基于血濁理論探析血失清純之血濁與內(nèi)皮功能障礙的關(guān)系*

張杰 ，李鑫 ，劉偉 ，王新陸

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病三科，濟(jì)南 250014）

血濁是王新陸教授提出的血液生理功能改變而形成的一種病理狀態(tài)，血是神的物質(zhì)基礎(chǔ)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中：“血脈和利，精神乃居”，“血?dú)庹撸酥?，不可不?jǐn)養(yǎng)?！边@說明了人的精神情志活動(dòng)的正常與血的生理功能密不可分。邪濁上犯腦竅，腦失輕靈，引起眩暈、健忘、癡呆等邪濁蒙竅的疾病。內(nèi)皮細(xì)胞作為血管壁最內(nèi)層組織，血腦屏障和神經(jīng)血管單元的重要組成部分，因此其功能障礙在臨床上易引起血管性癡呆、失眠、認(rèn)知障礙等疾病。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈硬化性腦小血管病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。血濁和內(nèi)皮功能障礙在臨床引起的疾病多樣，兩者所致的疾病之間存在一定的相似性，因此認(rèn)為兩者之間存在密切聯(lián)系。筆者擬通過在血濁理論的指導(dǎo)下對血失清純之血濁與內(nèi)皮功能障礙的病理特點(diǎn)以及致病特點(diǎn)進(jìn)行探討，進(jìn)而探析兩者的關(guān)系。

1 血濁的病理

1.1 血濁的內(nèi)涵 血正常生理功能得以發(fā)揮的基礎(chǔ)是血液清純和血循脈道正常運(yùn)行，結(jié)構(gòu)決定功能，故血液渾濁和（或）血行混亂即導(dǎo)致血的功能失司。血濁是內(nèi)外因共同作用下造成的血液超過自清、自潔能力后所形成的一種病理狀態(tài)，即指有害物質(zhì)停留于血液，血液渾濁或混亂，失卻其正常狀態(tài)，或喪失其循行規(guī)律，生理功能改變，擾亂臟腑氣機(jī)的病理現(xiàn)象[1]。血濁血失清純是血濁現(xiàn)象之一，指血液中有害物質(zhì)停留于血液而致血液渾濁。

1.2 血濁的病因病機(jī) 《格致余論·澀脈論》中提到：“或因憂郁，或因厚味，或因無汗，或因補(bǔ)劑，氣騰血沸，清化為濁?！敝赋隽搜獫嵝纬傻亩喾矫娌∫?，精神因素、飲食服藥、體質(zhì)因素等皆可影響氣機(jī)運(yùn)動(dòng)，血液渾濁，血流減慢，邪濁停滯，化為血濁。此外，王新陸教授提出空氣、飲食物中的有害物質(zhì)經(jīng)人體呼吸、飲食等活動(dòng)進(jìn)入血液系統(tǒng)和嗜酒、熬夜等不良生活習(xí)慣擾亂人體氣機(jī)，污濁血液[1]，也是血濁形成的重要原因?，F(xiàn)代疾病高血脂癥的基本病機(jī)被認(rèn)為是脾虛失健、脾運(yùn)不及而致的濁邪污血[2]，而邪濁積聚日久，所生成的痰、瘀在冠心病的發(fā)病中起著重要作用[3]。疾病發(fā)生發(fā)展過程中的血糖、血脂、血同型半胱氨酸、血尿酸等現(xiàn)代化指標(biāo)異常都在一定程度上反映了血液有變厚變稠的表現(xiàn)或趨勢，可作為血濁的生化基礎(chǔ)[4]。

2 內(nèi)皮功能障礙概述

2.1 內(nèi)皮功能障礙的含義 內(nèi)皮細(xì)胞起源于中胚層細(xì)胞[5]，分布在血管腔內(nèi)，因此直接與血液成分和細(xì)胞接觸，不僅是血液和組織之間的屏障，也是內(nèi)分泌器官。在體內(nèi)控制血管張力調(diào)節(jié)局部血流，參與凝血和纖溶之間的平衡調(diào)控，并參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和血管生成的調(diào)節(jié)[6]。內(nèi)皮功能障礙是多種心血管、腎臟和代謝性疾病的基礎(chǔ)，它能夠?qū)е卵苁鎻埞δ芎徒M織代謝失常，其特點(diǎn)是血管通透性增強(qiáng)、血栓形成增加、線粒體和溶酶體功能障礙、血管生成受損等[7]。

2.2 導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙原因 多種因素可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生。氧化劑應(yīng)激能夠降低內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化功能，內(nèi)皮下膠原因內(nèi)皮損傷而暴露，凝血系統(tǒng)被激活[8]，超氧化物和其他氧化物在高血壓病、高膽固醇血癥、糖尿病等疾病過程中使一氧化氮失活[9]，極大地增加了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；Morris G等[10]的研究表明，參與內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)控的分子包括了血管內(nèi)皮鈣黏素（VE-cadherin）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFRs）、絲裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）、核因子-κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B（PI3K/AKT）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮等。除此之外，有研究結(jié)果顯示[11]，內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)小鼠認(rèn)知功能是通過與海馬神經(jīng)元的細(xì)胞間通訊完成的。二氧化碳也對血管有較強(qiáng)影響，Jan Wenzel等[12]研究發(fā)現(xiàn)受損的腦血管反應(yīng)會放大二氧化碳對焦慮的影響，并且其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明與呼吸和情感障礙相關(guān)的血管疾病以中樞神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)；此外，高二氧化碳對低氧所致血腦屏障損傷的內(nèi)皮功能損傷有保護(hù)作用[13]。缺氧能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞代謝和功能，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞基礎(chǔ)，通常作為缺氧等病理損傷因素的直接靶細(xì)胞，進(jìn)而可導(dǎo)致血管生成障礙[14]。

3 血濁與內(nèi)皮功能障礙的“雙重身份”

血濁同痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物一樣，在疾病的發(fā)生發(fā)展演變過程中扮演著雙重角色。一方面，機(jī)體氣機(jī)逆亂，穢濁之物留滯血中而形成，血濁作為病理產(chǎn)物，是臟腑氣血功能失調(diào)的外在表現(xiàn)；另一方面，血濁能夠擾亂臟腑氣血，損傷經(jīng)絡(luò)脈道，加重病情或引發(fā)新的病理改變，作為諸多疾病的致病因素而存在。血濁的形成與氣滯、血瘀、痰飲、熱毒等病理因素緊密相關(guān)，同時(shí)又是痰、瘀、毒等多種病理因素產(chǎn)生的誘導(dǎo)因素?！夺t(yī)經(jīng)原旨·臟象》中：“血濁不清而衛(wèi)氣澀滯也?！毖褐袧嵝澳郎s糅，導(dǎo)致氣機(jī)阻滯，氣滯無法正常推動(dòng)血行，血行不暢，瘀血生成?！毒霸廊珪ぬ碉嫛费裕骸敖蛞赫哐唷粞獫釟鉂?，則凝聚而為痰?！苯蛞号c血均由水谷精微化生，津血同源，血濁狀態(tài)下血液黏稠、血行混亂，氣機(jī)受阻，津液代謝異常，痰濁逐步形成。病程日久，瘀血、痰濁稽留，蘊(yùn)結(jié)不解，郁而化熱，導(dǎo)致熱毒的產(chǎn)生。痰、瘀、毒互結(jié)，進(jìn)一步加重血濁。幾種病理因素間相互影響致使疾病愈發(fā)復(fù)雜，纏綿難愈。

機(jī)體生理病理活動(dòng)過程中，多種原因可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)等復(fù)雜的病理機(jī)制共同作用下形成了內(nèi)皮功能障礙這一病理狀態(tài)；同時(shí)，內(nèi)皮功能障礙引起血管舒張不利或內(nèi)皮素等相關(guān)因子分泌不足，多種調(diào)控機(jī)制失靈，是多種血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。

4 血濁的致病特點(diǎn)

4.1 濁血傷氣 血能載氣，亦載濁氣?！鹅`樞·陰陽清濁篇》中“清者其氣滑，濁者其氣澀，此氣之常也”，同篇中“濁而清者上出于咽，清而濁者則下行，清濁相干，命曰亂氣”。人體清氣之運(yùn)行滑利有序，當(dāng)邪濁侵犯，氣血運(yùn)行受阻，緩慢艱澀，氣機(jī)郁滯；邪濁入里，正氣奮起反抗，邪正交鋒，氣騰血沸，或邪濁上犯，清氣受擾，氣亂于內(nèi)。

4.2 濁血傷髓 《說文解字》：“髓為骨中脂也?！彼枋枪乔恢械囊环N膏樣物質(zhì)，《素問·解精微論》：“髓者，骨之充也?！币蚱湓谌梭w的分布部位不同，故有名稱之異，分為腦髓、脊髓、骨髓等?！鹅`樞·衛(wèi)氣失?！罚骸肮侵畬?，骨空所以受液而益腦髓者也。”隋代楊上善《黃帝內(nèi)經(jīng)太素·卷第八·經(jīng)脈之一》：“精成而腦髓生，陰陽精變成腦髓，腦、髓同是骨中脂也，在頭為腦，在四肢為髓，二也。”

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈。脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛。毛脈合精，行氣于府。府精神明，留于四臟，氣歸于權(quán)衡。權(quán)衡以平，氣口成寸?！憋嬍郴臓I養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入血液，隨血液的運(yùn)行營養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，使人精神飽滿，精力充沛，皮膚潤澤，關(guān)節(jié)靈活。《諸病源候論》云：“若稟生血?dú)獠蛔阏?，即髓不充?qiáng)?！薄叭粞?dú)馐ⅰ瓌t骨髓充滿；若血?dú)馊酢瓌t骨髓枯竭。”髓海充盈，髓調(diào)攝精神、充齒養(yǎng)骨等功能的正常離不開血的濡養(yǎng)和充養(yǎng)。故血濁狀態(tài)下，血失清純，邪濁堆積，營養(yǎng)功能減弱，不能濡養(yǎng)諸髓，或血行混亂，不能灌溉滋養(yǎng)五臟六腑，無以兼顧諸髓，諸髓損傷；腎虛精虧，精血同源，新血不生，髓海不充。另一方面，穢濁之物留滯血中，與血同行，隨血入髓，濁血直接損傷諸髓。故血濁傷髓有兩種途徑[15]：一是直接傷髓；二是失于補(bǔ)益。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“骨髓堅(jiān)固，氣血皆從，如是則內(nèi)外調(diào)和，邪不能害，耳目聰明，氣血如故?！惫浅渌枳慵仁菤庋胶偷膬?nèi)在表現(xiàn)形式，又是氣機(jī)調(diào)和的物質(zhì)基礎(chǔ)。

4.3 濁血傷脈 血失清純和血液循行混亂損傷脈道?！端貑枴っ}要精微論》中云：“夫脈者，血之府也?！毖貉杏诿}道將營養(yǎng)物質(zhì)輸送至全身，濡養(yǎng)各臟腑器官、形體官竅。脈道通暢是血的功能正常發(fā)揮的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一，《靈樞·決氣篇》說：“壅遏營氣，令無所避，是謂脈?！毖褐阅軌蜓匾欢ǖ能壍篮头较蝽樌餍校瑫惩o阻，與脈道的約束和通利密不可分，脈道通利，約束有力是血行順暢的必要條件之一。血的運(yùn)行正常，精微物質(zhì)隨血運(yùn)行至全身各臟腑器官，五臟六腑營養(yǎng)充足，陰陽平衡，各種生理功能也正常發(fā)揮作用，則機(jī)體達(dá)到“陰平陽秘，精神乃至”的狀態(tài)，肢體強(qiáng)健，運(yùn)動(dòng)靈活，精神飽滿，思維敏捷。病理方面，脈道受損，血行受到阻礙，可致血流方向發(fā)生改變，血流相互沖擊，血液渾濁，同時(shí)血液中的穢濁之物聚集，是血濁的重要病理機(jī)制之一。反之，血液渾濁，雜質(zhì)堆積壅滯于脈道，與脈道之間發(fā)生復(fù)雜的相互作用而致脈道損傷；血流混亂，沖擊脈道，也可直接造成脈道損傷。血與脈絡(luò)相互作用，相輔相成。

4.4 濁血滯絡(luò) 濁邪停滯經(jīng)絡(luò)，氣機(jī)受阻，臟腑氣機(jī)不利，經(jīng)絡(luò)氣血阻滯，不通則痛，見肢體麻木酸楚，肢節(jié)沉重疼痛?！夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌じ雇础分^：“夫通則不痛，理也?！痹谥委熤星寤獫?，活血通絡(luò)，使絡(luò)脈通暢，通則不痛?！毒霸廊珪ぱ础芬舱J(rèn)為：“腰痛之虛證十居八九?！毖獫崾莾?nèi)外因長期作用下形成的一種病理狀態(tài)，病程綿長，易消耗正氣，血脈供養(yǎng)不及，脈絡(luò)失養(yǎng)，不榮則痛。治療上注重補(bǔ)益氣血。

5 血濁與內(nèi)皮功能障礙的臨床相關(guān)性

隨著生活水平的提高，人們的作息規(guī)律以及飲食習(xí)慣發(fā)生了明顯改變；而社會壓力的增大，長期熬夜、暴飲暴食、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活習(xí)慣引起各種慢性疾病如“三高”的發(fā)生率顯著升高，因而導(dǎo)致血液中邪濁雜糅、血流減慢。血液中的雜質(zhì)附著于血管壁，對血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷侵蝕，引起各種病理反應(yīng)易引起內(nèi)皮功能障礙。

血濁狀態(tài)下，血液有失卻清純、血行混亂為主的兩種變化形式[1]，在中醫(yī)理論及血濁理論指導(dǎo)下，筆者探討血失清純狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)環(huán)境及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷甚至破壞的機(jī)制，試圖在中西醫(yī)理論的共同指導(dǎo)下，探尋血濁狀態(tài)這一病理狀態(tài)與內(nèi)皮功能障礙這一病理狀態(tài)之間的可能關(guān)系。

5.1 從血濁探析高血壓血管內(nèi)皮功能障礙 高血壓病從屬“肝陽上亢”證型范疇。肝陽上亢是肝腎陰虛，陰不制陽，陽亢于上而導(dǎo)致的頭暈耳鳴，頭重腳輕，腰膝酸軟等上盛下虛癥狀為主要表現(xiàn)的證。長期肝氣亢盛，惱怒暴躁，肝失柔和，氣火內(nèi)郁，損耗陰液，陰虛不能制約陽氣，陽氣相對亢盛，進(jìn)而煎灼陰津，津血同源，血液濃縮壅滯，導(dǎo)致血濁的生成。肝陽上亢與肝關(guān)系最為密切，肝藏血功能異常，肝血不足，陰不潛陽，而致陽亢，陰液暗損，血液濃縮易生血濁。

高血壓病是指在血管中的血液流動(dòng)過程中對血管壁的壓力較正常時(shí)增大的一種病理狀態(tài)。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌合成的生物活性因子調(diào)節(jié)血管收縮和舒張，控制血壓水平。慢性高血壓病血管的耐受性因長時(shí)間血液的壓力而逐漸降低[16]，同時(shí)，血管持續(xù)性痙攣和血管內(nèi)膜損傷，血壓持續(xù)升高，易誘發(fā)炎癥反應(yīng)和纖溶系統(tǒng)失衡[17]，內(nèi)皮出現(xiàn)病理性損傷，機(jī)體負(fù)荷長期增加，最終引起內(nèi)皮功能障礙。

5.2 從血濁探析高血糖血管內(nèi)皮功能障礙 糖尿病在中醫(yī)中屬“消渴病”范疇，主要病機(jī)為陰虛內(nèi)燥，陰虛為本，燥熱為標(biāo)，兩者均有消耗陰液之勢，血液受煎熬，陰液消耗無法及時(shí)充養(yǎng)血液，脈道不充，血液停滯，血濁化生；病程日久，陰損及陽，陰液虧虛日久，氣的推動(dòng)作用隨之減弱，無力鼓動(dòng)血行，血行緩慢，加之陰液煎熬，血液中有形物質(zhì)停留凝聚，血液質(zhì)地黏稠，為血濁狀態(tài)的重要特征。

糖尿病的患者體內(nèi)的糖基化終產(chǎn)物（ACEs）形成較正常加快，ACEs與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合，激活NF-κB通路，炎癥趨化因子釋放增加，誘導(dǎo)了氧化應(yīng)激的發(fā)生；與此同時(shí)，高糖環(huán)境下AGEs抑制eNOS的表達(dá)和一氧化氮的產(chǎn)生[18]，內(nèi)皮衍生的舒張因子（EDRFs）和內(nèi)皮衍生的收縮因子（EDCFs）之間的平衡被破壞，同時(shí)一氧化氮能夠抑制血小板和單核細(xì)胞的功能[19]，因此引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

5.3 從血濁探析高血脂血管內(nèi)皮功能障礙 高血脂屬“痰瘀互結(jié)”證型范疇。飲食偏嗜及體質(zhì)原因等內(nèi)外因共同作用，體內(nèi)痰濁化生，阻于脈道，阻礙氣機(jī)，阻滯血行，血行不暢，流動(dòng)緩慢，血液中痰、瘀等病理產(chǎn)物停留堆積，導(dǎo)致血濁的產(chǎn)生；瘀血停留于某處或血行不暢，壅遏于經(jīng)脈，呈凝滯狀態(tài)，血液失卻其生理功能，亦是血濁形成的重要機(jī)制；痰瘀交結(jié)日久不去，郁而化熱，血液濃縮壅聚，化生血濁?！鞍俨〗杂商底魉睢保跣玛懡淌谔岢觥盁o證可辨，以濁為先”，痰濁與血濁之間可相互影響，這為臨床疑難雜癥的診治提供了新思路。

高血脂患者體內(nèi)易引起炎性反應(yīng)，進(jìn)而形成不穩(wěn)定的斑塊，造成腦小血管梗死[20]。動(dòng)脈粥樣硬化是腦微血管較為常見的疾病，而腦微動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)是內(nèi)皮功能障礙。軟脂酸（PA）作為血脂的重要組成之一，其代謝產(chǎn)物影響各種蛋白激酶C（PKCs）的激活，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并導(dǎo)致活性氧（ROS）及其代謝產(chǎn)物增加。已有研究表明[21]，PA激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶-4（NOX4）參與了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)白介素-8（IL-8）的釋放引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞及其功能。另一方面，降脂藥他汀類藥物的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)功能也是通過增高eNOS代謝，并激活eNOS表達(dá)以及PI3K/Akt表達(dá)通路來實(shí)現(xiàn)的。他汀類藥物除降脂作用外，其保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎、抗氧化性等作用均利于內(nèi)皮功能障礙的恢復(fù)[22]。

6 討論

情志、飲食、勞逸過度、素體正虛以及社會和自然環(huán)境因素等內(nèi)外因之間相互作用，導(dǎo)致血液代謝和或運(yùn)行失常，而以上原因大多可引起陰虛內(nèi)燥、肝陽上亢、痰瘀阻滯等病理類型的疾病如消渴病、眩暈、昏厥、癡呆，此類疾病所導(dǎo)致的陰陽失衡、氣血失司、邪濁凝結(jié)等也是血濁形成的重要原因?，F(xiàn)代疾病糖尿病、高血壓病、高脂血癥的癥狀與以上疾病表現(xiàn)類似，病理狀態(tài)下患病體內(nèi)發(fā)生的復(fù)雜多變的氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)，均可引發(fā)或加重內(nèi)皮功能障礙；反之，內(nèi)皮功能障礙也可引起病理反應(yīng)的發(fā)生。因此推論血失清純之血濁與內(nèi)皮功能障礙有相同的致病因素，且兩者都是疾病出現(xiàn)明顯癥狀之前的過渡狀態(tài)，是疾病預(yù)防與發(fā)生的樞紐，除之則恢復(fù)健康，防治不當(dāng)則引起各類疾病的發(fā)生。在疾病的臨床診療過程中，將兩者的形成原因及致病機(jī)制相結(jié)合，從中西醫(yī)結(jié)合的角度考慮心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制及其治療方法，為臨床血管性疾病的防治提供新的診療思路。