轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤治療的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

趙 思，殷霖霖，張秀華綜述，季國忠審校

0 引 言

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是消化道中最常見的間葉源性腫瘤，其發(fā)病率約為1.1/100 000，約占所有胃腸道腫瘤的1%[1]。GIST可發(fā)生于胃腸道中任何部位，絕大部分好發(fā)于胃(50%～60%)，其次是小腸(20%～30%)，結(jié)直腸(5%～10%)，食管(5%)和其他部位(5%)[2]。有研究表明，約15%～50%的GIST患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝[3]。隨著對(duì)GIST發(fā)病機(jī)制的逐步加深，伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等藥物的成功研發(fā)，使得GIST患者的預(yù)后明顯改善，生活質(zhì)量提高[4]。然而由于GIST臨床癥狀無特異性、生物學(xué)行為多變且具有一定的惡性潛能[5]，盡管GIST患者早期已進(jìn)行多種有效治療方案，仍有50%的患者在治療后會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。近年來，對(duì)于轉(zhuǎn)移性的GIST患者，手術(shù)聯(lián)合靶向藥物的綜合治療已成為當(dāng)前主要治療模式之一。然而外科手術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)移性GIST患者的預(yù)后一直存在爭(zhēng)議性，且靶向藥物的應(yīng)用可能會(huì)造成腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)以及部分患者不能耐受藥物的不良反應(yīng)[6]，因此，本文擬根據(jù)國內(nèi)外研究進(jìn)展及指南對(duì)轉(zhuǎn)移性GIST的治療現(xiàn)狀作一綜述。

1 靶向藥物在轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤中的應(yīng)用

在廣泛應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)藥物以前，轉(zhuǎn)移性GIST患者的治療選擇有限且預(yù)后較差，中位生存期約10～20個(gè)月，5年生存率僅10%[7]。對(duì)于全身狀態(tài)良好的患者可能會(huì)選擇原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，而無法進(jìn)行外科手術(shù)的患者則考慮肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)、肝移植或其他試驗(yàn)藥物等姑息性療法?？紤]到GIST對(duì)常規(guī)化療及放療均不敏感，分子靶向藥物的發(fā)展和應(yīng)用顯得極為重要，也成為該領(lǐng)域的難點(diǎn)和焦點(diǎn)。目前認(rèn)為GIST與基因突變引起的酪氨酸激酶受體的激活密切相關(guān)，約80%的病例存在c-kit(KIT)基因突變，約10%發(fā)生血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet derived growth factor receptor alpha, PDGFRA)基因驅(qū)動(dòng)，還有少數(shù)病例由1型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase, NTRK)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine-protein kinase B-Raf, BRAF)基因等突變驅(qū)動(dòng)或琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)基因缺陷等引起，免疫組化檢測(cè)常表現(xiàn)為CD117、CD34和DOG1陽性[8-9]。GIST中基因突變可發(fā)生于不同的位點(diǎn)，其中KIT基因外顯子11突變是最常見的基因突變類型(70%)，少部分發(fā)生在第9、13或17號(hào)外顯子；PDGRFA基因突變位于第12、14和18號(hào)外顯子；BRAF突變發(fā)生于外顯子15 V600E；SDH基因的突變則位于A、B、C和D亞基[10]。明確基因突變具體類型對(duì)制定綜合治療策略及評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為具有重要意義。

1.1傳統(tǒng)藥物治療

1.1.1 伊馬替尼(imatinib)伊馬替尼是一種選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過選擇性地結(jié)合BCR-ABL、KIT和PDGFRA受體影響磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。有研究報(bào)道快速開啟了伊馬替尼的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并在隨后的兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中證實(shí)了伊馬替尼的療效和安全性，推薦400 mg/d作為伊馬替尼的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量[11-12]。而對(duì)于KIT外顯子9突變的GIST患者，初始劑量增加至800 mg/d方能從治療中獲益(國內(nèi)推薦600 mg/d)。另外，Andtbacka等[13]研究表明伊馬替尼作為新輔助療法能夠縮減腫瘤體積，提高局部轉(zhuǎn)移性GIST的完整手術(shù)切除率，降低手術(shù)并發(fā)癥。兩項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(ACOSOG Z9001和SSGXVIII/AIO)的結(jié)果提示，對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且術(shù)前未接受伊馬替尼治療的GIST患者，術(shù)后應(yīng)接受至少3年的伊馬替尼治療[14-15]。值得注意的是，伊馬替尼的治療時(shí)機(jī)和治療期限仍未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，原發(fā)和繼發(fā)性耐藥、停藥復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)也困擾著大家。因此，對(duì)于伊馬替尼治療無反應(yīng)性或不能耐受的轉(zhuǎn)移性GIST患者，可考慮采用二線藥物舒尼替尼。

1.1.2舒尼替尼(sunitinib)舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于KIT、PDGFRA、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)及其他激酶的表達(dá)。研究表明舒尼替尼能夠顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性GIST患者的總生存期(overall survival, OS)、無復(fù)發(fā)生存期和無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)，減緩疾病進(jìn)展，舒尼替尼6周(50 mg/d，服藥4周停藥2周)療法和37.5 mg/d連續(xù)服藥均可作為標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案，兩者的療效及安全性相似[16]。同樣，基因突變的類型與舒尼替尼治療GIST患者的臨床反應(yīng)性密切相關(guān)。對(duì)于KIT外顯子13和14突變的患者，舒尼替尼的療效明顯優(yōu)于外顯子17和18突變的患者；對(duì)于野生型GIST的患者也有所受益，尤其是PDGFRA基因第18號(hào)外顯子D842V突變者。當(dāng)然，舒尼替尼也有一定的不良反應(yīng)，如乏力、胃腸道反應(yīng)、腹瀉及甲狀腺功能減退等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黏膜炎和手足綜合征。因此，對(duì)于無法耐受舒尼替尼及伊馬替尼或疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性GIST患者，可以考慮應(yīng)用三線藥物瑞戈非尼。

1.1.3瑞戈非尼(regorafenib)瑞戈非尼是一種口服磷酸激酶抑制劑，靶向作用于KIT、RET、PDGFRA、RAF1、BRAFV600E、FGFR-1、VEGFR1-3、Tie-2等多個(gè)靶點(diǎn)，發(fā)揮多重抗腫瘤作用。研究證實(shí)瑞戈非尼對(duì)于伊馬替尼和舒尼替尼耐藥或進(jìn)展期的GIST患者具有明確的療效，瑞戈非尼組(160 mg/d，服藥3周停藥1周)的中位PFS為4.8個(gè)月，而安慰劑組為0.9個(gè)月，且瑞戈非尼的治療不受KIT基因突變狀態(tài)的影響[17]。既往的研究已報(bào)道瑞戈非尼對(duì)于KIT外顯子17和18突變的患者療效確切，而在隨后的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼對(duì)于KIT第11號(hào)外顯子突變和SDH缺陷型的GIST患者也有一定的效果[18]。瑞戈非尼最常見的3級(jí)不良反應(yīng)為手足綜合征和高血壓。因此，對(duì)于一、二、三線藥物治療無效或不能耐受的轉(zhuǎn)移性GIST患者，此時(shí)其他新型靶向藥物的開發(fā)顯得極其重要。

1.2新型藥物治療

1.2.1 酪氨酸激酶抑制劑瑞普替尼(ripretinib)是四線廣譜酪氨酸激酶雙開關(guān)控制抑制劑，主要針對(duì)KIT和PDGFRA耐藥突變的轉(zhuǎn)移性GIST患者。2019年首次報(bào)道瑞普替尼能夠?yàn)榻邮?種或3種以上TKIs治療無效的轉(zhuǎn)移性GIST患者帶來轉(zhuǎn)機(jī)和希望，顯著延長(zhǎng)患者的OS和PFS，中位PFS為6.3月[19]。Blay等[20]進(jìn)行隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)同樣表明口服瑞普替尼對(duì)從TKI 治療中不再獲益的轉(zhuǎn)移性GIST有效。當(dāng)然，尼洛替尼(nilotinib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)和馬賽替尼(masitinib)等其他新型酪氨酸激酶抑制劑目前也逐漸應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性GIST的治療中。

1.2.2多靶點(diǎn)激酶抑制劑索拉非尼(sorafenib)通過抑制腫瘤血管生成和多種激酶(如KIT、BRAF和FLT-3)來抵抗伊馬替尼耐藥細(xì)胞系中的繼發(fā)突變?；仡櫺苑治?24例索拉非尼作為轉(zhuǎn)移性GIST的三線或四線治療的患者，中位PFS為6.4個(gè)月[21]。在隨后的試驗(yàn)中，索拉非尼被證實(shí)針對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼或尼洛替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性GIST患者顯示出很好的治療效果，且耐受性良好[22]。此外，其他新型多靶點(diǎn)激酶抑制劑如帕唑帕尼(pazopanib)、卡博替尼(cabozantinib)、多維替尼(dovitinib)等對(duì)于多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性GIST患者均有一定的臨床獲益率[23]。

1.2.3KIT/PDGFRA耐藥基因突變抑制劑阿伐普利尼(avapritinib)主要針對(duì)KIT外顯子17及PDGFRA D842V突變的耐藥型GIST，目前Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步顯示接受阿伐普利尼的GIST患者的總臨床獲益率為87.5%(完全緩解8.9%，局部緩解78.6%)，使得FDA和EMA批準(zhǔn)阿伐普利尼用于治療具有PDGFRA D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者[24]。此外，還有格列諾尼(grenolanib)、PLX9486等藥物能夠抑制KIT原發(fā)及繼發(fā)基因突變，以上藥物目前正處于臨床試驗(yàn)階段，初步數(shù)據(jù)顯示它們?cè)谀退庌D(zhuǎn)移性GIST中取得一定的臨床反應(yīng)性[25]。

1.2.4嗜神經(jīng)受體酪氨酸激酶(neurotrophicreceptortyrosinekinase,NTRK)抑制劑NTRK基因(NTRK1、NTRK2、NTRK3)能夠編碼原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase, TRK)蛋白。NTRK基因融合常發(fā)生在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，從而導(dǎo)致TRK持續(xù)活化，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。在拉羅替尼(larotrectinib)治療NTRK融合的各類腫瘤的I期研究中，其中3例是轉(zhuǎn)移性GIST患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這3名患者中均觀察到顯著的臨床反應(yīng)[26]。盡管在GIST中很少出現(xiàn)NTRK融合，但其為轉(zhuǎn)移性GIST的治療提供了一種新的思路，因此未來需要便捷、高效的篩選方法來識(shí)別NTRK融合的GIST患者。

1.2.5熱休克蛋白90(heatshockprotein90,HSP90)抑制劑HSP90是一種分子伴侶，通過折疊和穩(wěn)定KIT、PDGFRA等蛋白質(zhì)從而發(fā)揮正常的細(xì)胞功能。KIT和PDGFRA的激活取決于HSP90對(duì)其穩(wěn)定作用。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究人員給伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼難以治愈的轉(zhuǎn)移性GIST患者口服HPS90抑制劑TAS-116，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位PFS可達(dá)4.4個(gè)月，這對(duì)于GIST的四線治療很有價(jià)值[27]。其中TAS-116最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，約有20%的患者會(huì)出現(xiàn)眼毒性(視力障礙和夜盲癥)，但在調(diào)整劑量后眼部不良反應(yīng)及其他3級(jí)以上的毒性作用得以緩解。這一結(jié)果有望將HSP90抑制劑作為轉(zhuǎn)移性GIST患者的潛在新療法。目前，日本正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)以評(píng)估TAS-116在轉(zhuǎn)移性GIST中的療效(JapicCTI no.184094)。

1.2.6成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)途徑抑制劑FGF信號(hào)通路參與胚胎發(fā)育、分化、血管生成等多種生理過程。FGF受體(FGFR)激酶異常與GIST的發(fā)病有關(guān)，尤其是野生型和SDH缺陷型GIST。一項(xiàng)Ⅰ期研究納入16例伊馬替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性GIST患者，經(jīng)選擇性FGF抑制劑BGJ398和伊馬替尼聯(lián)合治療后僅有7名(44%)患者取得疾病穩(wěn)定，中位PFS為12周，然而由于聯(lián)合療法的不良反應(yīng)，該研究提前終止[28]。但是在這類研究人群中，多數(shù)患者已預(yù)先接受三種及以上的TKI，且未觀察到FGFR基因發(fā)生改變。因此，選擇性FGF抑制劑在SDH缺陷型或野生型GIST中的作用仍需進(jìn)一步探索。

2 外科手術(shù)在轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤中的應(yīng)用

臨床上對(duì)于轉(zhuǎn)移性GIST患者的手術(shù)治療策略主要是根據(jù)靶向藥物的治療反應(yīng)性來決定后續(xù)是否行手術(shù)切除。2020年發(fā)布的GIST全程化管理中國專家共識(shí)指出，對(duì)于可切除的孤立性局部轉(zhuǎn)移的GIST，經(jīng)過多學(xué)科討論后估計(jì)能夠完成R0切除、無較高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)相關(guān)器官功能無嚴(yán)重影響的患者，可直接行外科手術(shù)，依據(jù)術(shù)后基因檢測(cè)給予相應(yīng)的靶向治療。在此過程中，合適的病例選擇是獲得成功的關(guān)鍵。局部轉(zhuǎn)移性GIST的手術(shù)治療應(yīng)考慮到腫瘤基因分型、腫瘤部位、伊馬替尼靶向治療時(shí)限、腫瘤可切除性、患者的狀況等諸多問題。而對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性GIST，術(shù)前應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估分子靶向藥的治療效果，達(dá)到疾病穩(wěn)定或局部緩解狀態(tài)時(shí)方可考慮手術(shù)切除。在一項(xiàng)對(duì)87名轉(zhuǎn)移性GIST患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除聯(lián)合靶向治療組較單獨(dú)靶向治療組有更長(zhǎng)的中位OS(54.8個(gè)月vs40.4個(gè)月)[29]。至于觀察到的原發(fā)腫瘤切除患者較長(zhǎng)的生存期，雖然確切的機(jī)制尚不清楚，但主要是因?yàn)橥饪苹蚬孟⑿允中g(shù)有助于減輕腫瘤負(fù)荷，從而減少對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生抵抗的繼發(fā)突變，改善局部腫瘤相關(guān)癥狀，延緩腫瘤進(jìn)展[30]。但也有其他研究表明晚期GIST患者單純靶向藥物治療療效優(yōu)于手術(shù)聯(lián)合靶向治療，由于缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和隨機(jī)對(duì)照研究，外科手術(shù)在轉(zhuǎn)移性GIST中的地位有待進(jìn)一步明確，這仍需大樣本、多中心的前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床實(shí)踐指南建議對(duì)于轉(zhuǎn)移性GIST患者開始治療前應(yīng)進(jìn)行基線影像學(xué)檢查[31]。多項(xiàng)研究表明，術(shù)前對(duì)伊馬替尼治療有反應(yīng)性(局部緩解、疾病穩(wěn)定或局限性進(jìn)展)的轉(zhuǎn)移性GIST患者行腫瘤減負(fù)荷手術(shù)能夠帶來生存益處[32-33]。為評(píng)估對(duì)TKI治療的反應(yīng)，每8至12周應(yīng)進(jìn)行腹部/盆腔CT或MRI檢查。如果需要快速了解腫瘤活性時(shí)，在治療2～4周后進(jìn)行PET檢查或可提示伊馬替尼的效果。此外，目前尚無確切的數(shù)據(jù)證明手術(shù)切除是否能改善接受伊馬替尼治療的不可切除的轉(zhuǎn)移性GIST患者的臨床結(jié)局。既往有兩項(xiàng)前瞻性臨床研究旨在探討對(duì)于伊馬替尼有治療反應(yīng)的不可切除的轉(zhuǎn)移性GIST，手術(shù)切除是否能夠改善患者的生存預(yù)后，但最終因納入病例數(shù)太少而提前終止。因此，如何選擇合適的患者、適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)和適宜的手術(shù)方式，仍然是轉(zhuǎn)移性GIST治療中有待解決的臨床難題。

雖然手術(shù)的作用在一定方面上被肯定，但手術(shù)僅被認(rèn)為是綜合治療中的一部分，而不能夠作為單一的具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的治療手段。對(duì)于多線治療失敗且無法行外科手術(shù)的轉(zhuǎn)移性GIST患者，姑息性手術(shù)或放射治療可能是有必要的。研究報(bào)道，RFA作為一種補(bǔ)充手段，對(duì)于單發(fā)及直徑較小轉(zhuǎn)移灶的患者療效較佳[34]?？紤]到GIST最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝，針對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的處理也逐漸被引入到轉(zhuǎn)移性GIST的治療方案之中。目前，主要用于不可切除的GIST肝轉(zhuǎn)移灶的兩種方法是經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)和選擇性內(nèi)部放射療法。Heather等[35]研究結(jié)果表明采用TACE聯(lián)合伊馬替尼治療GIST肝轉(zhuǎn)移瘤能夠延緩疾病進(jìn)展，為進(jìn)展期GIST肝轉(zhuǎn)移的患者提供了備選方案。放療作為轉(zhuǎn)移性GIST患者藥物及手術(shù)治療無效的姑息性治療方式之一，同樣也是值得考慮的治療手段。盡管GIST對(duì)于放療并不敏感，但Joensuu等[36]開展的多中心、前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)提示多數(shù)患者經(jīng)放療后達(dá)到了疾病穩(wěn)定。

3 免疫療法在轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤中的應(yīng)用

近幾年，免疫療法在多種腫瘤中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。有學(xué)者對(duì)IFN-α和對(duì)抗KIT單克隆抗體SR1在GIST中的作用進(jìn)行相關(guān)研究，提示其有良好的療效，但其僅進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并未在人體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證[37]。Ilixadencel(同種異體性有害樹突狀細(xì)胞)是一種基于細(xì)胞的癌癥免疫療法，主要用于治療實(shí)體瘤，其活性成分是來自健康獻(xiàn)血者的活化異體樹突狀細(xì)胞。將這些細(xì)胞注射到腫瘤中會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的腫瘤特異性激活。Robin等[38]進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)，評(píng)估ilixadencel在進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性GIST患者中的安全性和有效性，其中3名患者分別在接受舒尼替尼、瑞戈非尼和帕唑帕尼期間進(jìn)展，3名患者2次瘤內(nèi)注射ilixadencel，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位PFS為4個(gè)月，33%的患者出現(xiàn)了腫瘤反應(yīng)性。由此可見，對(duì)于從目前TKIs、手術(shù)及姑息性治療中不再獲益的轉(zhuǎn)移性GIST患者，相信免疫療法會(huì)給GIST患者帶來新的治療契機(jī)。

4 結(jié) 語

綜上所述，對(duì)于轉(zhuǎn)移性GIST患者，分子靶向藥物是目前最有效的治療方式。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)此疾病認(rèn)識(shí)的不斷加深，外科手術(shù)在轉(zhuǎn)移性患者中的作用日趨受到學(xué)術(shù)界的重視，對(duì)于部分轉(zhuǎn)移性GIST患者接受手術(shù)切除所帶來的生存益處已得到多方面認(rèn)可。盡管存在一定的爭(zhēng)議，卻給臨床醫(yī)師帶來很好的啟示，這些擬進(jìn)行手術(shù)的病例應(yīng)全面考慮患者的全身情況和依從性、醫(yī)師手術(shù)能力、醫(yī)療技術(shù)條件等，建立包含內(nèi)外科、病理科、影像科、腫瘤科和放療科在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療模式。當(dāng)單一的治療不能再滿足患者的需求時(shí)，在遵循個(gè)體化、規(guī)范化、微創(chuàng)化治療原則的基礎(chǔ)上，其他新型靶向藥物、姑息性治療和免疫療法在轉(zhuǎn)移性GIST中的作用也不容忽視。但如何發(fā)現(xiàn)潛在的靶向治療靶點(diǎn)、解決靶向藥物的耐藥問題、選擇最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)及術(shù)后用藥方案仍需進(jìn)一步的探索和研究。