維奈克拉聯(lián)合用藥治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

閆楠楠 張 純 孫 敏

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154000

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是以B細(xì)胞在血液、淋巴結(jié)和骨髓中逐漸積累為特點(diǎn)的惡性腫瘤，在老年群體中高發(fā)，但也可發(fā)生在年輕人中。維奈克拉是治療CLL的新型靶向藥物，作為具有高選擇性且可以口服應(yīng)用的BCL-2抑制劑，可在一定程度上抑制BCL-2，但是作用有限。FDA批準(zhǔn)Ven可治療del 17p的復(fù)發(fā)/難治性CLL，并且已被EMA批準(zhǔn)用于治療BTK抑制劑失敗的del 17p/TP53突變的患者，或無(wú)先前治療失敗的異?；颊撸瑹o(wú)論他們的遺傳/分子特征。并且，于2016年4月1日獲準(zhǔn)上市，命名為Venetoclax，于2020年1月在我國(guó)申請(qǐng)上市。

1 作用機(jī)制

BCL-2作為BCL-2家族中的一種抗凋亡蛋白，通過(guò)線粒體凋亡通路，調(diào)控細(xì)胞的存亡。BCL-2的關(guān)鍵功能是防止細(xì)胞凋亡,同時(shí)，也是癌細(xì)胞賴以生存和繁殖的“生存蛋白質(zhì)”。BCL-2家族包括抗凋亡與促凋亡蛋白，細(xì)胞凋亡的主要通過(guò)外源性與內(nèi)源性途徑，途徑如下：(1)外源性途徑:通過(guò)細(xì)胞膜表面的死亡受體Fas和配體FasL相結(jié)合，以此途徑來(lái)介導(dǎo)；(2)內(nèi)源性途徑:Bcl-2家族調(diào)控線粒體凋亡通路介導(dǎo)。BCL-2不僅在CLL患者細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，同時(shí)也在AML以及其他B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，BCL-2可以促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使癌細(xì)胞凋亡受阻，在癌細(xì)胞的生存起著至關(guān)重要的作用。

在健康細(xì)胞中，BAX和BAK通過(guò)受到BCL-2和類似蛋白質(zhì)的抑制而維持在非活性狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到DNA損傷等主要壓力時(shí)，BH3-only蛋白[包括BIM、BAD、PUMA和PMAIP1(NOXA)]的作用，解除了對(duì)BAX和BAK的抑制，當(dāng)線粒體外膜上的BAX和BAK被激活，使細(xì)胞發(fā)生去極化，進(jìn)而釋放細(xì)胞色素C(cytc)，活化半胱天冬酶，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生凋亡[1]。Ven充當(dāng)引發(fā)凋亡的蛋白質(zhì)，即模擬BH3-only蛋白，與BCL-2蛋白結(jié)合，解除對(duì)BAX的抑制，置換BIM[2]，bax與bak發(fā)生二聚體化反應(yīng)，在線粒體膜上形成孔狀的結(jié)構(gòu)，發(fā)生MOMP，cytc進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與APAF-1結(jié)合，活化半胱天冬酶，Caspase-9激活Caspase-3，使CLL細(xì)胞凋亡；輔助修復(fù)癌細(xì)胞的凋亡途徑，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，此外，還可以影響某些基因的表達(dá)，大量釋放一些炎癥因子，發(fā)揮抗腫瘤的作用[3]。Ven還能抑制BCL-2的抗凋亡作用，使TP53引發(fā)細(xì)胞凋亡,TP53是細(xì)胞應(yīng)激的主要傳感器,從而解釋了其在del 17p CLL中的功效。

2 臨床研究

2.1 Ven單藥治療 del 17p復(fù)發(fā)或難治性CLL患者在試驗(yàn)之外的治療上，與年輕的CLL患者相比，依魯替尼在老年CLL患者中的毒性表現(xiàn)明顯更高。 Eyre TA等[4]證明Ven在75歲以下或75歲以上的人群中毒性表現(xiàn)無(wú)顯著差異或需要調(diào)整劑量，與年輕CLL患者比，Ven在老年復(fù)發(fā)/難治性CLL患者中，具有同等的臨床療效和安全性；所以，在治療老年復(fù)發(fā)/難治性CLL患者時(shí)，對(duì)比依魯替尼，老年患者對(duì)Ven的耐受性會(huì)更好，而Ven更具有優(yōu)勢(shì)。慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者如果采用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)免疫療法治療，其染色體17p(del 17p)的缺失預(yù)后非常差，在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽2期研究中[5]，研究共納入患者107例，研究對(duì)象為18歲及以上的del 17p復(fù)發(fā)或難治性CLL患者，患者接受Ven單藥治療，患者每天開始服用1次Ven，并在4～5周內(nèi)每周增加劑量(20、50、100、200、400mg)。此后，患者口服Ven(400mg qd),直至由于疾病進(jìn)展或者其他各種原因而終止治療。研究結(jié)果表明，平均隨訪時(shí)間為12.1個(gè)月，107例患者中85例(79.4%)獲得獨(dú)立評(píng)價(jià)的總體療效。最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少(40%)、感染(20%)、貧血(18%)和血小板減少(15%)?？砂l(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性del 17p CLL患者，Ven單藥治療有效且耐受性良好，為化療預(yù)后很差的人群提供了新的治療選擇[6]。重要的是，Ven甚至可以作為單一藥物，消滅血液和骨髓的MRD，這是依魯替尼所沒(méi)有的。Coutre S等[7]研究表明Ven單藥治療在依達(dá)拉西布(Idelalisib)治療后CLL進(jìn)展的患者中活躍且耐受性良好，其中包括此前接受過(guò)依魯替尼治療的CLL患者。提示在Idelalisib或依魯替尼治療效果欠佳的情況下，應(yīng)該考慮使用Ven作為此類患者的治療選擇。Ven治療的最重要和令人印象深刻的結(jié)果包括在給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和使腫瘤體積急劇減小。

2.2 聯(lián)合用藥

2.2.1 Ven聯(lián)合利妥昔單抗：目前，對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者仍無(wú)法達(dá)到完全治愈，而且，在治療中，CLL細(xì)胞會(huì)逐漸積累一些不利的生物學(xué)特征，逐漸發(fā)生耐藥性。所以，尋找新的一種治療有效的、藥物副作用可以接受的治療方案。R/R CLL患者通?？梢院芎玫啬褪躒en，可作為長(zhǎng)期連續(xù)治療[8]。在開放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)中[9]，研究對(duì)象為患有復(fù)發(fā)性或難治性CLL患者，相較于苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗組，Ven聯(lián)合利妥昔單抗組的PFS明顯更高。研究共納入患者389例，Ven聯(lián)合利妥昔單抗組(n=194)，Ven(20mg qd起始，后遞增至400mg qd，此后，以400mg qd,持續(xù)2年)聯(lián)合利妥昔單抗(第1周期的第1日：375mg/m2,靜脈注射；第2～6周期的第1日:500mg/m2，靜脈注射；以28d為1個(gè)周期)，苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗組(n=195)，利妥昔單抗用法、用量如上述，苯達(dá)莫司汀(在每個(gè)周期的第1日、第2日：70mg/m2,靜脈注射，共6個(gè)周期)，不可以在疾病進(jìn)展后把Ven和利妥昔單抗交叉使用，但不包括在使用苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療后，在發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展過(guò)程中換用Ven加利妥昔單抗，經(jīng)過(guò)23.8個(gè)月的中位隨訪期后。研究結(jié)果顯示，Ven聯(lián)合利妥昔單抗組的總生存率高于苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗組，OS為91.9% VS 86.6%；Ven聯(lián)合利妥昔單抗組的2年P(guān)FS高于苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗組，DFS為84.9% VS 36.3%；最小殘留疾病狀態(tài)可預(yù)示患者PFS；在外周血中，在Ven聯(lián)合利妥昔單抗組中的最小殘留疾病清除率高于苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗組;Ven治療中最常見(jiàn)3或4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥，在Ven聯(lián)合利妥昔單抗組與苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗組為57.7% VS 38.8%；然而，在Ven聯(lián)合利妥昔單抗組中，3或4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和3或4級(jí)感染或侵?jǐn)_發(fā)生率較低。表明苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療效果欠佳時(shí)，可以使用Ven聯(lián)合利妥昔單抗方案。

此外，緩慢增加Ven劑量[6]，仔細(xì)監(jiān)測(cè)和適當(dāng)預(yù)防，可降低TLS的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究[10]也發(fā)現(xiàn)，每周增加Ven的劑量以及開始使用奧濱尤妥珠單抗的治療，可以有效地預(yù)防腫瘤溶解綜合征。

2.2.2 Ven聯(lián)合依魯替尼(Ibrutinib)：BCR信號(hào)在CLL細(xì)胞的生物學(xué)起著十分重要的作用，然而，依魯替尼可經(jīng)過(guò)中斷B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)通路，進(jìn)而攻擊CLL細(xì)胞。依魯替尼通過(guò)以與布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的C481殘基共價(jià)結(jié)合的方式，抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)的生理作用，直接降低NF-κB和ERK途徑的活性，并通過(guò)減少與微環(huán)境的相互作用間接降低細(xì)胞存活信號(hào)。目前，依魯替尼和Ven聯(lián)合治療方案已被批準(zhǔn)用于治療CLL。臨床前研究表明[5]，它們的組合具有潛在的協(xié)同作用。在聯(lián)合依魯替尼和Ven治療的2期研究中[11]，納入患者80例，為先前未接受治療的高危和老年CLL患者。中位年齡為65歲，患者先接受伊魯替尼單藥治療(420mg qd)，持續(xù)3個(gè)周期，然后，添加Ven(每周劑量增加，直至增加到400mg qd 維持治療)，聯(lián)合治療24個(gè)周期。研究結(jié)果顯示，在12個(gè)療程的聯(lián)合治療后，88%的患者完全緩解或完全緩解，計(jì)數(shù)恢復(fù)不完全； 61%的患者緩解，殘留病灶未檢出?？砂l(fā)現(xiàn)，將Ven和依魯替尼聯(lián)合使用對(duì)于高危和老年CLL患者是一種有效的口服方案。

2.2.3 Ven聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗(Ven G)：在CLL患者中，Ven表現(xiàn)出了顯著的療效。為評(píng)估VenG是否優(yōu)于苯丁酸氮芥聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗(GClb)，F(xiàn)ischer K等[12]在CLL14試驗(yàn)中，共納入患者432例，隨機(jī)分組，每組216例。奧濱尤妥珠單抗：第1個(gè)周期[第1天的100mg、第2天的900mg(或第1天的1 000mg)、第8天的1 000mg和第15天的1 000mg開始]；第2～6個(gè)周期(每個(gè)周期的第1天1 000mg)；口服苯丁酸氮芥(0.5mg/kg，在每個(gè)周期的第1天和第15天)，持續(xù)12個(gè)周期；第1周期的第22天開始每日口服Ven開始為期5周的劑量增加(20、50、100和200mg分別為1周，然后400mg qd，共1周)，此后繼續(xù)400mg qd，直到第12周期結(jié)束，每28d為1個(gè)周期。研究結(jié)果表明，中位隨訪28.1個(gè)月，VenG組與GClb組的OS為(49.5%VS 23.1%)；VenG在外周血或骨髓中具有完全緩解和最小殘留疾病陰性的患者百分比明顯高于GClb[外周血(42.1%VS 14.4%)；骨髓(33.8%VS 10.6%)]；與GClb相比，VenG組的PFS更長(zhǎng)。這與該年齡較大的CLL患者中經(jīng)常使用的其他療法相比是有利的。提示VenG為CLL患者提供了一種選擇方案，相較于GClb，VenG具有更大的優(yōu)勢(shì)。

觀察遺傳標(biāo)記對(duì)奧濱尤妥珠單抗和Ven治療CLL患者的預(yù)后和預(yù)測(cè)影響，在大多數(shù)遺傳亞組中，VenG均優(yōu)于GClb[13]。具有不良遺傳標(biāo)記的患者從VenG中獲益最大，尤其是具有未突變IGHV的受試者，IGHV在多變量治療相互作用分析中被確定為預(yù)測(cè)因素。未突變的IGHV，以及突變的TP53、BIRC3和SF3B1是具有GClb的PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，而對(duì)于VenG，只有del 17p顯著。

3 耐藥

研究證實(shí)[14]BCL-2原癌基因及其相關(guān)家族蛋白，不僅促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且CLL細(xì)胞免疫逃逸和化療耐藥與BCL-2的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。Blombery P等[15]在3項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)中，納入接受Ven治療的CLL復(fù)發(fā)患者67例，對(duì)患者進(jìn)行基因組評(píng)估，排除了RT患者(公認(rèn)的基因組異質(zhì)性)，發(fā)現(xiàn)在疾病進(jìn)展中但在治療開始時(shí)不存在的復(fù)發(fā)性新BCL-2突變(Gly101Val)；Gly101Val顯著降低了Ven對(duì)BCL-2的親和力，并在CLL患者體內(nèi)和體外賦予了獲得性耐藥性。高水平的BCL-2與對(duì)破壞DNA的細(xì)胞毒性藥物和其他抗癌藥物的耐藥性相關(guān)，盡管有Gly101Val突變，但不會(huì)影響B(tài)CL-2的正常功能。Blombery P等在每一個(gè)發(fā)現(xiàn)Gly101Val的病例中都觀察到了疾病的進(jìn)展，并且通過(guò)敏感的等位基因特異性ddPCR的方式，可以在患者明顯的臨床復(fù)發(fā)之前檢測(cè)到這種突變。提示這一發(fā)現(xiàn)可能具有臨床應(yīng)用價(jià)值，檢測(cè)到的Gly101Val有可能作為即將到來(lái)的疾病進(jìn)展的早期生物標(biāo)志物，可進(jìn)行早期臨床治療干預(yù)，例如，添加具有不同作用機(jī)制的化療藥物。

4 結(jié)論

CLL的治療方案從傳統(tǒng)的免疫化療發(fā)展到新藥非化療，從單藥治療到聯(lián)合治療，CLL患者的非進(jìn)展生存期逐漸延長(zhǎng)。近年來(lái)，靶向藥物研究進(jìn)展迅速,Ven可選擇性的靶向BCL-2，破壞BCL-2抗凋亡信號(hào)，誘導(dǎo)CLL細(xì)胞的程序性凋亡。Ven正在臨床開發(fā)中，并且在治療CLL、AML中顯示出高的功效和安全性，雖然，Ven單藥治療CLL中具有較好的效果，但單藥治療易產(chǎn)生耐藥性，而且，經(jīng)研究結(jié)果表明，Ven與奧濱尤妥珠單抗等藥物聯(lián)合治療在治療復(fù)雜性/難治性CLL中具有顯著的效果，所以，未來(lái)應(yīng)在臨床中探索Ven與其他藥物的聯(lián)合治療方案，并積極研發(fā)新藥，延長(zhǎng)CLL患者的壽命。