頸部淋巴結(jié)疾病影像組學進展

陳 新綜述，鄒月芬審校

0 引 言

淋巴結(jié)是人體重要的免疫器官，腫瘤、感染、免疫、轉(zhuǎn)移等可引起其異常，頸部淋巴結(jié)周圍具有血管、神經(jīng)、腺體等組織結(jié)構(gòu)，準確診斷和評價具有重要臨床意義。傳統(tǒng)影像學嚴重依靠人肉眼的識別能力和技術經(jīng)驗，缺乏對影像數(shù)據(jù)的充分挖掘和穩(wěn)定客觀的評價，感染、轉(zhuǎn)移和淋巴瘤等存在鑒別困難的情況，castleman病和木村病可誤診為淋巴瘤，在Zhang等[1]的研究中腮腺淋巴結(jié)結(jié)核像誤診為腫瘤的比例可達到60%以上。影像組學(radiomics)通過計算感興趣區(qū)影像組學特征定量反映組織微觀異質(zhì)性，挖掘隱藏在圖像中的多維信息，更客觀高效地利用像素來源的信息，避免觀察者主觀性缺陷[2]，可結(jié)合臨床因素綜合分析，突破了主要基于形態(tài)學的傳統(tǒng)影像模式，這些都為醫(yī)師提供了更精確全面的技術支持。

1 影像組學的研究流程和方法

影像組學研究流程包括：①傳統(tǒng)影像數(shù)據(jù)的采集，需制定嚴格的納排標準。②訓練隊列與驗證隊列的劃分，患者資料可按7∶3的最常用的比例隨機劃分[3]，同時注意訓練隊列和驗證隊列的均衡性。③感興趣區(qū)識別，手動勾畫的識別方法具有對不規(guī)則邊緣更準確的界定，半自動和全自動識別具有更高的可重復性，但自動識別必然是將來的發(fā)展趨勢，識別前可對圖像進行降噪和標準化。④特征提取和降維，初步提取的特征可以包括灰度一階特征、紋理特征、小波特征、幾何特征等。特征的降維的方法：可通過采用主成分分析、奇異值分解等進行進一步提??；通過過濾式、包裹式和嵌入式的方法進行特征篩選，過濾式包括relief分類法、最小冗余最大相關算法(maximum relevance minimum redundancy，mRMR)等，包裹式包括子集搜索、遞歸特征消除等，嵌入式包括嶺回歸(ridge regression)、最小絕對收縮和選擇運算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等；還可通過機器學習方法進行降維，⑤分類或預測模型的構(gòu)建，模型分為參數(shù)模型和非參數(shù)模型，參數(shù)模型假設總體服從某個分布，易于執(zhí)行，但隨著參數(shù)維度的增多，通過機器學習建立非參數(shù)模型成為趨勢，常用的機器學習方法包括決策樹(Decision Tree)、隨機森林(random forest，RF)、梯度提升機(gradient boosting machine,GBM)、支持向量機(support vector machine, SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(artificial neural network，ANN)、聚類分析(cluster analysis)、留法交叉驗證(leave one out cross validation,LOOCV)、廣義線性模型(generalized linear model,GLM)等[4]。⑥模型的分類或預測能力的評價，可選擇在訓練隊列和驗證隊列對模型進行擬合優(yōu)度和接收者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)檢驗，以最終確立模型。

2 影像組學在頸部淋巴結(jié)診療中的應用

通過對頸部淋巴結(jié)影像數(shù)據(jù)的深度挖掘，提取大量多維信息，目前主要用于淋巴結(jié)相關疾病狀況的鑒別診斷和預后監(jiān)測。

2.1預測甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭狀癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移限于目前的影像技術手段檢出率不高[5]，但及時的淋巴結(jié)清掃術可以延長患者的生存期，理想的狀況可以達到與正常人相同的生存期。

Lu等[6]從CT平掃和靜脈期圖像中提取影像學特征,利用mRMR 和SVM最終選擇8個影像學特征，發(fā)現(xiàn)影像學特征與甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(訓練組和驗證組P<0.01)，在訓練組和驗證組中，結(jié)合影像學特征和臨床特征的放射列線圖顯示了更好的預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力。本研究沒有提取淋巴結(jié)的影像組學特征，僅通過PTC的原發(fā)腫瘤就能得出對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測，甚至可以預測CT未見明顯淋巴結(jié)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。Wang等[7]利用RF篩選PTC患者原發(fā)腫瘤B超紋理特征建立預測模型，得出結(jié)合橫縱切面的紋理特征預測PTC頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率較單切面高，預測準確率達到0.78，提升了術前對患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測能力，且遠高于常規(guī)超聲的準確率。黃云霞等[8]通過LASSO進行PTC患者原發(fā)腫瘤B超影像組學特征篩選降維，建立的超聲影像組學特征積分模型診斷的準確率為0.80，敏感度為0.87，特異度為0.77,ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.77，預測Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力明顯高于傳統(tǒng)超聲和CT的對應數(shù)值,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.00)。Park等[9]也僅利用PTC的原發(fā)腫瘤通過LASSO生成影像組學特征，在訓練隊列中，其鑒別轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性頸側(cè)淋巴結(jié)的AUC為0.71，這表明僅PTC腫瘤的超聲影像組學特征就有可能預測頸側(cè)位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其利用多個超聲系統(tǒng)建立影像組學特征，這可以擴大其臨床應用的潛力，研究不需要辨識可疑淋巴結(jié)，這同樣減少了對操作者個體能力差異的依賴，鑒別效能更穩(wěn)定。Zhou等[10]從PTC患者淋巴結(jié)雙能CT動靜脈期碘圖中基于LASSO和Logistic算法提取影像組學特征建立模型，結(jié)果普通影像學特征和影像組學特征聯(lián)合模型顯示出最佳診斷效能，可用于術前診斷 PTC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

以上研究表明，影像組學可以更早更好的預測PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為患者爭取更早的治療時機，無需可疑淋巴結(jié)特征的加入，大大節(jié)省操作時間，消除人為識別的偏倚，增加預測模型的穩(wěn)定性。至于包含淋巴結(jié)影像組學特征與否的預測準確率各有高低，其受各個研究條件的影響，還需進一步探究。

2.2預測頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及狀態(tài)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是頭頸部惡性腫瘤患者預后的重要影響因素，對優(yōu)化治療至關重要。淋巴結(jié)狀態(tài)的分類是治療前患者分層的依據(jù)之一。

Romeo等[11]從口咽鱗狀細胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC)和口腔鱗狀細胞癌(oral cavity squamous cell carcinoma，OCSCC)患者的CT增強圖像勾畫原發(fā)腫瘤區(qū)域，不勾畫淋巴結(jié)，采用包裹式和10倍交叉驗證相結(jié)合的方法提取影像組學特征，進而采用機器學習方法得出用樸素貝葉斯(Na?ve Bayes，NB)、NB套袋法與K近鄰套袋法預測腫瘤分級的準確率最高(92.9%)，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測，J48、NB、NB套袋法和J48提升法預測準確率超過90%。Ho等[12]從OCSCC患者的MR增強T1WI圖像中提取淋巴結(jié)影像組學特征，最終將6個特征輸入神經(jīng)網(wǎng)絡，鑒別淋巴結(jié)外侵犯(extranodal extension，ENE)與非ENE惡性淋巴結(jié)的準確率為77%，靈敏度為80%，特異度為75%。本研究淋巴結(jié)體素尺寸存在分布異常未做進一步研究。Zhai等[13]在先前研究的基礎上對HNSCC患者放療前病理性淋巴結(jié)增強CT圖像進行組內(nèi)組間相關系數(shù)、spearman相關系數(shù)特征降維，建立COX回歸混合模型，混合模型在訓練隊列的C指數(shù)為0.90,在驗證隊列的C指數(shù)為0.80，顯示出良好的鑒別能力，顯著高于基于臨床特征(P<0.001)或僅基于影像組學特征(P=0.003)的模型,混合模型可以在治療前識別出轉(zhuǎn)移風險高的淋巴結(jié)[14]。這個團隊還對HNSCC患者的淋巴結(jié)進行了放療前增強CT數(shù)據(jù)的外部驗證，影像組學模型包括淋巴結(jié)最小軸長和灰度共生矩陣，計算臨床、影像組學和混合模型的預后評分，用Harrell一致性指數(shù)評價模型的判別能力，特定病理淋巴結(jié)的尺寸和相對灰度差異將病理性淋巴結(jié)分為高風險或低風險組的能力弱于混合模型[15]。Zhou等[16]和Chen等[17]的團隊結(jié)合淋巴結(jié)的正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)和CT圖像，通過證據(jù)推理方法融合多目標影像組學與三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡建立混合模型，混合模型在頭頸部癌癥淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測準確度和AUC均高于單獨的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡、多目標影像組學、PET、CT模型。兩次研究也同樣沒有細化腫瘤組織細胞類型，這一方面限制了研究結(jié)論的針對性，但也提示了研究模型一定程度的廣泛適用性。他們的研究由于有PET的引導，可疑淋巴結(jié)里包含了正常尺寸的淋巴結(jié)，這比傳統(tǒng)影像學應該具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度。

2.3預測頸部腫瘤患者的治療效果和預后Zhai等[13]利用HNSCC腫瘤和病理淋巴結(jié)的增強CT圖像，采用Cox比例風險回歸分析建立影像組學模型，并聯(lián)合臨床特征建立混合模型，發(fā)現(xiàn)在預測放射治療效果方面，混合模型表現(xiàn)與臨床變量相當或略好。淋巴結(jié)主軸長度不僅反映了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段的信息，而且反映了生長模式，使用淋巴結(jié)主軸長度可作為N分期的替代。Bogowicz等[18]采用mRMR和LASSO進行特征降維，建立COX模型，包含原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)的混合影像組學模型可以比單純的原發(fā)腫瘤模型更好的預測頭頸癌放化療后的局部控制結(jié)局，淋巴結(jié)的幾何特征可以增加模型的風險分層能力。本研究并沒有對癌細胞組織類型來源明確劃分，或許是今后研究的細化方向。Bologna等[19]從非流行區(qū)EB病毒相關鼻咽癌瘤體主體和最大淋巴結(jié)非增強磁共振(magnetic resonance，MR)檢查T1WI和T2WI中提取影像組學特征，借助Z評分、組內(nèi)相關系數(shù)和spearman相關系數(shù)進行特征降維，建立的Cox回歸模型對總體生存率和局部無復發(fā)生存率有良好的預后能力。

淋巴結(jié)狀態(tài)作為預后的獨立因素，需要及時有效的評價，以上研究證實影像組學能夠很好地預測頸部腫瘤患者淋巴結(jié)的狀態(tài)，精確分期，多維信息對淋巴結(jié)精細解剖結(jié)構(gòu)受損的反應是影像組學努力的方向。

2.4頸部淋巴結(jié)多種病理類型之間的鑒別Seidler等[20]使用RF和GBM對HNSCC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與淋巴瘤、炎癥和正常淋巴結(jié)進行分析，證明虛擬單能譜CT圖像的紋理分析與機器學習不僅有助于區(qū)分異常淋巴結(jié)和正常淋巴結(jié)，而且具體區(qū)分淋巴瘤和正常淋巴結(jié)、炎性淋巴結(jié)和正常淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和炎性淋巴結(jié)的準確率同樣很高。本研究并沒有將原發(fā)性腫瘤紋理特征與淋巴結(jié)紋理特征相結(jié)合來進一步增強模型的性能，這是未來研究的一個課題[20]。張力等[21]通過LASSO算法對淋巴結(jié)CT靜脈期圖像進行降維，建立的邏輯回歸模型對木村病和淋巴瘤的鑒別具有較高的效能，在訓練組中鑒別效能的AUC為0.99，特異度為0.96，敏感度為0.97；驗證組的AUC為0.94，特異度為0.79，敏感度為1.00。Zhang等[22]利用LASSO和梯度下降等算法對淋巴結(jié)靜脈期CT圖像進行降維，采用Logistic算法建立回歸模型，模型對木村病和源自多種腫瘤來源的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的鑒別效能高于任何單一的影像組學特征。

以上研究提供了淋巴結(jié)惡性病變、良性病變與正常淋巴結(jié)之間的影像組學鑒別實例，但比如淋巴瘤分類鑒別、淋巴結(jié)結(jié)核與淋巴瘤和其他炎性淋巴結(jié)病變的鑒別還需進一步研究。

2.5預測人乳頭瘤病毒感染Yu等[23]利用OPSCC上胸部(包含頸部腫瘤區(qū))增強CT圖像，通過Kolmogorov-Smirnov檢驗、二列相關、AUC和 順序前進法篩選影像組學特征，建立GLM模型、Cluster模型、Decision Tree模型、RF模型、SVM模型，最后得出人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)陽性腫瘤體積更小，球形比例更小，形狀更復雜。Leijenaar等[24]利用LASSO和logistics建立OPSCC病灶的增強CT影像組學模型，預測HPV感染的AUC最高達到0.80。研究并沒有明確說明利用了增強CT哪一期相的圖像。Suh等[25]從OPSCC患者MR平掃和增強圖像中提取原發(fā)腫瘤和一個淋巴結(jié)的感興趣區(qū)域中的定量特征，使用LASSO進行特征選擇，分別建立logistic回歸、RF和XG分類器提升樹模型構(gòu)成3種機器學習分類器,logistic回歸分類器的平均敏感度和特異度分別為0.71和0.72，RF分類器的平均敏感度和特異度分別為0.70和0.72，XG提升樹分類器的平均敏感度和特異度分別為0.62和0.65，logistic回歸分類器的平均AUC值最高，并不顯著優(yōu)于RF分類器(P=0.34)，而顯著優(yōu)于XG提升樹分類器(P=0.01)，表觀彌散系數(shù)占據(jù)大部分具有顯著鑒別差異的特征[25]。該研究并沒有明確說明淋巴結(jié)所提取特征占所有特征的比例，但每個病人都提取了一個淋巴結(jié)是肯定的。

HPV導致OPSCC特征性的組織病理學，這些改變影響了腫瘤的血管生成和細胞組織結(jié)構(gòu)，以上研究從影像組學層面證明了HPV陽性OPSCC的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的表觀彌散系數(shù)和動態(tài)對比增強的獨特性。另外對于頸部淋巴結(jié)腫大，最常見病因還是感染，致病菌培養(yǎng)的陽性率不足和時間成本較高，為了提高早期診斷和避免有創(chuàng)檢查，影像組學在鑒別頸部不同微生物早期感染方面仍需突破。

3 目前研究存在問題和展望

影像組學自誕生以來，作為計算機輔助診斷的進一步延伸，為醫(yī)療提供了前所未有的多維度信息，具有鑒別診斷、輔助治療的巨大潛力。人體三分之一的淋巴結(jié)位于頭頸部，目前關于頸部淋巴結(jié)影像組學的研究仍然不足，目前研究存在的問題有：①多采用單一的圖像類型，聯(lián)合多種圖像類型的研究以PET結(jié)合CT，或者B超結(jié)合CT居多，聯(lián)合多種圖像類型或許能提高鑒別診斷的準確率和穩(wěn)定性，但同時對影像組學處理數(shù)據(jù)的能力提出了更高的要求，尤其是自動化處理的準確率。②大部分研究是單中心研究,圖像采集和影像組學處理流程的標準化不足限制了研究結(jié)論的可推廣性，比如圖像采集機型和參數(shù)不同，病灶是否包括壞死區(qū)不統(tǒng)一。③很多疾病還未涉及，比如頸部淋巴結(jié)結(jié)核與淋巴結(jié)腫瘤或其他感染的影像組學研究，淋巴腫瘤分型的研究。④部分研究樣本量不足，影響結(jié)果的穩(wěn)定性，限制了需要大樣本量的機器深度學習的推廣。結(jié)合以上研究現(xiàn)狀和問題，影像組學在頸部淋巴結(jié)方面的研究還需要影像資料和研究流程標準化，進一步推廣自動化處理和基于深度學習的應用，研究早期正常尺寸淋巴結(jié)的診斷以達到早期診斷的目的，深入開展其他淋巴結(jié)疾病的研究。