Inversin的生理功能及在幾種生物過程中的作用

賈夢薇 張 勇

（1.中國醫(yī)科大學臨床醫(yī)學七年制95K6B，沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學病理教研室）

?綜述?

Inversin的生理功能及在幾種生物過程中的作用

賈夢薇1張 勇2

（1.中國醫(yī)科大學臨床醫(yī)學七年制95K6B，沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學病理教研室）

Inversin是由NPHP2編碼的10種NPH（一種常染色體異性腎臟疾?。┑鞍字械囊环N。Inversin參與多種生物過程，是Wnt經(jīng)典與非經(jīng)典通路的轉換開關，調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)β-catenin的降解，阻止了Dvl介導的TCF依賴的轉錄因子的激活。Inversin連續(xù)激活的經(jīng)典通路與腎臟囊性疾病有密切的關系，對抑制Wnt通路對腎臟的形成十分重要。Inversin參與細胞周期的在細胞周期調(diào)節(jié)，在細胞周期中呈現(xiàn)出動態(tài)表達的特點。文章結合文獻綜述Inversin信號通路與組織發(fā)生與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系的研究進展。

Inversin蛋白；生理功能；Wnt信號通路；胚胎發(fā)育

Inversin是NPH（一種常染色體異性腎臟疾?。┑鞍准易宓闹匾蓡T，可介導多種細胞因子和生長因子的信號轉導，在細胞中發(fā)揮重要的生理功能，與組織發(fā)生和腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關。

1 Inversin蛋白的結構及生理功能

Inversin是由NPHP2編碼的蛋白，在inv突變的小鼠中發(fā)現(xiàn)[1]。Inversin在發(fā)育的早期階段廣泛表達，從N端起到總蛋白長度的一半（共1 065個氨基酸），包含16個重復的helix–loop–helix的錨定蛋白重復序列，參與蛋白質(zhì)之間的相互作用。從C端起的一半包含后發(fā)現(xiàn)的一些與單純性皰疹病毒1蛋白ICP4（infected cell polypeptide 4）同源的結構域，這些結構域與DSK彌散蛋白以及Dvl的PDZ域直接作用，ICP4結構域兩側均有與鈣調(diào)蛋白結合的IQ模體。Inversin與微管蛋白相互作用，被募集到分裂軸纖維上，引導一些蛋白質(zhì)，如Dvl通過APC介導的蛋白酶降解[2]。

兩種Inversin異形體，140 kDa和90 kDa分別在核和核周部分被發(fā)現(xiàn)，基因產(chǎn)物功能在一些細胞成分中（包括核與細胞間的黏附位點）中起作用[3]。Inversin也可以與后期加速復合體中的APC-2亞單位結合，Inversin/ APC2相互作用是依賴于高度保守的D-box模體鈣調(diào)蛋白是Inversin的一個連接單位，Inversin和APC2之間也有相互作用[4-5]。Inversin在細胞周期中表現(xiàn)出動態(tài)表達的特點在初級纖毛中高度表達的特點，但并不是纖毛形成所必需的，Inversin與APC2之間的相互作用表明Inversin參與細胞周期。

2 Inversin在Wnt信號通路的作用

HEK293 T細胞中過度表達的Inversin調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)β-catenin的降解，阻止了Dvl介導的TCF依賴的轉錄因子的激活，結果表明，Inversin抑制Wnt經(jīng)典通路。在組織層面控制細胞也稱為PCP通路，PCP通路最早在果蠅體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，與細胞變形和不對稱分裂有關[6]。數(shù)據(jù)指出nephrocystin-4嚴格調(diào)控的Wnt/β-catenin和Wnt/PCP的途徑功能，Inversin分子功能是介導近端小管細胞有背側向腹側遷移[7]。

Inversin是Wnt經(jīng)典與非經(jīng)典通路的一個轉換開關，通過定位胞漿中的Dvl來抑制經(jīng)典通路。Inversin有一些錨定蛋白重復序列和與果蠅Diego（PCP蛋白）有相同的結構域。Inversin和Diego都和Dvl、Stbm、Pk相互作用，在Frizzled受體激活后募集Dvl到漿膜上，這是Wnt非經(jīng)典通路的關鍵步驟。Inversin與Dvl在腎小管上皮細胞的漿膜上共同定位表明Inversin在腎臟中的Wnt非經(jīng)典通路中發(fā)揮重要作用。

3 Inversin與腎臟疾病的關系

具有純合inv突變基因的小鼠出現(xiàn)腎臟囊性疾病，這是一種常染色體隱性多囊性腎臟疾病，NPHP在多囊性腎臟疾病中可能是通過PCP和Hedgehog通路起作用[8]。Inversin與Dvl形成復合體，這種相互作用也證明了MDCK細胞（腎小管上皮細胞系）中的內(nèi)源蛋白。在MDCK中，Inversin與Dvl一起在漿膜上表達來上調(diào)聚集和極化，通過提高Dvl的泛素化程度來降低其壽命[9]。

4 Inversin與初級纖毛極化的關系

Inversin是一個纖毛定位蛋白。定位在感受性纖毛的中間部位，纖毛缺失和突變都將造成腎臟囊性疾病和發(fā)育不全。Inversin定位在初級纖毛的近端部分的一個特殊部位，稱為纖毛的inv成分。初級纖毛也參與細胞內(nèi)的信號通路，如：Shh和Wnt通路。缺少inv基因不影響纖毛的結構，表明inv基因在纖毛中有功能方面而不是結構方面的作用[10]。

5 Inversin是脊椎類動物中左右體軸通路中的一個基因

inv純合的小鼠突變異種表現(xiàn)出內(nèi)臟異位，inv在左右軸線形成的過程中有很重要的作用，分離出來的inv IQ模體的功能是與鈣調(diào)蛋白相互作用。盡管脊椎類動物外表兩側對稱，內(nèi)臟器官表現(xiàn)出左右不對稱。例如：左側存在胃、心臟，右側有更多的肺葉。左右不對稱是基因表達決定的。鼠inv基因包含1 068個氨基酸及15個串聯(lián)重復錨定蛋白motif、2個IQ模體（motif）和2個核定位信號。引入inv的cDNA至治愈了inv所有表現(xiàn)型包括器官異位和腎臟囊性形成，表明缺少inv導致兩種的非正常表達。在人類中，inv基因突變與人類偏利性缺陷和NPHP2有關。

Inversin以往的研究成果基本是在胚胎發(fā)育領域內(nèi)及腎臟囊性疾病等領域內(nèi)，其對多種信號通路的參與和調(diào)節(jié)提示Inversin在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用的可能性，或者有可能成為腫瘤靶向治療的潛在靶點。

[1] Morgan D, Turnpenny L, Goodship J, et al. Inversin, a novel gene in the vertebrate left-right axis pathway, is partially deleted in the inv mouse[J]. Nat Genet, 1998, 20(2): 149-156.

[2] Verghese SG. Elective fresh frozen plasma in the critically ill: what is the evidence[J]. Crit Care Resusc, 2008, 10(3): 264-268.

[3] Martin A, Greenhill LI, Lester P, et al. Hats off: 2011 Journal awards[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 50(12): 1313-1314.

[4] Otto M, Hansen T, Bertz S, et al. Lupus nephritis with crystal structures in glomerulopathy[J]. Pathologe, 2003, 24(6): 433-438.

[5] Ganner A, Lienkamp S, Schafer T, et al. Regulation of ciliary polarity by the APC/C[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(42): 17799-17804.

[6] Simons M, Gloy J, Ganner A, et al. Inversin, the gene product mutated in nephronophthisis type Ⅱ, functions as a molecular switch between Wnt signaling pathways[J]. Nat Genet, 2005, 37(5): 537-543.

[7] Zhao C, Malicki J. Nephrocystins and MKS proteins interact with IFT particle and facilitate transport of selected ciliary cargos[J]. EMBO J, 2011, 30(13): 2532-2544.

[8] Malicki J Avanesov A, Li J, et al. Analysis of cilia structure and function in zebrafish[J]. Methods Cell Biol, 2011, 101: 39-74.

[9] Nurnberger J, Bacallao RL, Phillips CL. Inversin forms a complex with catenins and N-cadherin in polarized epithelial cells[J]. Mol Biol Cell, 2002, 13(9): 3096-3106.

[10] Morgan D, Eley L, Sayer J, et al. Expression analyses and interaction with the anaphase promoting complex protein APC2 suggest a role for Inversin in primary cilia and involvement in the cell cycle[J]. Hum Mol Genet, 2002, 11(26): 3345-3350.

1672-7185（2014）16-0010-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.16.007

張 勇

2014-05-22）

R36

A