有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)老年癡呆患者徘徊行為及認(rèn)知功能改善的機(jī)制研究進(jìn)展

馬明霞，左秀靜，陳霞

(聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，合肥 230031)

老年癡呆通常是指65歲以上人群由某種疾病、腦部受損、藥物不良反應(yīng)等因素而造成的神經(jīng)退行性疾病，?？杀憩F(xiàn)為語(yǔ)言、記憶、注意力等認(rèn)知功能、人格及行為障礙。它是一種綜合征，而不是特定的疾病[1]。造成癡呆的原因很多，包括原發(fā)性神經(jīng)疾病、精神疾病等，常見類型如阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、血管性癡呆、路易小體癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆等[2]。整體認(rèn)知障礙是老年癡呆最典型的表現(xiàn)，它與行為障礙和精神障礙有關(guān)[3]。目前，全球約有5 000萬老年癡呆患者[2]。中國(guó)是患有老年癡呆人數(shù)最多的國(guó)家，有研究者預(yù)測(cè)，到21世紀(jì)中葉，中國(guó)患老年癡呆人數(shù)將突破2 000萬[4]。癡呆嚴(yán)重威脅患者的身心健康和壽命，也給患者及其家庭帶來沉重的精神與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，老年癡呆不僅是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題，也是社會(huì)問題。但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。2019年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了我國(guó)自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥——甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”)的上市注冊(cè)申請(qǐng)，為老年癡呆患者帶來新希望。除了藥物治療，在諸如年齡、疾病、遺傳等影響因素中，生活方式是已知可控的。因此，通過調(diào)整作息、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等方式被認(rèn)為是改善徘徊癥狀的有效方法[5-6]?，F(xiàn)就有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)老年癡呆患者徘徊行為及認(rèn)知功能改善的機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床提供參考。

1 有氧運(yùn)動(dòng)概述

有氧運(yùn)動(dòng)是指人體組織和器官在得到充足氧氣供應(yīng)下進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)，其特點(diǎn)為富有節(jié)律性且時(shí)間長(zhǎng)于15 min，要求運(yùn)動(dòng)時(shí)心率達(dá)到150次/min左右。當(dāng)機(jī)體進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，體內(nèi)的氧氣能充分燃燒(即氧化)體內(nèi)的糖分，全身血液可以為心肌提供足夠的氧氣。因此在消耗脂肪的同時(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)亦可以有效增強(qiáng)和改善心肺功能[5]。常見的運(yùn)動(dòng)方式有快步走、慢跑、打太極拳、瑜伽、打乒乓球等。

2 有氧運(yùn)動(dòng)與徘徊行為

2.1徘徊行為 徘徊行為是癡呆患者的一種常見行為障礙，也是增加患者護(hù)理難度的因素。徘徊是基于行走和運(yùn)動(dòng)屬性的一種行為，雖然臨床很難對(duì)“徘徊行為”有標(biāo)準(zhǔn)的定義，且徘徊一詞常被心理學(xué)認(rèn)為是焦慮心理狀態(tài)下衍生的行為，但大多數(shù)研究人員和醫(yī)務(wù)人員仍認(rèn)為該詞在老年癡呆患者中是指無目標(biāo)或迷失方向的行走[7-9]。有研究者對(duì)“徘徊”進(jìn)行了如下定義：“一種與癡呆相關(guān)的運(yùn)動(dòng)行為，具有頻繁、重復(fù)、時(shí)間和空間無序的性質(zhì)”[9]。因此，可以認(rèn)為只要患者具有自我行動(dòng)能力或輔助工具(如拐杖或輪椅)便可能會(huì)發(fā)生上述行為。

一項(xiàng)關(guān)于癡呆患者的流行病學(xué)調(diào)查表明，老年癡呆人群中約20%會(huì)出現(xiàn)徘徊行為。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，徘徊行為在社區(qū)安置老年人中的發(fā)生率為17.4%，其中嚴(yán)重癡呆患者幾乎達(dá)到一半[10]。但不同的調(diào)查數(shù)據(jù)稍有差異，這可能由于療養(yǎng)院或家庭看護(hù)的患者下床活動(dòng)的高峰時(shí)間不同，各調(diào)查得出的數(shù)據(jù)涵蓋不同時(shí)間段所致。一項(xiàng)在長(zhǎng)期護(hù)理服務(wù)中進(jìn)行的研究顯示，徘徊是老年癡呆患者的第二常見行為問題，且無性別和年齡差別；在男性老年癡呆患者中，出現(xiàn)無目的性的踱步徘徊更為普遍[11]。此外，抗精神病藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用也被發(fā)現(xiàn)與徘徊行為有關(guān)系。一項(xiàng)針對(duì)住院老年癡呆患者的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生徘徊行為人群的平均年齡小于未發(fā)生患者(76.4歲比80.5歲)[12]。上述研究表明，徘徊行為的發(fā)生與老年癡呆有密切關(guān)系。

2.2有氧運(yùn)動(dòng)改善徘徊行為的機(jī)制 目前，學(xué)術(shù)界對(duì)老年癡呆患者通過有氧運(yùn)動(dòng)改善徘徊行為的機(jī)制研究主要集中在三個(gè)方面：生物醫(yī)學(xué)、社會(huì)心理和人與環(huán)境的相互作用。

2.2.1生物醫(yī)學(xué)方面 老年癡呆患者右側(cè)大腦皮質(zhì)頂葉障礙，神經(jīng)回路功能受損被認(rèn)為是導(dǎo)致出現(xiàn)徘徊行為的重要因素，也可能是由患者的空間知覺和記憶功能障礙引起[13-14]。另有學(xué)者認(rèn)為，某些AD患者出現(xiàn)徘徊的病理基礎(chǔ)是視覺注意力受損以及無法感知視線徑向運(yùn)動(dòng)，且經(jīng)常發(fā)生側(cè)面不對(duì)稱灌注，在左側(cè)更為明顯，但其引起的后果尚不清楚[15]?；谡娮影l(fā)射斷層掃描，有研究報(bào)道了AD患者的額顳葉葡萄糖利用率和紋狀體的多巴胺代謝均降低[16]。另有學(xué)者對(duì)老年癡呆患者的晝夜節(jié)律進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙也是出現(xiàn)徘徊行為的影響因素之一[14]。

運(yùn)動(dòng)是預(yù)防或延緩大腦衰老的一種潛在影響因素。因此，眾多研究通過探索大腦生理性衰老機(jī)制來解釋運(yùn)動(dòng)如何對(duì)抗大腦衰老。運(yùn)動(dòng)可能影響大腦的血管血液學(xué)改變、海馬體積和神經(jīng)發(fā)生[17]。其中，腦血流量隨著年齡增長(zhǎng)逐漸減少，并與認(rèn)知能力相關(guān)。研究顯示，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致大腦血流急劇增加；且與久坐不動(dòng)人群的大腦相比，接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練人群的大腦血液循環(huán)速度更快[17]。一項(xiàng)為期12周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練隨機(jī)試驗(yàn)顯示，與非運(yùn)動(dòng)組患者相比，運(yùn)動(dòng)組患者大腦前扣帶區(qū)靜息腦血流量升高[18]。Maliszewska-Cyna等[19]研究了22對(duì)出現(xiàn)和未出現(xiàn)徘徊行為患者的生活方式，發(fā)現(xiàn)與未出現(xiàn)徘徊的患者相比，徘徊患者在生活中對(duì)壓力的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性更高，徘徊行為出現(xiàn)得也更早。有文獻(xiàn)報(bào)道，在患病最初1年內(nèi)進(jìn)行輕度至中度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)預(yù)防海馬體積萎縮[20]。其可能機(jī)制一方面與海馬體積大小和心血管健康程度相關(guān)，另一方面海馬回路也被認(rèn)為對(duì)情節(jié)記憶非常重要。此外，AD患者在病情進(jìn)展早期海馬回路即會(huì)受到影響[19]。因此，可通過運(yùn)動(dòng)延緩海馬體積縮小，改善患者認(rèn)知功能。

通過以上研究可知，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)的老年癡呆患者可能通過多種機(jī)制降低了徘徊行為發(fā)生的頻率：①運(yùn)動(dòng)提高了患者對(duì)空間的感知能力和記憶功能，由于有氧運(yùn)動(dòng)要求較長(zhǎng)時(shí)間的集中注意力以及在固定場(chǎng)所規(guī)律性的重復(fù)動(dòng)作，可能有助于患者改善記憶力、注意力、視覺障礙等癥狀；②有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)患者體力消耗較大，有利于改善患者晚間睡眠質(zhì)量和恢復(fù)體力；③體育運(yùn)動(dòng)可以增加冠狀動(dòng)脈的血流量，改善冠狀動(dòng)脈狹窄、痙攣和促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成，從而使心肌獲得的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)增多，心肌纖維變粗[21]；④改善腦血流量，運(yùn)動(dòng)時(shí)隨著心肌的興奮性增強(qiáng)，收縮力增加，每搏輸出量加大，從而提高了心臟的泵血功能。而以上4種改變與腦部額顳葉以及紋狀體的生理學(xué)改變息息相關(guān)[16]。因此，可以間接通過改善心血管功能而影響海馬體積。

2.2.2社會(huì)心理方面 從社會(huì)心理角度看，未得到滿足的需求和環(huán)境因素也會(huì)增加老年癡呆患者出現(xiàn)徘徊行為的風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)患者內(nèi)心感到不適，尤其是與外部需求相結(jié)合時(shí)，會(huì)出現(xiàn)異常的行為癥狀。三個(gè)社會(huì)心理因素被認(rèn)為可能對(duì)徘徊行為產(chǎn)生影響：應(yīng)對(duì)壓力的模式，以前的工作角色，以及尋找與安全相關(guān)的人或地方的需求。有臨床觀察結(jié)果支持癡呆患者的某些情緒與行為相關(guān)的推論[22]。Lee等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在控制了其他因素(年齡、教育、性別、設(shè)施類型、流動(dòng)性和時(shí)間)后，積極的情緒表達(dá)與徘徊率呈正相關(guān)，而消極的情緒表達(dá)和較高的認(rèn)知狀態(tài)與徘徊率呈負(fù)相關(guān)。他們對(duì)這個(gè)結(jié)果的一種可能解釋是，悲傷或憤怒的癡呆患者可能會(huì)獨(dú)自坐著或在自己的房間里待上一段時(shí)間，而不是四處走動(dòng)。相反，如果他們感到快樂或有愉快的情緒，可能會(huì)通過進(jìn)行身體活動(dòng)來應(yīng)對(duì)這種狀態(tài)，如四處走動(dòng)。

2.2.3人與環(huán)境的相互作用方面 有學(xué)者報(bào)道出現(xiàn)徘徊行為的老年癡呆患者存在對(duì)周圍所處環(huán)境的陌生感增加的現(xiàn)象，加之患者本身已出現(xiàn)空間和視覺等方面的障礙，故更容易導(dǎo)致患者通過徘徊行為來緩解陌生感[22]。因此，患者可以通過規(guī)律性的有氧運(yùn)動(dòng)不斷增加與他人和周圍環(huán)境之間的熟悉感，減少出現(xiàn)嚴(yán)重認(rèn)知障礙時(shí)的緊張焦慮情緒以及降低徘徊發(fā)生率。此外，家人的陪伴也被認(rèn)為有利于老年癡呆患者增加對(duì)所處周圍環(huán)境的熟悉感，通過不斷加強(qiáng)對(duì)環(huán)境的認(rèn)知度可以緩解患者由于陌生所造成的焦慮與緊張，繼而減少出現(xiàn)徘徊的次數(shù)。

3 有氧運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙

3.1認(rèn)知功能概述 認(rèn)知功能包括注意力、記憶力、語(yǔ)言能力、視空間與結(jié)構(gòu)能力、運(yùn)用和社會(huì)認(rèn)知等幾個(gè)維度的內(nèi)容[24]。其中一項(xiàng)或多項(xiàng)功能受到損傷時(shí)，會(huì)引起精神、行為及人格異常、認(rèn)知障礙，其癥狀可從輕度認(rèn)知功能損害進(jìn)展至癡呆，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致患者自理能力、工作能力、社會(huì)交往減退甚至完全喪失。根據(jù)病因，癡呆可分為神經(jīng)變性疾病和非神經(jīng)變性疾病[25]。

3.2有氧運(yùn)動(dòng)改善認(rèn)知功能的機(jī)制

3.2.1減輕輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI) MCI被認(rèn)為是正常認(rèn)知功能和癡呆的過渡階段，其特征為認(rèn)知能力下降，考慮到年齡和教育程度等影響因素，其下降幅度明顯大于預(yù)期，但對(duì)日常生活與活動(dòng)沒有明顯干擾[26]。MCI到癡呆的年轉(zhuǎn)化率為5%～20%[26]，且發(fā)展成老年癡呆的具體時(shí)間取決于研究樣本和隨訪時(shí)間。癡呆的特征為進(jìn)行性和嚴(yán)重的認(rèn)知能力下降，隨之影響運(yùn)動(dòng)能力，最終導(dǎo)致患者的日常生活活動(dòng)量下降。癡呆綜合征是多種神經(jīng)病理學(xué)的基礎(chǔ)，老年癡呆是最常見原因，占所有癡呆病例的60%～80%，其次為血管性癡呆，現(xiàn)有的治療方法僅能緩解癡呆癥狀和延緩病情的發(fā)展，但不能改變疾病進(jìn)展[27]。

目前，關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MCI或癡呆老年人的整體病程影響的研究較少，且療效也各不相同。運(yùn)動(dòng)方案、研究人群和治療依從性的巨大差異使得結(jié)果的解釋復(fù)雜化[28]。此外，通過增加與挑戰(zhàn)性環(huán)境的接觸機(jī)會(huì)可能會(huì)增強(qiáng)有氧運(yùn)動(dòng)所帶來的神經(jīng)和認(rèn)知作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，有氧運(yùn)動(dòng)和環(huán)境的強(qiáng)化可以通過不同的途徑誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生，兩者的結(jié)合較單純有氧運(yùn)動(dòng)或強(qiáng)化環(huán)境帶來的益處更大[28]。一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)檢驗(yàn)了客觀的每日總活動(dòng)量可以預(yù)測(cè)AD和MCI發(fā)生率的假設(shè)。在這項(xiàng)研究中，參與者通過佩戴著腕部運(yùn)動(dòng)記錄儀來查看他們的整體有氧運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。在4年的隨訪中，研究者通過確定每日總有氧運(yùn)動(dòng)水平與總體認(rèn)知水平評(píng)價(jià)分析AD的相關(guān)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)較高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)水平可顯著降低AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。一項(xiàng)為期8年以上的前瞻性研究表明，隨著運(yùn)動(dòng)量的增加，每天步行的女性認(rèn)知能力下降幅度明顯減小[30]。Duzel等[31]的薈萃分析顯示，與單一的有氧運(yùn)動(dòng)相比，認(rèn)知和身體干預(yù)相結(jié)合對(duì)健康老年人的整體認(rèn)知功能有顯著益處?？梢?，有氧運(yùn)動(dòng)可能通過增加前額葉皮質(zhì)和前海馬體積，并可能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管生成有助于延緩MCI向癡呆的發(fā)展。

3.2.2改善大腦特定部位腦萎縮 一項(xiàng)研究老年癡呆患者行為心理、焦慮與認(rèn)知障礙程度關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)老年癡呆患者并發(fā)煩躁癥狀時(shí)，無論認(rèn)知功能如何，攻擊性行為、口頭干擾、尋求注意、幻覺癥狀和徘徊行為均較常見[32]。相反，在健康人群出現(xiàn)煩躁時(shí)，消極情緒較常見[32-34]。焦慮癥狀在中度認(rèn)知障礙患者中最為普遍，但在認(rèn)知完好以及嚴(yán)重認(rèn)知障礙的患者中出現(xiàn)較少，這一發(fā)現(xiàn)與Barnard等[33]關(guān)于癡呆患者情緒表達(dá)的研究結(jié)果一致。而該研究關(guān)于嚴(yán)重認(rèn)知障礙患者煩躁不安率下降的可能解釋為該類人群大腦結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致對(duì)自身情緒調(diào)控的反應(yīng)性下降。

Erickson等[34]研究了運(yùn)動(dòng)與海馬體積的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，在納入的165名無癡呆老年人中，思維活躍老年人的健身水平更高，通過腦部CT檢查發(fā)現(xiàn)其海馬體積大于其他入組人員，且空間記憶性能更好，說明健身與海馬體積以及空間記憶之間存在關(guān)聯(lián)。在其他大腦認(rèn)知功能對(duì)運(yùn)動(dòng)的影響試驗(yàn)中，所有參與者被要求每周均進(jìn)行3次有氧運(yùn)動(dòng)，每次60 min，持續(xù)16周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)認(rèn)知能力沒有顯著影響，但能顯著改善神經(jīng)精神癥狀[35-37]。其弊端為干預(yù)時(shí)間較長(zhǎng)，因此參與者對(duì)訓(xùn)練計(jì)劃的依從性隨時(shí)間推移逐漸降低，有待調(diào)整干預(yù)策略以提高參與者的完成度[38-39]。

4 小 結(jié)

有氧運(yùn)動(dòng)是一種成本效益高的干預(yù)手段，可以用來改善老年癡呆患者徘徊行為和認(rèn)知障礙。此外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以延緩老年癡呆的疾病進(jìn)程，是除藥物療法、心理療法等外綜合治療的一部分。但迄今為止，在認(rèn)知能力下降的不同階段尚未有相對(duì)應(yīng)的有氧運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)策略。由于有氧運(yùn)動(dòng)的干預(yù)手段需要參與者規(guī)律且長(zhǎng)期的執(zhí)行，而考慮到老年癡呆患者的自我約束力以及情感控制力，很難獲得大樣本長(zhǎng)期隨訪的可靠數(shù)據(jù)。雖然目前已廣泛關(guān)注到有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知改善的機(jī)制，包括增強(qiáng)腦功能、增加腦血液、調(diào)節(jié)分子生物標(biāo)志物、調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)等，但仍需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。