缺氧性肺血管收縮在單肺通氣中的研究進(jìn)展

王志瑤，方育，楊文燕

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，昆明 650032)

缺氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)是肺血管系統(tǒng)對(duì)急性和持續(xù)肺泡缺氧的重要反應(yīng)?；钚匝躅?reactive oxygen species，ROS)是HPV的細(xì)胞氧信號(hào)[1-2]。低氧使線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅲ產(chǎn)生ROS，并將其釋放到膜間隙，增加的ROS激活許多下游靶標(biāo)，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞收縮[3-4]。HPV作為一種生理性的防御機(jī)制，在單肺通氣過程中發(fā)揮著重要作用。因此，關(guān)于HPV在胸科手術(shù)單肺通氣中的意義也逐漸受到關(guān)注，并促使了學(xué)者對(duì)影響HPV的麻醉藥物、麻醉方式以及其他可能相關(guān)因素的研究。但能否通過增強(qiáng)HPV減少肺內(nèi)分流，優(yōu)化通氣血流比，從而改善單肺通氣期間患者的氧合，減少低氧血癥的發(fā)生，進(jìn)一步優(yōu)化胸科手術(shù)中單肺通氣患者的麻醉管理仍需探索。現(xiàn)就麻醉藥物、麻醉方式對(duì)HPV的影響，HPV在單肺通氣中的研究進(jìn)展予以綜述，希望為胸科手術(shù)單肺通氣患者圍手術(shù)期用藥提供新的思路及方案。

1 麻醉中使用的藥物對(duì)HPV的影響

1.1常用血管活性藥物對(duì)HPV的影響 α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑是臨床常用的血管活性藥物之一，人體不同部位血管表面α1受體分布不同，縮血管藥物反應(yīng)也不同。如冠狀動(dòng)脈α1受體密度較低，肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和肝動(dòng)脈α1受體密度較高。α1受體激動(dòng)劑(如去甲腎上腺素或去氧腎上腺素)是臨床常用的血管活性藥物，可引起肺血管收縮，有效增強(qiáng)HPV。需要注意的是，體內(nèi)常用血管活性藥物對(duì)肺血管無(wú)特異性，而是有效的全身血管收縮劑，因此改善氧合作用的能力有限；同時(shí)，去氧腎上腺素是非選擇性α1受體激動(dòng)劑，可同時(shí)激動(dòng)α1和β1受體，并可隨作用受體的不同而產(chǎn)生不同的效應(yīng)。有大量證據(jù)表明，盡管α和β腎上腺素能受體都在肺血管中表達(dá)，但其肺交感神經(jīng)支配功能尚不清楚[5-8]。早期的研究發(fā)現(xiàn)，去氧腎上腺素可改善半數(shù)急性呼吸窘迫綜合征患者的氧合作用，其可能機(jī)制是增加循環(huán)內(nèi)一氧化氮，使肺血流重新分布[9]。一項(xiàng)關(guān)于血管收縮劑在急性呼吸窘迫綜合征中的作用的研究發(fā)現(xiàn)，使用去甲腎上腺素的患者氧合指數(shù)并沒有改善，并認(rèn)為去甲腎上腺素有導(dǎo)致非特異性彌漫性全身血管收縮的作用，對(duì)HPV影響并不明確[10]。有病例報(bào)告顯示，1例使用去氧腎上腺素單肺通氣兒科患者的氧合作用顯著改善，且低氧血癥得到糾正[11]。有研究認(rèn)為，去氧腎上腺素并不能增強(qiáng)單肺通氣期間的HPV，它可以穩(wěn)定患者的血流動(dòng)力學(xué)，但無(wú)法改善單肺通氣期間患者的氧合[12]，該研究被認(rèn)為是第一個(gè)評(píng)估去氧腎上腺素輸注對(duì)單肺通氣期間氧合作用及其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的臨床影響的研究。但該研究未分析去氧腎上腺素對(duì)心排血量以及肺內(nèi)分流的影響，而這兩個(gè)因素可能直接影響氧合。上述研究表明，由于腎上腺素能受體的多樣性和使用劑量不同，兒茶酚胺對(duì)HPV的影響具有可變性。目前，不同研究中血管管活性藥物對(duì)增強(qiáng)單肺通氣期間HPV以及改善氧合的研究結(jié)果尚不一致，仍需進(jìn)一步研究。

1.2右美托咪定對(duì)HPV的影響 右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，作為全身麻醉的輔助用藥在圍手術(shù)期使用。有研究表明，與單獨(dú)的揮發(fā)性麻醉劑相比，臨床劑量的右美托咪定與異氟醚相結(jié)合可以抑制氧化應(yīng)激并增加一氧化氮釋放，從而減少肺內(nèi)分流并改善單肺通氣期間的氧合作用[13]。一氧化氮是肺循環(huán)中重要的內(nèi)皮源性舒張因子，主要經(jīng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的作用在肺循環(huán)中的肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，吸入一氧化氮可以降低通氣肺區(qū)域的局部血管阻力，減少肺內(nèi)分流并改善動(dòng)脈氧合[14]。而右美托咪定抑制氧化應(yīng)激和恢復(fù)抗氧化防御系統(tǒng)的能力可能是單肺通氣期間右美托咪定增強(qiáng)HPV的重要機(jī)制。一項(xiàng)薈萃分析提出，右美托咪定通過三個(gè)途徑改善氧合，①右美托咪定減少全身麻醉藥的用量，減弱全身麻醉藥對(duì)HPV的抑制；②右美托咪定增加血液中一氧化氮的濃度，擴(kuò)張通氣側(cè)肺血管，減少肺內(nèi)分流和增加氧合；③右美托咪定通過靶向血管平滑肌中的α2B受體并誘導(dǎo)非通氣側(cè)肺血管收縮來(lái)直接增強(qiáng)HPV，從而改善通氣血流比和氧合功能[15]。但最新研究認(rèn)為一氧化氮在HPV中并沒有發(fā)揮主要作用[16]。

1.3吸入及靜脈麻醉藥物對(duì)HPV的影響 早期研究認(rèn)為，所有揮發(fā)性麻醉藥物均以劑量依賴性方式抑制HPV，可能機(jī)制是吸入麻醉藥通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶使肺動(dòng)脈擴(kuò)張。Zheng等[17]比較丙泊酚聯(lián)合硬膜外麻醉和異氟醚聯(lián)合硬膜外麻醉對(duì)單肺通氣3 h以上患者肺內(nèi)分流和動(dòng)脈氧合的影響發(fā)現(xiàn)，在單肺通氣開始后，異氟醚組的分流分?jǐn)?shù)值顯著高于丙泊酚組。Cho等[18]比較地氟醚-瑞芬太尼與丙泊酚-瑞芬太尼對(duì)單肺通氣中動(dòng)脈氧合影響的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，地氟醚-瑞芬太尼組單肺通氣期間的動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)顯著低于丙泊酚-瑞芬太尼組，推測(cè)可能由于地氟醚對(duì)HPV的抑制作用強(qiáng)于丙泊酚。然而，Sheybani等[19]比較丙泊酚和異氟醚在單肺通氣后氣體交換參數(shù)的結(jié)果顯示，單肺通氣15 min后，兩組呼氣末二氧化碳和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組間PaO2、血氧飽和度和PaCO2-呼氣末二氧化碳梯度差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；結(jié)果提示，丙泊酚或異氟醚似乎對(duì)單肺通氣后動(dòng)脈氧合無(wú)顯著影響，但該研究并未測(cè)量肺內(nèi)分流分?jǐn)?shù)、灌注或肺動(dòng)脈收縮壓，因此很難斷定吸入麻醉藥對(duì)單肺通氣期間HPV的影響。吸入麻醉藥物可以減少中性粒細(xì)胞和血小板的聚集，并抑制炎癥因子的釋放，從而產(chǎn)生一定的肺保護(hù)作用，減少術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生[20-22]。吸入麻醉藥物能夠抑制HPV，增加肺內(nèi)分流并降低氧合指數(shù)，故在接受單肺通氣胸科手術(shù)患者中的作用可能優(yōu)于靜脈麻醉[23]。因此，在臨床實(shí)踐中，還需要根據(jù)具體情況確定吸入麻醉藥物的應(yīng)用。

常見的靜脈麻醉藥物并未顯示出對(duì)HPV的抑制作用。與七氟醚相比，丙泊酚能夠改善食管切除術(shù)[24]或開胸肺葉切除術(shù)[25]患者單肺通氣期間的氧合，使肺內(nèi)分流減少。Van等[26]以6～12 mg/(kg·h)速度靜脈輸注丙泊酚對(duì)胸外科手術(shù)患者行全身麻醉，并在單肺通氣開始后20、30、45 min時(shí)，將丙泊酚靜脈輸注速度分別調(diào)整至6、10、12 mg/(kg·h)，在單肺通氣60 min后停止輸注丙泊酚，通過觀察丙泊酚劑量增加對(duì)患者HPV的影響發(fā)現(xiàn)，丙泊酚輸注期間未見PaO2、混合靜脈氧分壓(partial pressure of oxygen in mixed venous blood，PVO2)、心排血量、肺動(dòng)脈壓的變化，表明丙泊酚對(duì)HPV無(wú)抑制作用。Abe等[27]將需要長(zhǎng)期單肺通氣的食管手術(shù)患者隨機(jī)分為兩組，經(jīng)麻醉誘導(dǎo)后用異氟醚或七氟醚維持麻醉，在單肺通氣開始后停止吸入麻醉藥后用丙泊酚行麻醉維持，并在呼氣末吸入麻醉藥濃度低于0.1%時(shí)測(cè)量相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者從吸入麻醉藥轉(zhuǎn)為丙泊酚后分流分?jǐn)?shù)均明顯下降；另外，與異氟醚和七氟醚相比，單肺通氣期間采用丙泊酚維持麻醉可以獲得更高的PaO2，表明丙泊酚改善了單肺通氣期間的氧合并減少了肺內(nèi)分流。

阿片類藥物，如嗎啡、丁丙諾啡和芬太尼已證實(shí)對(duì)HPV無(wú)影響，可在單肺通氣期間安全使用。瑞芬太尼在貓肺血管床中表現(xiàn)出血管舒張作用，該作用可能由組胺受體和阿片受體敏感途徑介導(dǎo)，因此瑞芬太尼可能具有潛在的HPV抑制作用[28]。Ryu等[29]將瑞芬太尼的效應(yīng)室靶濃度分別設(shè)為0.5、1、2、4 ng/mL，觀察復(fù)合丙泊酚的全憑靜脈麻醉下瑞芬太尼對(duì)單肺通氣期間動(dòng)脈氧合的影響，結(jié)果顯示，單肺通氣后15 min和單肺通氣后30 min的平均PaO2顯著低于雙肺通氣時(shí)，但四組間每個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較均無(wú)顯著變化，表明瑞芬太尼的效應(yīng)室靶濃度≤4 ng/mL可安全用于單肺通氣期間全憑靜脈麻醉的維持。

2 全身麻醉期間的HPV

胸壁和膈肌形狀、區(qū)域肺順應(yīng)性和人工通氣的變化都會(huì)導(dǎo)致全身麻醉期間的異常通氣血流匹配。HPV在正常生理范圍內(nèi)(成年人PaO2：40～100 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)反應(yīng)活躍，并與缺氧嚴(yán)重程度以及缺氧肺組織的數(shù)量成正比。若30%～70%的肺組織出現(xiàn)缺氧，HPV達(dá)到最大值。HPV的主要刺激似乎是肺泡氧分壓，對(duì)于人體來(lái)說(shuō)，肺泡氧分壓不僅受肺泡通氣的影響，還受肺毛細(xì)血管氧分壓的影響，即PVO2。在正常PVO2水平下HPV最大，但PVO2處于高或低水平時(shí)，HPV被抑制。在全身麻醉期間還有一些影響HPV的因素，包括心排血量、缺氧持續(xù)時(shí)間、PaCO2、體溫、并發(fā)癥以及麻醉藥物使用情況和患者狀況[30]。

3 HPV在單肺通氣中的意義

單肺通氣通常用于胸科手術(shù)，使患側(cè)肺部塌陷便于暴露術(shù)野和手術(shù)操作。胸外科手術(shù)中的低氧血癥定義為脈搏血氧飽和度<0.85～0.90，當(dāng)患者以1.0的吸入氧分?jǐn)?shù)(fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2)進(jìn)行通氣時(shí)，低氧血癥還可以定義為PaO2<60 mmHg，此時(shí)需要麻醉醫(yī)師的干預(yù)。目前，單肺通氣期間低氧血癥的發(fā)生率低于4%，其原因可能為①改進(jìn)的肺隔離方法，常規(guī)使用纖維支氣管鏡定位雙腔氣管導(dǎo)管的位置，可以在單肺通氣期間改善通氣，有效地改善因?qū)Ч芪恢貌患褜?dǎo)致的低氧血癥；②對(duì)單肺通氣生理學(xué)的深入了解；③改進(jìn)的麻醉藥物和技術(shù)，有效減少單肺通氣期間的HPV抑制[31]。

手術(shù)側(cè)的不同決定了術(shù)中采用哪側(cè)肺行單肺通氣，有研究報(bào)道，當(dāng)單肺通氣期間以FiO2為1.0通氣時(shí)，右肺和左肺PaO2的差異為110 mmHg(280 mmHg比170 mmHg)，其原因主要是右肺容積較左肺大約10%，所以左側(cè)進(jìn)胸手術(shù)期間的氧合作用較右側(cè)進(jìn)胸手術(shù)期間更好。當(dāng)單肺通氣啟動(dòng)時(shí)，非通氣側(cè)肺塌陷，肺泡氧氣減少，低氧血癥開始形成。在單肺通氣期間，當(dāng)患者以FiO2為1.0行通氣時(shí)，非通氣側(cè)肺的持續(xù)灌注和通氣側(cè)肺的不充分?jǐn)U張可能引起肺內(nèi)分流或相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化。單肺通氣期間的低氧血癥由分流和通氣灌注的不匹配引起。在雙肺通氣期間，患者的PaO2為350～400 mmHg；在FiO2為1.0的單肺通氣情況下，PaO2為150～200 mmHg。胸科手術(shù)患者的體位通常為側(cè)臥位，在這種體位下，肺血流的比例分布為：通氣側(cè)肺(非手術(shù)肺)接受約60%的肺總血流量(更多灌注)，而非通氣側(cè)肺(手術(shù)肺)接受約40%的肺總血流量；當(dāng)單肺通氣被建立時(shí)，非通氣側(cè)肺的肺泡氧顯著降低，單肺通氣啟動(dòng)，其中增加的肺血管阻力將血流轉(zhuǎn)移至通氣側(cè)肺，從而減少分流，改善低氧血癥，這是一種早期的雙向反應(yīng)，通常在幾秒鐘內(nèi)開始，在臨床實(shí)踐中，如果通氣肺不發(fā)展至肺不張并維持心排血量，則PaO2通常在單肺通氣開始后20～30 min達(dá)到最低水平，在隨后1～2 h逐漸增加[32]。

HPV是一種自動(dòng)調(diào)節(jié)反射機(jī)制，可使通過非通氣側(cè)肺的肺部血流減少40%～50%，并將此部分血流轉(zhuǎn)移至通氣側(cè)肺。單肺通氣的病理生理學(xué)與機(jī)體調(diào)整肺動(dòng)脈血流重新分布的能力有關(guān)。某些因素可能阻礙肺動(dòng)脈血流在通氣肺組織的重新分布，如HPV以及非通氣側(cè)肺塌陷會(huì)增加肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)，血流分布傾向于通氣側(cè)肺。而通氣側(cè)與非通氣側(cè)胸腔之間的氣道壓力梯度有助于血流分布于非通氣側(cè)肺。外科手術(shù)與心排血量對(duì)通氣側(cè)肺組織具有雙向作用，可增加或降低通氣側(cè)肺組織的血流分布。單肺通氣期間，應(yīng)盡量保持上肺PVR的最大化以及下肺PVR的最小化。在單肺通氣的臨床模型中，肺不張的機(jī)械效應(yīng)與肺動(dòng)脈血流的轉(zhuǎn)移無(wú)法作為單一因素進(jìn)行研究。肺容量對(duì)PVR有很大影響，兩者呈雙曲線相關(guān)，由于較大的肺血管阻力的增加，當(dāng)肺容量為功能余氣量時(shí)，PVR最低；當(dāng)肺容量降低至殘氣量時(shí)，PVR反而增加；由于肺泡間肺血管阻力增加，當(dāng)肺容量超過功能余氣量增至肺總量時(shí)，PVR也增加。然而，由于氣道壓力的差異，單肺通氣期間的HPV和肺不張均較重要，通氣肺和非通氣肺之間形成氣道壓力差。在單肺通氣開始時(shí)，與通氣肺相比，非通氣肺平均氣道壓力的突然降低，使肺血流更傾向于優(yōu)先分配到非通氣肺，導(dǎo)致通氣側(cè)肺呼氣末二氧化碳的短暫降低，隨后HPV和非通氣側(cè)肺塌陷通過增加PVR使通氣側(cè)肺的肺血流增加[33]。在單肺通氣期間，應(yīng)盡量達(dá)到肺血流重新分配的最佳化，以保證通氣側(cè)肺容量盡可能接近功能余氣量，且非通氣側(cè)肺更易于塌陷以增加PVR。因此，在單肺通氣期間以盡可能地接近功能殘氣量是通氣側(cè)肺管理的重要方式，這種措施有助于優(yōu)化肺血流分布，改善動(dòng)脈氧合作用[34]。

患者肺內(nèi)分流引起的通氣-血流不匹配是單肺通氣期間低氧血癥的主要原因。傳統(tǒng)方法是根據(jù)Fick原理的計(jì)算分流分?jǐn)?shù)，通過置入動(dòng)脈導(dǎo)管和Swan-Ganz導(dǎo)管獲得動(dòng)脈和混合靜脈血樣。但對(duì)于大多數(shù)胸外科手術(shù)治療患者，不必要置入Swan-Ganz導(dǎo)管，因此需要尋找一種評(píng)估肺內(nèi)分流的非侵入性方法，及時(shí)了解分流變化，以預(yù)防和治療單肺通氣期間患者的低氧血癥。有研究認(rèn)為，可通過經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖估計(jì)非通氣側(cè)肺的分流[35-36]。單肺通氣期間非通氣側(cè)肺血流量是肺內(nèi)分流的主要組成部分，因此，可用“非通氣側(cè)肺血流量/肺總血流量”表示分流分?jǐn)?shù)。有研究納入15例行單肺通氣胸外科手術(shù)的成人患者，分別在單肺通氣前、單肺通氣后30、60 min采用食管超聲心動(dòng)圖獲得雙側(cè)肺上肺靜脈血流圖和主肺動(dòng)脈血流圖，并測(cè)定上肺靜脈速度時(shí)間積分，同時(shí)行血?dú)夥治?，用雙側(cè)上肺靜脈速度時(shí)間積分計(jì)算分流分?jǐn)?shù)，結(jié)果顯示，在單肺通氣后，通氣側(cè)上肺靜脈速度時(shí)間積分顯著增加，在非通氣側(cè)上肺靜脈速度時(shí)間積分顯著減少；且分流分?jǐn)?shù)與PaO2之間也存在顯著線性相關(guān)[37]。因此，對(duì)于可使用食管超聲心動(dòng)圖評(píng)估接受單肺通氣患者的肺內(nèi)分流，食管超聲心動(dòng)圖有望用于單肺通氣期間低氧血癥的預(yù)測(cè)。

4 硬膜外麻醉對(duì)HPV的影響

HPV通常被認(rèn)為是控制血流重新分布的因素，以防止PaO2過度降低并優(yōu)化單肺通氣期間的肺氣體交換。許多因素可能會(huì)改變這種生理反應(yīng)，選擇麻醉方案時(shí)應(yīng)考慮對(duì)氧合或HPV的影響。然而，有關(guān)局部麻醉藥或阿片類藥物的胸段硬膜外麻醉(thoracic epidural anesthesia，TEA)對(duì)影響單肺通氣期間HPV反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究很少。單肺通氣期間的最佳麻醉管理尚未明確確定。一項(xiàng)比較TEA聯(lián)合全身麻醉與單純?nèi)砺樽韺?duì)單肺通氣期間氧合和肺內(nèi)分流影響的薈萃分析顯示，TEA使單肺通氣30 min內(nèi)的心率和全身血管阻力顯著降低；同時(shí)，平均動(dòng)脈壓和平均肺動(dòng)脈壓在整個(gè)單肺通氣期間持續(xù)顯著降低，直至再次雙肺通氣；而在雙肺通氣期間，TEA并未顯著影響肺內(nèi)分流；從雙肺通氣到單肺通氣，TEA患者PaO2、血氧飽和度降低不明顯，而分流分?jǐn)?shù)和平均氣道壓增加；單肺通氣30 min后，靜脈血氧飽和度降低[38]。故認(rèn)為，TEA通過交感神經(jīng)阻滯引起的血管舒張作用抑制HPV，從而導(dǎo)致單肺通氣期間分流的增加和氧合的減少。Zheng等[17]研究顯示，單肺通氣180 min后，行TEA患者的肺內(nèi)分流和PaO2無(wú)顯著差異，表明肺內(nèi)分流和氧合作用不受硬膜外阻滯的影響，但應(yīng)該注意TEA能夠抑制交感神經(jīng)，并進(jìn)一步擴(kuò)張外周血管，從而影響循環(huán)。

5 小 結(jié)

HPV在單肺通氣期間的作用非常重要，麻醉醫(yī)師應(yīng)該全面認(rèn)識(shí)了解HPV的相關(guān)機(jī)制以及藥物、麻醉等因素對(duì)HPV的影響。關(guān)于HPV在許多臨床實(shí)踐領(lǐng)域中的作用還需要進(jìn)一步臨床研究的證明。在麻醉管理的過程中，維持體溫、pH、PaO2、PaCO2和PVO2正?；蚪咏Ｋ綄⒂兄谠鰪?qiáng)HPV對(duì)氧合的作用。應(yīng)盡量避免任何可能損害HPV的相關(guān)因素，包括可能減弱HPV的藥物，與此同時(shí)，可合理應(yīng)用可能增強(qiáng)HPV的藥物(如α受體激動(dòng)劑)，從而減少術(shù)中低氧血癥的發(fā)生，優(yōu)化胸科手術(shù)中單肺通氣患者的麻醉管理。