神經(jīng)內科臨床藥師開展藥學監(jiān)護的案例分析和體會

孟倩穎，黃 珊，聶 溶，蘇碧麗，沈 洋 （. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院倉山院區(qū)藥劑科；福建 福州 35000；. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院臨床藥學科，福建 福州 35005）

近年來，隨著合理用藥相關的文件被頻繁推出，合理用藥工作越來越得到國家的重視。2020年2月國家衛(wèi)健委發(fā)布的《關于加強醫(yī)療機構藥事管理促進合理用藥的意見》[1]等多份文件，都對藥師工作提出了更高的要求，臨床藥師在醫(yī)療保障中擔任更重要的作用。本文通過對神經(jīng)內科臨床藥師開展藥學監(jiān)護的案例分析和體會，了解治療團隊和患者對于藥學服務的需求，以及作為臨床藥師的關注重點和問題解決方法，為藥師參與合理用藥工作提供參考。

1 典型案例分析

1.1 資料與方法

臨床藥師參與查房后，通過醫(yī)院的HIS系統(tǒng)對神經(jīng)內科的醫(yī)囑進行審核，運用藥學知識參與治療方案的調整，通過電話、微信以及和醫(yī)生面對面的溝通交流等多種方式進行有效干預。本文收集倉山院區(qū)自2019年1月至2020年12月，臨床藥師協(xié)助神經(jīng)內科臨床醫(yī)生優(yōu)化用藥方案的病例資料86例，69例病情好轉或成功治愈，篩選出體現(xiàn)藥師參與度與價值的典型病例5例，分別從用法用量、聯(lián)合用藥、藥物遴選、藥品不良反應的處置這四個方面闡述分析。

1.2 結果與分析

1.2.1 臨床藥師對于用法用量的方案調整分析

案例1女性，55歲，診斷缺血缺氧性腦病、繼發(fā)性癲癇、心肌損害、肺部感染等。以“突發(fā)意識不清1月余”入院，為預防應激性潰瘍給予艾普拉唑腸溶片10 mg qd，碾碎后，胃管注入。該藥應整片吞服，不可咀嚼或壓碎。臨床藥師查閱醫(yī)院藥品供應目錄中的7種口服質子泵抑制劑(PPI)的制作工藝，找尋到能胃管注入的口服PPI制劑有蘭索拉唑腸溶膠囊（天津武田）、奧美拉唑腸溶膠囊（海南海靈制藥）。以上三種藥品雖同為腸溶制劑，但制作工藝不同，艾普拉唑腸溶片是通過造粒法得到艾普拉唑顆粒，壓片后分別包上隔離衣和腸溶衣制得艾普拉唑腸溶片，因此不可咀嚼或壓碎使用；而蘭索拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊是將藥物制成腸溶小丸或者腸溶球狀顆粒裝入膠囊殼中，因此可以打開膠囊經(jīng)胃管注入，不影響藥物的釋放和治療效果，但不可以嚼碎或壓碎使用。醫(yī)生接受換藥建議，選擇蘭索拉唑腸溶膠囊30 mg qd護胃治療。住院期間，患者未述胃部不適及發(fā)生應激性潰瘍。

案例2女性，65歲，診斷腦梗死（急性期，左側頂葉）、梅格斯綜合征、高血壓病2級、2型糖尿病等。患者以“左側眼瞼抽動3天”為主訴入院，頭顱MR示：左側頂葉新鮮梗塞，既往有動脈硬化病史。給予阿加曲班注射液10 mg qd，加入100 ml氯化鈉中靜脈滴注，聯(lián)合氯吡格雷片75 mg qd治療。阿加曲班說明書推薦的用法用量為：成人在開始的2日內1日6支（60 mg）以適量的輸液稀釋，經(jīng)24小時持續(xù)靜脈滴注，其后5日每日2支（20 mg），每日早晚各1次，每次10 mg，經(jīng)3小時靜脈滴注。在重要注意事項中強調：在必須與抗凝劑、血小板聚集抑制劑、溶栓劑等合用時，需注意減少劑量，并嚴密監(jiān)測出血癥狀。醫(yī)囑中阿加曲班與氯吡格雷聯(lián)合使用，可引起出血風險增加，但臨床使用中是否必須減量、應如何減量，說明書中未明確闡述。

臨床藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)多項臨床試驗表明，阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療能從不同的藥理學機制發(fā)揮抗凝和抗血小板聚集，具有協(xié)同作用，既提高了治療效果又未增加出血風險[2]。2020年6月一項最新的氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班治療大動脈粥樣硬化性腦梗死療效及安全性的Meta分析中，檢索分析了2019年10月31日前的所有氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班治療腦梗死的文獻，共678例患者被納入研究分析，結果氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班的治療方案有效率高于對照組，治療2周后的患者神經(jīng)功能缺損和日常生活能力的評分得到明顯改善，同時出血風險并未明顯增加（OR=0.72）[3]。但是該Meta分析中阿加曲班的給藥劑量與文中該患者的醫(yī)囑存在差異：實驗組中阿加曲班并未減量使用，而是嚴格按照說明書推薦的劑量給予。查閱PubMed、Embase、The Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等，減量阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療的文獻僅2篇，入組人數(shù)相對較少（均小于100例），對照組均給予口服氯吡格雷每日75 mg連服14 d。但阿加曲班的減少劑量選擇不同：一篇選擇20 mg qd靜脈滴注聯(lián)合氯吡格雷75 mg qd口服的方案，應用7日后停用阿加曲班，繼續(xù)口服相同劑量氯吡格雷[4]；而另一篇前2日給予阿加曲班60 mg/d、第3日至第8日給予阿加曲班10 mg/d持續(xù)靜脈泵入，同時第3日才開始服用氯吡格雷75 mg/d，共12 d[5]。結果均為安全有效。綜上所述，對于阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷的治療方案對于改善腦梗死患者的預后是明確的，安全性較高，但阿加曲班的使用劑量尚存在爭議，目前按說明書結合Meta分析推薦給予標準劑量使用的循證依據(jù)相對高。醫(yī)生起初擔心出血風險而阿加曲班減量使用，臨床藥師把文獻的查閱結果與醫(yī)生分享，而后醫(yī)生對患者進行重新評估，考慮采納藥師提供的一級證據(jù)的給藥方案。在患者入院第3天，醫(yī)囑中阿加曲班修改為標準劑量，同時聯(lián)合抗血小板、穩(wěn)斑降脂等綜合治療，臨床藥師在治療14天后評估患者的左側眼瞼抽動較入院時明顯好轉，也未發(fā)生出血等不良反應。

1.2.2 臨床藥師對于聯(lián)合用藥方案的調整分析

案例3女性，41歲，診斷隱球菌性腦膜炎、顱內壓增高等。患者以“頭痛、惡心、嘔吐8天”為主訴入院，11月4日的腰穿結果為：顱內壓為250 mmHg，腦脊液白細胞計數(shù)：115×106/L，小淋巴細胞 92%，單核細胞2%。紅細胞：114×106/L，隱球菌計數(shù)：18×106/L。腦 脊 液 生 化：GLU1.53 mmol/L、CL 119.0 mmol/L、TPU 270 mg/L。抗酸染色（-），新型隱球菌檢查（+），腦脊液離心涂片檢出較多隱球菌，并發(fā)現(xiàn)1%處于分裂狀態(tài)。入院后給予伏立康唑注射劑聯(lián)合兩性霉素B脂質體和氟胞嘧啶片三聯(lián)抗真菌治療。根據(jù)美國感染病學會發(fā)布的《隱球菌病治療臨床實踐指南》[6]結合我國最新的《專家共識》[7]對隱球菌性腦膜炎抗真菌藥物治療方案做出如下推薦：對于非艾滋病患者誘導期推薦首選兩性霉素B（0.5～0.7 mg/(kg·d) 聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)），具有較好的療效和安全性（B-Ⅱ），也可以聯(lián)合氟康唑治療，療程大于4周。2018版《專家共識》中提到的三藥聯(lián)用治療方案和有文獻支持的新的三唑類藥物（如伏立康唑）與兩性霉素B或氟胞嘧啶聯(lián)合的治療方案均為對HIV感染患者隱球菌性腦膜炎和難治性隱球菌感染患者的抗真菌治療的研究，同時查閱PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等相關數(shù)據(jù)庫，也未見隨機對照或多于1個中心的病例對照研究結果支持非HIV感染患者的初始抗真菌藥物增加伏立康唑的三聯(lián)治療方案。因此，對于既往無基礎疾病，新診斷的隱球菌感染的患者參照最新的指南推薦：誘導期首選兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，此治療方案對于該類患者是目前循證依據(jù)推薦級別最高。藥師與醫(yī)師協(xié)商討論后，最終接受藥師建議，停用伏立康唑注射液。臨床藥師繼續(xù)關注患者的臨床癥狀和腦脊液的復查結果，4周（12月2日）后腰穿測得顱內壓明顯降低至160 mmHg的正常范圍，無惡心嘔吐，但仍述頭部有昏沉感，腦脊液檢查報告提示隱球菌計數(shù)較前下降至1×106/L，腦脊液白細胞計數(shù)：12×106/L，小淋巴細胞 15%，單核細胞1%。紅細胞：109×106/L。腦脊液生化：GLU0.05 mmol/L、CL 100.35 mmol/L、TPU 160 mg/L。腦脊液細胞學和生化檢測指標較前明顯下降，治療有效。

1.2.3 臨床藥師對于藥物遴選方案的調整分析

案例4女性，44歲，診斷腦梗死、右側面神經(jīng)炎。以“突發(fā)口角歪斜伴右眼閉不攏1天”為主訴入院，頭顱MR示：雙側額頂部腦缺血灶。患者的抗血小板治療方案選擇吲哚布芬片0.2 g bid聯(lián)合貝前列素鈉片40 mg tid?；颊邿o基礎疾病，藥師查房時得知患者經(jīng)濟情況較差，擔憂治病費用高不能負擔而無法繼續(xù)治療，藥師考慮目前的抗血小板治療方案對該患者不適宜。根據(jù)最新國內外指南，阿司匹林、氯吡格雷為缺血性腦血管疾病的一線治療藥物，證據(jù)級別高[8]（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），且醫(yī)院藥品目錄中的阿司匹林腸溶片100 mg（拜耳公司）有保障供應且日均治療費用僅0.5元，明顯低于現(xiàn)治療方案?；颊邚奈词褂眠^抗血小板藥物，暫不存在不能耐受阿司匹林的情況，查閱文獻也未見吲哚布芬片優(yōu)于阿司匹林的任何證據(jù)支持；貝前列素鈉在腦血管領域使用證據(jù)級別低，與吲哚布芬的聯(lián)合治療方案的循證依據(jù)不足。因此，無論從循證醫(yī)學角度，還是藥物經(jīng)濟性角度考慮，醫(yī)囑中選擇每日治療費用為28.16元的吲哚布芬片聯(lián)用27元/日的貝前列素鈉片都不合適，藥師建議針對該患者調整抗血小板治療方案為阿司匹林腸溶片100 mg qd（治療費用0.5元/日）聯(lián)合氯吡格雷片75 mg qd（治療費用2.5元/日）的方案更有效經(jīng)濟。醫(yī)師在患者出院帶藥時，采納了藥師建議的雙抗治療方案，出院1個月、3個月的電話隨訪中患者述有按時服藥，也未再發(fā)腦梗。

1.2.4 臨床藥師參與藥品不良反應的處置

案例5男性，47歲，診斷自身免疫性腦炎（抗GABAb抗體腦炎）、癥狀性癲癇?；颊咴从?0天前于夜間睡眠狀態(tài)下出現(xiàn)意識不清、雙上肢屈曲、雙下肢強直抽搐等癥狀就診。住院期間先后使用甲潑尼龍琥珀酸鈉、左乙拉西坦、奧氮平、人免疫球蛋白、泮托拉唑鈉、奧拉西坦、安宮牛黃丸、碳酸鈣D3、氯化鉀、氟哌啶醇、氫溴酸東莨菪堿等藥物?；颊呷朐旱?天糖脂肝腎功能+同型半胱氨酸提示：肌酸激酶770 U/L，余基本正常。入院第12天肝功能檢查：谷丙轉氨酶421 U/L、γ-谷氨酰轉移酶263 U/L、谷草轉氨酶136 U/L，醫(yī)囑停用奧氮平片2.5 mg qd、7.5 mg qn，同時增加靜滴還原型谷胱甘肽注射劑1.2 g qd護肝降酶。入院第15日肝腎功能常規(guī)(血清)：谷丙轉氨酶1 238 U/L、γ-谷氨酰轉移酶712 U/L、總膽汁酸24.7 μmol/L、谷草轉氨酶359 U/L，篩查自免肝、肝炎、EB病毒感染等因素陰性結果；考慮藥物相關性肝損傷可能性大，與糖皮質激素可能有關，計劃停用甲潑尼龍，同時加用靜滴注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸500 mg qd、口服益肝靈片77 mg tid，詢問藥師是否合適？

患者肝酶進一步升高，臨床藥師根據(jù)患者的生化檢查結果計算R值為31.14，R≥5；谷丙轉氨酶為1 238 U/L，大于3 ULN，屬于肝細胞損傷型[9]；根據(jù)患者住院期間藥物的使用情況進行可疑藥物排查，使用RUCAM因果關系量表評分，得到RUCAM8分（很可能）；計算得總膽紅素小于2.5 ULN，且INR＜1.5，患者肝損傷程度為1級。綜上所述，患者為藥物性肝損傷、肝細胞損傷型、急性、RUCAM8分（很可能）、嚴重程度1級（輕度肝損傷）。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是適用于治療膽汁淤積型藥物性肝損傷的藥物，該患者為肝細胞損傷型，根據(jù)指南選擇水飛薊素、雙環(huán)醇或甘草酸制劑更為合適，醫(yī)生采納藥師的意見，將丁二磺酸腺苷蛋氨酸更換為異甘草酸鎂注射液100 mg qd靜脈滴注。

根據(jù)《藥物性肝損傷防治指南（2019版）》[10]RUCAM量表結果為6～8分為很可能；參照FDA藥物臨床試驗的血清ALT或AST＞8 ULN停藥標準，考慮停用引起藥物性肝損傷很可能的藥物?；颊呤褂玫乃幬镏蠷UCAM評分較高，屬于“很可能”這一類的藥物有三個：甲潑尼龍8分，奧氮平片7分，安宮牛黃丸6分。奧氮平片于入院第12日已停用；甲潑尼龍為糖皮質激素，加拿大衛(wèi)生部的官方網(wǎng)站在2014年第24卷的加拿大不良反應通訊中，發(fā)布了一篇《靜脈注射甲基強的松龍與肝損傷》的報道，文中匯總了1994年至2014年報告的甲潑尼龍引起的不良反應病例中，有相當比例的病例（N＞10）報告轉氨酶（ALT和AST）水平達到1 000 U/L以上，部分病例還伴有高膽紅素血癥和黃疸。報告中明確患者的肝臟損傷與靜脈注射甲潑尼龍有關，發(fā)生時間從開始治療的幾天到幾個月不等，這一時間段與藥物引起肝損傷相一致。安宮牛黃丸為中成藥制劑，處方中含朱砂、雄黃，為肝腎功能不全者慎用的藥品。朱砂對肝臟毒性的作用機制可能是通過影響細胞色素P450酶而影響肝臟代謝的[11]，有研究發(fā)現(xiàn)朱砂導致肝組織ALT和AST的水平升高，出現(xiàn)彌漫性肝細胞變性、壞死和顯著腫脹[12]。綜上所述，甲潑尼龍和安宮牛黃丸均與患者肝酶升高可能相關。臨床藥師將可疑藥品的文獻檢索結果與醫(yī)生分享，認為安宮牛黃丸也為藥物性肝損很可疑的藥物。患者已停用甲潑尼龍后，密切監(jiān)測肝功能檢測值的變化情況，必要時停用安宮牛黃丸。

入院第16天肝功能常規(guī)：谷丙轉氨酶944 U/L、谷草轉氨酶244 U/L，患者肝酶仍較高，醫(yī)囑停用安宮牛黃丸；入院第24天肝功能常規(guī)：谷丙轉氨酶338 U/L、堿性磷酸酶152 U/L、谷草轉氨酶71 U/L，患者肝酶逐漸下降，護肝治療有效，患者腦炎癥狀平穩(wěn)，轉當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。出院帶藥：口服甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg tid、益肝靈片77 mg tid、谷胱甘肽片0.4 g tid。臨床藥師對患者出院所帶的保肝藥物進行評估，均適用，用藥教育時告訴患者這三種保肝藥物不需要長期服用，到康復醫(yī)院后仍需定期抽血復查肝功能，當肝酶下降至正常值時可停用護肝藥，消化內科門診隨診。

2 總結與體會

臨床藥師積極參加臨床查房，從查房中能更加詳細、真切的了解患者病情和需求，同時也是藥師進入臨床、融入醫(yī)療團隊的有效途徑。從自身的參與臨床用藥的體會出發(fā)，臨床藥師關注的重點主要集中在：①藥品用法用量的調整。尤其是醫(yī)院新引進的藥品和一些特殊劑型、特殊狀況下的使用方法需引起注意；②聯(lián)合用藥方案的調整。藥物之間的相互作用是藥師關注的另一重點，也是相對于臨床醫(yī)生，藥師更擅長的一個領域。藥師運用自身藥學專業(yè)知識，對聯(lián)合用藥后藥物的作用機制深入研究，可能產(chǎn)生的不利治療效果進行預判，及時與醫(yī)生溝通，共享更適合患者的聯(lián)合用藥方案，為安全有效的治療盡一份力。③藥品的遴選。藥師平日需重視知識儲備，收集學習臨床常見的各類疾病的診治指南、專家共識，對常見疾病高證據(jù)級別的治療推薦做到心中有數(shù)，參與治療團隊時，用證據(jù)說話，更具說服力。④不良反應的識別、判斷和處理。藥師需注意到是否有藥物相關不良反應的發(fā)生，尤其是當患者使用不良反應發(fā)生率較高的藥物時，藥師可通過醫(yī)生問診，或在藥學查房時與患者的溝通交流中，收集有用信息。當患者發(fā)生不良反應時，藥師根據(jù)患者病情、不良反應的發(fā)生時間、實驗室檢查結果等相關數(shù)據(jù)，結合患者當前使用的所有治療藥物，查閱相關文獻資料后，排查出引起不良反應的可疑藥物并提出處理方案，盡可能給臨床醫(yī)生提供藥學專業(yè)性的、可行的處理建議。

筆者通過對神經(jīng)內科臨床藥師開展藥學服務的典型案例分析，了解治療團隊和患者對于藥學服務的需求，減少了藥物不合理的用法用量、不適宜的聯(lián)合用藥以及藥品遴選不當?shù)陌l(fā)生，參與藥品不良反應的處置，保障用藥安全。藥師在工作中也發(fā)現(xiàn)醫(yī)生對于有理有據(jù)的說明書、指南或者高證據(jù)級別的文獻明確的關于藥品用法用量、配伍禁忌、聯(lián)合用藥等建議的接受度較高，而對于藥品的遴選以及循證依據(jù)相對不足的用藥建議常不予采納。臨床藥師的工作是一項重要又極具挑戰(zhàn)性的工作，需要有扎實的業(yè)務知識，良好的溝通能力，敏銳的洞察力，才能適時地提出自己的意見和全面做好用藥教育工作，同時將最前沿的研究成果和藥物資訊提供給臨床，保障藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟。