連花清瘟膠囊對(duì)比奧司他韋治療流行性感冒療效和安全性的Meta分析

熊明彪，曹 輝，楊德錢 （. 成都大學(xué)附屬醫(yī)院中藥劑科，四川 成都 6008；. 重慶市墊江縣中醫(yī)院中藥劑科，重慶 墊江 408300）

流行性感冒（流感）是指被流感病毒感染后引起的一種具有強(qiáng)傳染性的急性上呼吸道疾病，主要的傳播途徑是通過相互接觸和空氣中的飛沫傳播。流感多發(fā)于秋冬季節(jié)，可引發(fā)多種呼吸道癥狀和高熱現(xiàn)象，還可引發(fā)多種后遺癥[1]。關(guān)于流感治療方案的研究非常多，其中神經(jīng)氨酸酶類藥物中的奧司他韋療效穩(wěn)定，能及時(shí)緩解流感引起的多種呼吸道癥狀，還能縮短住院時(shí)間，減少病程，是臨床上用來治療流感的常用藥物。

連花清瘟膠囊具有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效[2]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明連花清瘟膠囊具有抗菌、抗病毒以及抗炎的作用[3]。臨床研究顯示連花清瘟膠囊療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少[4]。但是，連花清瘟膠囊的療效能否達(dá)到甚至超越西藥治療流行性感冒的效果？目前尚無關(guān)于連花清瘟膠囊與陽(yáng)性藥物比較的系統(tǒng)分析。為此，本研究將就有關(guān)連花清瘟膠囊與奧司他韋的對(duì)照研究做一Meta分析，以期為擴(kuò)大連花清瘟膠囊的臨床應(yīng)用提供更多的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

公開發(fā)表的國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語種限定為中文和英文；臨床確診為流行性感冒，符合《流行性感冒診斷與治療指南》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)組給予連花清瘟膠囊或連花清瘟膠囊聯(lián)合其他對(duì)癥治療，對(duì)照組給予奧司他韋或奧司他韋聯(lián)合其他對(duì)癥治療。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

①治療總有效率；②病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間；③退熱時(shí)間；④癥狀消退時(shí)間，包括咳嗽、頭痛、全身酸痛、咽痛和鼻塞的消退時(shí)間；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非臨床試驗(yàn)，非RCT和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②干預(yù)措施與對(duì)照措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)要求的文獻(xiàn)；③未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；④無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

中文以“連花清瘟膠囊”“奧司他韋”“流行性感冒”“流感”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為檢索詞，檢索維普、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。英文以“Lianhua Qingwen capsule”“anti-influenza”“oseltamivir”“randomized controlled trial”為檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)手工檢索納入文章的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年10月。

1.5 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，若遇分歧則由第三位研究者協(xié)助判定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，即隨機(jī)方法是否正確、是否采用盲法、是否分配隱藏、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、是否存在其他偏倚來源[6]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)表示。采用I2檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型，并采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)983篇，閱讀標(biāo)題和摘要后得到文獻(xiàn)589篇，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入14篇文獻(xiàn)，具體的文獻(xiàn)篩選過程如圖1，共1 459例患者，其中試驗(yàn)組742例，對(duì)照組717例；納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究病例的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具分別從6個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，本次研究納入的14篇文獻(xiàn)中，均未出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。其中的13項(xiàng)研究[7-18,20]均為RCT，都提到了采用隨機(jī)方法分組，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Duan的研究[19]分值最高，研究為RCT，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組并使用盲法，因此Duan研究隨機(jī)方法的正確性和盲法兩項(xiàng)均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余風(fēng)險(xiǎn)均不清楚，每項(xiàng)研究具體的風(fēng)險(xiǎn)偏倚見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 連花清瘟膠囊對(duì)比奧司他韋治療流行性感冒的總有效率

有多項(xiàng)研究[7-15,17]報(bào)道了總有效率，各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000 1,I2=73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的有效率與對(duì)照組無顯著性差異[RR＝0.95, 95%CI(0.87, 1.03),P=0.24]。

圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 連花清瘟膠囊對(duì)比奧司他韋治療流行性感冒病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間

4項(xiàng)研究[15,18-20]報(bào)道了病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07,I2=58%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR＝0.08, 95%CI(-0.26，0.42),P=0.64]。

2.3.3 連花清瘟膠囊對(duì)比奧司他韋治療流行性感冒的退熱時(shí)間

8項(xiàng)研究[8-9,11,13,15-16,18,20]報(bào)道了退熱時(shí)間，各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.000 01,I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的退熱時(shí)間與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD＝-0.06，95%CI(-0.23，0.35),P=0.68]。

2.3.4 癥狀消退時(shí)間

2.3.4.1 全身酸痛消退時(shí)間

5項(xiàng)研究[9,16,18-20]報(bào)道了全身酸痛消退時(shí)間，各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.000 01,I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的全身酸痛消退時(shí)間與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD＝-0.24，95%CI(-0.99，0.51),P=0.53]。

2.3.4.2 咳嗽消退時(shí)間

5項(xiàng)研究[15-16,18-20]報(bào)道了咳嗽消退時(shí)間，各研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.33,I2=14%），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的咳嗽消退時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-0.43，95%CI(-0.60，-0.26),P＜0.000 01]。

圖4 兩組患者咳嗽消退時(shí)間的Meta分析森林圖

2.3.4.3 頭痛消退時(shí)間

5項(xiàng)研究[15-16,18-20]報(bào)道了頭痛消退時(shí)間，各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.02,I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的頭痛消退時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-0.17，95%CI(-0.34，-0.00),P=0.04]。

圖5 兩組患者頭痛消退時(shí)間的Meta分析森林圖

2.3.4.4 鼻塞消退時(shí)間

7項(xiàng)研究[9,11,13,16,18-20]報(bào)道了鼻塞消退時(shí)間，各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.000 01,I2=81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)照組患者的鼻塞消退時(shí)間顯著優(yōu)于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.33，95%CI(0.15，0.51),P=0.000 3]。

圖6 兩組患者鼻塞消退時(shí)間的Meta分析森林圖

2.3.4.5 咽痛消退時(shí)間

5項(xiàng)研究[12,16,18-20]報(bào)道了咽痛消退時(shí)間，各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000 2,I2=82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的咽痛消退時(shí)間與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD＝-0.26，95%CI(-0.67，0.14),P=0.20]。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

有11項(xiàng)研究[7,9,10-13,15,17-20]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.47,I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.03，95%CI(0.67, 1.57),P=0.89]。連花清瘟膠囊的不良反應(yīng)中血壓異常2例，惡心嘔吐、腹瀉30例以及心悸頭暈12例。磷酸奧司他韋組報(bào)道的不良反應(yīng)有血壓異常4例，惡心嘔吐、腹瀉36例以及心悸頭暈7例。兩組報(bào)道的不良反應(yīng)都較輕，停藥后便可消失。

2.4 發(fā)表偏倚

本次研究對(duì)總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率通過漏斗圖來分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示的散點(diǎn)分布，提示存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖7和圖8。

圖7 總有效率的倒漏斗圖

圖8 不良反應(yīng)的倒漏斗圖

3 討論

為進(jìn)一步擴(kuò)大連花清瘟膠囊的應(yīng)用，本次研究將連花清瘟膠囊與磷酸奧司他韋在治療流感的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析。有3項(xiàng)研究[16,18-19]的干預(yù)措施中使用了模擬劑，1項(xiàng)研究[19]中提到模擬劑僅為顏色、大小和氣味類似的膠囊，不對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響。將提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示連花清瘟膠囊在有效率、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間和退熱時(shí)間與磷酸奧司他韋相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩者療效相當(dāng)。在癥狀緩解方面，止咳和頭痛消退效果則優(yōu)于奧司他韋，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)全身酸痛和咽痛則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。據(jù)磷酸奧司他韋的一些研究顯示其不良反應(yīng)眾多，并且有較嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[21]，但在本次研究中，關(guān)于磷酸奧司他韋的不良反應(yīng)報(bào)道并不多，且未出現(xiàn)以往文獻(xiàn)報(bào)道的神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)[21]，這可能與納入研究的質(zhì)量不高有關(guān)。連花清瘟膠囊的不良反應(yīng)情況與其他文獻(xiàn)報(bào)道的相似[22]，都為較輕的胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生可能與患者本身的體質(zhì)和聯(lián)合用藥有關(guān)。由本次研究可得出結(jié)論：連花清瘟膠囊在治療流行性感冒時(shí)可達(dá)到磷酸奧司他韋的效果，甚至在緩解咳嗽癥狀方面優(yōu)于奧司他韋。

雖然本次研究中納入了很多文獻(xiàn)，但大多數(shù)是中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)僅有1篇，研究的質(zhì)量不高，漏斗圖也提示存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。為得到更可靠的結(jié)論，還需要有更多的多中心、大樣本研究。