術(shù)方式推薦意見的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與2020年NICE制定的指南略有不同：ESVS制定的指南認(rèn)為腔內(nèi)技術(shù)和器械的更迭迅速，包括麻醉方式的轉(zhuǎn)變（全身麻醉到局部麻醉的轉(zhuǎn)變）、患者基線特征（年齡、術(shù)前合并癥等）的變化及腔內(nèi)二次干預(yù)方式的轉(zhuǎn)變等；關(guān)于OSR和EVAR治療早期AAA的RCT研究的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果有些過時，因此，該指南考慮納入了更多近期的注冊研究及對照研究結(jié)果，對于非破裂AAA手術(shù)方式的推薦級別有所降低（level B）。2019年ESVS制定的指南推薦意見指出，對于大部分AAA患者，EVAR應(yīng)該被考慮為首選的手術(shù)方式，而對于年輕、預(yù)計生存時間超過10~15年的患者，OSR應(yīng)該被考慮為首選的手術(shù)方式。同時，對于預(yù)計生存時間有限的患者，如晚期惡性腫瘤或嚴(yán)重心力衰竭的患者，不應(yīng)該考慮擇期AAA修復(fù)手術(shù)。因此，2019年ESVS制定指南的決策更多的是從臨床效果方面出發(fā)，并不關(guān)注成本-效益的分析，同時從對于非破裂AAA的手術(shù)方式的意見推薦可以看出其臨床決策對患者自身的具體情況進(jìn)行了更多的綜合考慮。2020年NICE制定的指南則更多地將決策偏重于成本和效益的分析，以期達(dá)到患者與社會雙重獲益的平衡[6,17]。

2.4 破裂AAA的手術(shù)方式（腔內(nèi)修復(fù) vs OSR）

無論是2019年ESVS指南，還是2020年NICE指南，對于破裂AAA手術(shù)方式的評價衡量指標(biāo)均為中遠(yuǎn)期生存率和再干預(yù)率。2020年NICE指南對于破裂AAA手術(shù)方式的推薦意見：對于腎下型AAA破裂，可以考慮EVAR或OSR，推薦證據(jù)級別弱。同時， 2020年NICE指南的手術(shù)干預(yù)閾值并未區(qū)分人群性別，但是在破裂AAA的手術(shù)方式方面，2020年NICE指南指出，對于年齡＞70歲的男性患者及任何年齡階段的女性患者，行EVAR患者的獲益較OSR更多；但對于年齡＜71歲的男性患者，OSR的臨床獲益會更多。破裂AAA手術(shù)干預(yù)方式考慮性別因素的主要原因在于，NICE通過經(jīng)濟(jì)模型得出EVAR對女性患者更具有經(jīng)濟(jì)成本效益；但是對于男性患者而言，特別是對于年齡＜71歲的男性患者，OSR的經(jīng)濟(jì)效益成本更佳。對于復(fù)雜的破裂AAA，指南并不推薦EVAR，除非是在RCT研究中。關(guān)于這一點(diǎn)，NICE指南并未完全考慮到OSR對于破裂AAA，特別是復(fù)雜的破裂AAA的手術(shù)成功率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率是與手術(shù)醫(yī)師的OSR量密切相關(guān)的。2019年ESVS制定的指南對于破裂AAA的手術(shù)方式未特別地進(jìn)行性別的區(qū)分，其對于解剖條件合適的患者，依然推薦EVAR作為首選的手術(shù)方式，相比于2020年NICE制定指南弱級別的推薦證據(jù)，證據(jù)級別是強(qiáng)推薦。同時，相比于2020年NICE制定的指南，ESVS考慮到在某些大樣本量的醫(yī)療中心，即使在破裂AAA的解剖瘤頸不理想的情況下，通過EVAR依然可以獲得良好的臨床結(jié)局。對于復(fù)雜的破裂AAA，ESVS指南亦相對更加謹(jǐn)慎，提出需要同時考慮患者和醫(yī)院兩個方面綜合決定具體手術(shù)方式的選擇[6,18]。

在擇期手術(shù)治療復(fù)雜AAA的手術(shù)方式方面，兩個指南仍然存在一定的差異。首先，從對于復(fù)雜AAA的定義而言，兩者就有所不同。NICE指南對于復(fù)雜AAA的定義是無法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)修復(fù)的AAA，包括了累及髂內(nèi)動脈瘤的AAA；在ESVS制定的指南中，復(fù)雜AAA特指近腎動脈AAA。但是，無論是2019制定的ESVS指南，還是2020制定的NICE指南，對于復(fù)雜AAA擇期手術(shù)方式的選擇，臨床證據(jù)納入均有限，故證據(jù)級別均不高。與非復(fù)雜AAA的手術(shù)方式指南推薦意見一致，NICE指南在考慮復(fù)雜AAA的手術(shù)方式時，依然是從成本效益模型進(jìn)行演算，因此，建議對于復(fù)雜AAA，OSR應(yīng)該作為優(yōu)先選擇方式。而對于復(fù)雜AAA的治療，EVAR僅被推薦用于前瞻性的對照研究，以評估與OSR的成本-效益差異。不同于2020年NICE制定的指南，ESVS對于復(fù)雜AAA的治療選擇，特別腔內(nèi)治療的選擇更加獨(dú)立和多元化，例如，在ESVS指南中，對于腔內(nèi)手術(shù)方式的選擇包括了開窗EVAR、平行支架技術(shù)及一些其他的新型EVAR輔助技術(shù)（腔內(nèi)封堵技術(shù)等）。而在推薦建議方面，ESVS的推薦也更加詳細(xì)和全面，需要根據(jù)患者的一般情況、患者的偏好和醫(yī)療中心的情況綜合決定，OSR和腔內(nèi)技術(shù)均應(yīng)該納入考慮范圍，若選擇腔內(nèi)技術(shù)，更推薦應(yīng)用開窗EVAR，同時也推薦對于復(fù)雜AAA的手術(shù)，應(yīng)該在臨床數(shù)據(jù)量大的醫(yī)療中心進(jìn)行[4-5]。

2.5 AAA腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后內(nèi)漏的治療選擇

對于進(jìn)行腔內(nèi)修復(fù)術(shù)的AAA患者而言，由于較高的術(shù)后再干預(yù)率，患者必須進(jìn)行規(guī)律和長期的隨訪。Ⅱ型內(nèi)漏是EVAR術(shù)后最常導(dǎo)致二次干預(yù)的因素[19-20]。對于EVAR術(shù)后內(nèi)漏的處理，兩個指南的推薦意見差異不大，這與兩個指南所依據(jù)的證據(jù)來源具有很大的重疊性有關(guān)。無論是NICE制定的指南還是ESVS制定的指南，腔內(nèi)干預(yù)依然是處理內(nèi)漏的一線治療方式。對于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型內(nèi)漏，ESVS制定的指南均推薦以腔內(nèi)處理為主，而在NICE制定的指南中，對于Ⅰ、Ⅲ型內(nèi)漏，推薦可以考慮開放、腔內(nèi)或經(jīng)皮穿刺干預(yù)3種方式；而對于Ⅱ型內(nèi)漏，與ESVS制定的指南一樣，推薦介入治療作為首選治療方式[21]。

3 小結(jié)

無論是NICE指南還是ESVS指南，均是基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)而制定的，目的是指導(dǎo)臨床實(shí)踐，不同的是兩個指南除了考慮醫(yī)療臨床技術(shù)和臨床結(jié)果之外，可能還更多地考慮了地域、人文、經(jīng)濟(jì)等因素。因此，以ESVS和NICE制定的指南作為基礎(chǔ)和借鑒，能夠更多地從AAA的篩查、藥物治療、手術(shù)干預(yù)、術(shù)后再干預(yù)及隨訪等多個方面建立中國自己的臨床研究數(shù)據(jù)，才能建立更符合中國自身特點(diǎn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床指南推薦。