從病理醫(yī)師的角度看腫瘤惰性病變和醫(yī)學(xué)干預(yù)*

張祥宏

惰性病變不是嚴(yán)格的疾病診斷術(shù)語，而是一類進(jìn)展緩慢、對(duì)機(jī)體影響較小的病變的統(tǒng)稱。醫(yī)學(xué)干預(yù)是一個(gè)比較寬泛的概念，凡介入疾病的發(fā)生、發(fā)展、篩查、診斷、治療、康復(fù)、護(hù)理以及心理方面的醫(yī)學(xué)行為均屬于醫(yī)學(xué)干預(yù)的范疇。醫(yī)學(xué)干預(yù)是醫(yī)學(xué)實(shí)踐的核心元素，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)環(huán)境下，如何做到權(quán)衡利弊得失，實(shí)施恰如其分的個(gè)體化醫(yī)學(xué)干預(yù)是醫(yī)學(xué)界的追求。

臨床實(shí)踐中過度醫(yī)學(xué)干預(yù)主要包括過度檢查、過度診斷和過度治療。發(fā)生過度診斷的原因包括過度檢測(cè)(over detection)和過度定義(over definition)兩個(gè)方面，一是診斷出了不該診斷的疾病，簡(jiǎn)單地說就是某種疾病在一個(gè)人的一生中既不會(huì)引起癥狀，也不會(huì)導(dǎo)致死亡，而醫(yī)生通過敏感的方法將其檢測(cè)出來，并做出了診斷；二是將對(duì)機(jī)體危害性比較小的疾病診斷為危害性比較大的疾病，如將低級(jí)別、進(jìn)展慢的腫瘤診斷為高級(jí)別侵襲性的腫瘤。而過度檢查和過度治療則是對(duì)臨床診斷、治療無益的非必需或必要性的檢查和治療。

本文從病理醫(yī)生的角度探討腫瘤領(lǐng)域惰性病變(以下簡(jiǎn)稱“惰性病變”)及其醫(yī)學(xué)干預(yù)相關(guān)問題。

1 惰性病變的概念和意義

惰性病變(indolent lesion)沒有嚴(yán)格的定義，一般是指臨床進(jìn)展比較緩慢或沒有進(jìn)展，對(duì)機(jī)體危害不大的病變。從醫(yī)學(xué)角度看，特別是病理學(xué)角度看，并沒有“惰性病變”的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，病理診斷中使用“惰性”診斷或分類的疾病似乎只有惰性淋巴瘤。惰性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤一個(gè)獨(dú)特的具有挑戰(zhàn)性的亞型，包括濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤等。惰性淋巴瘤生長(zhǎng)緩慢，臨床上雖然無法徹底治愈，但確實(shí)可以獲得很好的治療效果，且治療間隔期長(zhǎng)[1-2]。除此之外，發(fā)生于年輕女性的某些惡性腹膜間皮瘤，往往表現(xiàn)出比一般惡性間皮瘤更惰性的過程，有時(shí)在文獻(xiàn)中也被描述為惰性。惰性病變的理念更多是來源于“上皮來源的惰性病變”(又稱“上皮源性惰性病變”，indolent lesion of epithelial origin,IDLE)[3]。

癌癥是異質(zhì)性很大的一類疾病的統(tǒng)稱，有的癌癥生物學(xué)行為惰性，進(jìn)展緩慢，對(duì)身體危害不大；有的癌癥生物學(xué)行為惡性程度高，進(jìn)展迅速，可危及生命。鑒于癌癥篩查及診斷中可能存在的過度醫(yī)學(xué)干預(yù)問題，2012年3月8日～9日美國國家癌癥研究所組織了多學(xué)科專家進(jìn)行了專題討論，專家一致認(rèn)為隨著越來越敏感的成像技術(shù)的應(yīng)用，越來越多進(jìn)展緩慢、對(duì)機(jī)體影響不大或沒有明顯傷害的病變被發(fā)現(xiàn)并被戴上“癌癥”的帽子，確實(shí)存在癌癥過度診斷問題，而且還比較普遍。因此，專家一致同意并提出應(yīng)改變 “癌癥”這個(gè)診斷術(shù)語的使用習(xí)慣，以生物學(xué)行為和對(duì)機(jī)體危害的程度作為“癌癥”術(shù)語使用的基礎(chǔ)。會(huì)議最重要的成果是提出了IDLE的概念，將那些目前被稱作癌及癌前病變，但如果不治療也不太可能造成傷害的病變稱作IDLE。會(huì)議支持在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，依據(jù)臨床數(shù)據(jù)或伴隨診斷結(jié)果，將低風(fēng)險(xiǎn)癌及癌前病變納入IDLE的范疇，用新的診斷術(shù)語取代“癌癥”一詞。同時(shí)提出建立IDLE觀察登記系統(tǒng)，通過降低無明顯臨床意義的病變的檢出來減少過度診斷問題[4-5]。

IDLE概念的提出對(duì)上皮來源腫瘤和前驅(qū)病變的精準(zhǔn)診斷和恰當(dāng)治療具有重要意義。眾所周知，診斷術(shù)語在很大程度上影響醫(yī)學(xué)干預(yù)方法的選擇。將惡性腫瘤發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)較低的癌前病變或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)很低的癌，都籠統(tǒng)稱作癌，必然會(huì)出現(xiàn)過度診斷及相繼的過度治療問題。為減少過度使用癌癥一詞所產(chǎn)生的危害，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)和分析目前稱為癌癥的各種腫瘤的生物學(xué)行為和結(jié)局，據(jù)此重新定義癌癥，酌情使用IDLE等術(shù)語，依據(jù)新定義在臨床、病理和患者間進(jìn)行溝通。以最大限度地造福于患者個(gè)人和普通大眾為前提，相應(yīng)地調(diào)整癌癥篩查和治療的方法[4]。

值得注意的是，IDLE的基本定義范圍主要包括生物學(xué)行為惰性的癌和癌前病變，并不包括其他具有癌變潛能的上皮來源的良性腫瘤(各種類型的腺瘤)和交界性病變。廣義地講，這些腫瘤也屬于IDLE。此外，從腫瘤病理學(xué)角度來看，來源于間葉組織進(jìn)展緩慢或沒有進(jìn)展、對(duì)機(jī)體沒有明顯危害或危害很小的良性和部分中間型的軟組織腫瘤也應(yīng)列入惰性病變的范疇。

2 IDLE、癌癥篩查和過度醫(yī)學(xué)干預(yù)

迄今為止，有關(guān)對(duì)惰性病變的理解和認(rèn)識(shí)基本上集中于與腫瘤預(yù)防、癌癥篩查項(xiàng)目相關(guān)的生物學(xué)行為惰性的癌和癌前病變方面。癌癥預(yù)防的目標(biāo)是減少、逆轉(zhuǎn)或消除癌癥發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥預(yù)防分為三個(gè)層次，一級(jí)(初級(jí))預(yù)防是直接避免或減少接觸已知的致癌因素。預(yù)防方法包括改變具有患癌風(fēng)險(xiǎn)的生活方式(預(yù)防措施包括運(yùn)動(dòng)、戒煙、避免接觸致癌物和營養(yǎng)補(bǔ)充等)和具有長(zhǎng)期有效防癌作用的保護(hù)性療法(如疫苗接種)。二級(jí)預(yù)防旨在停滯、抑制或逆轉(zhuǎn)癌變作用。預(yù)防方法通常涉及早期發(fā)現(xiàn)、治療或切除癌前病變。而三級(jí)預(yù)防則在診斷癌癥后開始，旨在提高生活質(zhì)量和生存能力。癌癥篩查是癌癥預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)的重要手段，是二級(jí)和三級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)和前提。

2.1 癌癥篩查和IDLE問題的提出

癌癥篩查的理論基礎(chǔ)是基于這樣一個(gè)假設(shè)，即癌癥的發(fā)生發(fā)展遵循一個(gè)有序和逐漸進(jìn)展的過程，從正常到發(fā)生異型增生再進(jìn)展為癌[4,6-7]。癌癥篩查項(xiàng)目利弊得失取決于下列因素：一是擬篩查腫瘤類型(惰性還是侵襲性)；二是擬篩查腫瘤在人群患病率(應(yīng)當(dāng)是比較常見的疾病)；三是篩查出的腫瘤及早期病變有沒有可用的有效治療方法；四是在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)后是否具有恰當(dāng)干預(yù)避免過度治療的能力。最理想的情況是篩查的腫瘤發(fā)展緩慢，但如果不及時(shí)檢出，并進(jìn)行妥當(dāng)處理，很可能會(huì)發(fā)生進(jìn)展。此種情況下，通過篩查早期發(fā)現(xiàn)腫瘤病變利大于弊，患者及社會(huì)均可獲益，例如，通過宮頸癌篩查發(fā)現(xiàn)并切除宮頸上皮內(nèi)病變可減少宮頸癌的發(fā)病率；又如，通過結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)并完全切除結(jié)腸癌癌前病變(腺瘤及鋸齒狀息肉等)可減少結(jié)腸癌的發(fā)病率。但對(duì)個(gè)別迅速發(fā)展或早期播散的腫瘤，篩查不會(huì)有多大獲益。對(duì)極具侵襲性的腫瘤，如BRCA1基因突變?nèi)橄侔└呶；颊?，積極的預(yù)防措施(如預(yù)防性手術(shù))可挽救患者生命，應(yīng)予優(yōu)先考慮。如果檢測(cè)到的疾病是惰性病變(如Gleason評(píng)分為3+3的前列腺癌)，篩查沒有多大益處，反而有可能因?yàn)樵\斷為癌而發(fā)生過度治療，這樣的篩查項(xiàng)目總體上是弊大于利。

在癌癥的篩查領(lǐng)域，篩查方法檢測(cè)早期癌癥是其優(yōu)勢(shì)所在。研究表明，甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌篩查往往可以檢出很多亞臨床性的癌癥病變，易于出現(xiàn)過度診斷、過度治療問題。甲狀腺和前列腺篩查發(fā)現(xiàn)的臨床隱匿的甲狀腺微小乳頭狀癌和分化良好的前列腺癌均為惰性癌癥。有研究表明，約1/3沒有甲狀腺疾病病史的尸檢病例可發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌，而高達(dá)50%～60%的60歲以上男性尸檢病例可見隱匿性前列腺癌的存在[8-9]。由于超聲診斷成像技術(shù)和超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢的快速發(fā)展，惰性的甲狀腺乳頭狀癌(<2cm)被大量檢出。近幾十年來，世界各國甲狀腺癌的發(fā)病率均顯著增加，但同期總體的甲狀腺癌的死亡率變化不大，表明甲狀腺癌篩查項(xiàng)目存在明顯的過度診斷和相應(yīng)的過度治療問題。與之相似，通過反復(fù)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)檢測(cè)和10針～13針前列腺活檢，?？梢詸z出小的低級(jí)別前列腺癌，這種癌的生物學(xué)行為相對(duì)惰性，如果只進(jìn)行監(jiān)測(cè)或僅在出現(xiàn)進(jìn)展表現(xiàn)時(shí)才給予治療，患者的5年和10年疾病特異性生存率均超過97%。因此，此類前列腺癌是最有可能被過度診斷和過度治療的腫瘤。此外，研究表明以乳腺X線篩查+穿刺活檢檢出的浸潤性乳腺癌中惰性類型占比較高，根據(jù)其分子特征，其中30%的為低風(fēng)險(xiǎn)或超低風(fēng)險(xiǎn)類型。特別值得關(guān)注的是，近年來隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，肺癌的低劑量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)篩查廣泛推廣，使肺癌的檢出率明顯增加。LDCT 對(duì)肺癌的過度診斷概率可達(dá)18.5%～49.0%[8-9]。

除上述內(nèi)臟器官的惰性癌癥外，有關(guān)皮膚癌的篩查和精準(zhǔn)處置是近年來學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。皮膚癌主要包括基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤三種?；准?xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌是皮膚癌的主要類型，其特點(diǎn)是發(fā)生率高，占皮膚癌絕大多數(shù)，但很少導(dǎo)致死亡。黑色素瘤在皮膚癌中的占比很低，但其惡性程度高，易于發(fā)生淋巴道和血行轉(zhuǎn)移，致死率明顯高于前兩者?；准?xì)胞癌是中老年人最常見的皮膚癌，是癌癥中的特例，雖然被稱作癌癥，但其生物學(xué)行為惰性，進(jìn)展緩慢，屬于低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤，局部組織破壞是其主要的表現(xiàn)，轉(zhuǎn)移極其罕見，如果保證切緣陰性，局部切除后一般不會(huì)復(fù)發(fā)。但由于被稱作“癌”，導(dǎo)致患者過度關(guān)注，醫(yī)生給予過度治療，過度隨訪的情況時(shí)有發(fā)生[10-11]。鱗狀細(xì)胞癌是來源于鱗狀上皮的惡性腫瘤，根據(jù)其發(fā)生部位不同其對(duì)患者的影響不同，發(fā)生于內(nèi)臟器官、宮頸等部位的鱗狀細(xì)胞癌對(duì)機(jī)體影響極大，多為高風(fēng)險(xiǎn)惡性腫瘤。發(fā)生在皮膚的鱗狀細(xì)胞癌如果沒有得到及時(shí)處理可發(fā)生復(fù)發(fā)，但轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)比較低，約為 4%，多數(shù)病例以導(dǎo)致明顯局部破壞為主，很少引起患者死亡。皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療一般首選手術(shù)，特別是對(duì)有潛在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能的高危型患者。低危型患者若不能或不愿手術(shù)，也可選擇非手術(shù)治療。但在實(shí)際治療層面，也往往存在過度治療的傾向，一是對(duì)一些預(yù)期壽命有限的患者采取與健康個(gè)體相同的侵襲性手術(shù)治療，二是增加不必要的術(shù)后放、化療等[12-13]。近年來，黑色素瘤的發(fā)生率在世界范圍內(nèi)均有增加趨勢(shì)。晚期黑色素瘤惡性程度高，治療效果差，但早期階段治療效果良好。因而，其早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和篩查受到廣泛關(guān)注，早期黑色素瘤，特別是Ⅰ期黑色素瘤的診斷比例也隨之明顯增加。皮膚癌篩查計(jì)劃實(shí)施后，黑色素瘤的診斷頻率確有明顯增加，相應(yīng)的腫瘤手術(shù)切除治療也明顯增加，但同期惡性黑色素瘤總的死亡率并沒有相應(yīng)降低，提示在臨床實(shí)踐中存在過度診斷和過度治療問題，將一些惰性的良性或交界性黑色素細(xì)胞病變?cè)\斷成了黑色素瘤。過度診斷在給患者帶來強(qiáng)烈的心理壓力的同時(shí)，也嚴(yán)重影響患者對(duì)未來的生活選擇，而過度治療的副作用更給患者帶來身體上的傷害。黑色素瘤的過度診斷、過度治療問題是腫瘤界高度關(guān)注的問題之一[14-17]。

病理教科書對(duì)癌前病變定義是指具有癌變潛在可能性的病變，這些病變長(zhǎng)期存在并經(jīng)演變，有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘绺黝惍愋驮錾?、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、口腔黏膜白斑等。這是一個(gè)相對(duì)廣義的定義。而狹義的癌前病變是指浸潤前病變，是病理學(xué)家用于描述病變形態(tài)學(xué)的名稱，是指上皮內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)分化異常和組織結(jié)構(gòu)異型性的病變，其特點(diǎn)是以后可能會(huì)在不同程度上發(fā)展成侵襲性癌，病變與相應(yīng)的癌發(fā)生率增高有關(guān)，當(dāng)其進(jìn)展到癌時(shí)，所發(fā)生的癌產(chǎn)生于此癌前病變的細(xì)胞，且癌前病變不同于其發(fā)生的正常組織。癌前病變與相應(yīng)的癌在分子和表型特征上有部分相似，但又有明顯區(qū)別，關(guān)鍵一點(diǎn)是癌前病變必須有一種方法(如組織學(xué)形態(tài)、免疫表型或分子特征等)可以診斷。文獻(xiàn)中有關(guān)癌前病變的術(shù)語很多,precancerous lesion是癌前病變的通用名詞，其他相關(guān)表述術(shù)語還包括不(非)典型增生(atypical hyperplasia)、異型增生(dysplasia)、原位癌(carcinoma in situ)、上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia)、浸潤前病變(preinvasive lesion)、癌前驅(qū)病變(cancer precursor)及惡性前病變(premalignant lesion,premalignancy)等。探討或評(píng)價(jià)癌前病變問題時(shí)應(yīng)當(dāng)首先確定其準(zhǔn)確含義，在腫瘤病因研究文獻(xiàn)及防癌科普材料中多采用比較廣義的概念，而在腫瘤篩查中多使用狹義概念[18]。

癌前病變的篩查是腫瘤防治的關(guān)鍵措施。篩查項(xiàng)目的理想目標(biāo)是篩查方法敏感、切除篩查出的癌前病變所引起的不良反應(yīng)或傷害很小，且能夠明顯降低浸潤癌發(fā)病率。國內(nèi)外大量的實(shí)踐結(jié)果表明，現(xiàn)有各類癌癥篩查項(xiàng)目中比較成功的是結(jié)直腸癌內(nèi)鏡篩查和宮頸癌細(xì)胞學(xué)篩查，雖然切除的癌前病變遠(yuǎn)比進(jìn)展為結(jié)腸癌或?qū)m頸癌者多，但通過結(jié)腸腺瘤及息肉和宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的切除確實(shí)有效降低了結(jié)直腸癌和宮頸癌的發(fā)生率。但對(duì)其他癌前病變的篩查似乎并沒有獲得預(yù)期的良好結(jié)果，如Barrett食管的篩查與處理問題，Barrett食管是一種化生性改變，本質(zhì)上是食管遠(yuǎn)端鱗狀上皮被柱狀上皮替代。美國、德國等西方學(xué)者認(rèn)為具有腸上皮化生特點(diǎn)的Barrett食管是一種癌前病變，是慢性胃食管反流的并發(fā)癥，極易患食管腺癌。因此，通過篩查將Barrett食管患者納入長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，甚至給予積極的、侵入性的治療，如內(nèi)鏡消融。盡管這種做法仍在繼續(xù)，但證據(jù)表明Barrett食管是一種典型的對(duì)反流環(huán)境的適應(yīng)，絕大多數(shù)人都不會(huì)發(fā)展為食管腺癌或死于食管腺癌。常規(guī)篩查對(duì)有反流的個(gè)體進(jìn)行檢測(cè)并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)的策略缺乏必要的證據(jù)，應(yīng)依據(jù)具體情況對(duì)高危對(duì)象進(jìn)行精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)[19]。造成對(duì)Barrett食管過度干預(yù)、過度治療的核心問題是將其稱之為癌前病變。此外，在乳腺癌篩查方面，導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的大量檢出則是乳腺癌篩查中出現(xiàn)的意外結(jié)果，如果不進(jìn)行篩查，DCIS很少被診斷出來。盡管目前生物醫(yī)學(xué)界對(duì)DCIS在未經(jīng)治療情況下的自然史尚不明了，但在臨床實(shí)踐中一旦診斷為DCIS，往往立即進(jìn)行激進(jìn)的局部治療。盡管由于DCIS實(shí)施了大量的乳腺切除，但侵襲性癌癥的發(fā)病率并沒有同時(shí)下降，也形成過度干預(yù)、過度治療的問題[20]。在皮膚癌前病變方面同樣存在比較明顯的過度干預(yù)問題，盡管沒有證據(jù)表明非典型性痣會(huì)演變成黑色素瘤，但每年仍有成千上萬的非典型性痣被切除。重新評(píng)估黑色素瘤惡性前病變(如發(fā)育不良的痣)，以確定其相應(yīng)的癌變潛力并給予恰當(dāng)命名，避免過度診斷、過度治療在腫瘤界呼聲甚高[4,21]。

無論對(duì)醫(yī)務(wù)工作者而言，還是對(duì)普通老百姓來講，“癌癥”均是極具恐懼意義的名詞。早期發(fā)現(xiàn)和早期治療癌癥可獲得良好療效的理念深入人心。失去早期發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)的恐懼感催生了各種激進(jìn)的活檢策略。一旦有影像醫(yī)生提出要對(duì)其發(fā)現(xiàn)的病變進(jìn)行活檢的建議，不管是非?？漆t(yī)生還是腫瘤?？漆t(yī)生都不敢否定。事實(shí)上，影像醫(yī)生建議活檢的病變中很多都是良性的或惰性的，沒有必要全部進(jìn)行活檢，但現(xiàn)實(shí)的臨床處理原則基本上是“寧可信其有，絕不信其無”，其結(jié)果是對(duì)大量的良性病變進(jìn)行了活檢，對(duì)成千上萬的不去干預(yù)永遠(yuǎn)不會(huì)引起致命性損害的亞臨床病變進(jìn)行了不必要的治療。不必要的過度診斷、過度治療除造成不良反應(yīng)外，患者和社會(huì)也付出了很多不必要的費(fèi)用。針對(duì)這些問題，美國國家癌癥研究所組織多學(xué)科專家進(jìn)行專題討論提出了IDLE概念。如果對(duì)一些惰性癌或癌前病變依據(jù)其生物學(xué)行為和結(jié)局給出恰當(dāng)?shù)拿?，而不是籠統(tǒng)地將其稱作癌或帶有癌字的診斷名稱，能夠減少各種醫(yī)學(xué)干預(yù)的緊迫性，能更加理性地處理這些特殊的病變，這是引入IDLE理念的關(guān)鍵。

2.2 我國癌癥篩查和醫(yī)學(xué)干預(yù)現(xiàn)狀

我國腫瘤防治的重要指導(dǎo)思想是已故周恩來總理提出的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療的“三早”方針。20世紀(jì)60年代，食管癌高發(fā)區(qū)食管球囊拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)普查開創(chuàng)了我國腫瘤篩查的先例。近幾十年來，隨著影像技術(shù)、內(nèi)鏡技術(shù)、穿刺技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我國在早期食管癌和胃癌及其相應(yīng)癌前病變內(nèi)鏡篩查、結(jié)直腸癌纖維內(nèi)窺鏡篩查、乳腺癌乳房X線篩查以及肺癌的低劑量螺旋CT篩查等方面取得了明顯進(jìn)步。很多篩查方法也已經(jīng)納入醫(yī)保體檢的范疇[22-23]。

客觀地看，近年來我國在癌癥篩查及早期病變的檢出方面取得了顯著成績(jī)，總體上多數(shù)癌癥篩查及早期病變檢出項(xiàng)目過度醫(yī)學(xué)干預(yù)的情況并不太明顯。究其原因，一是我國基于人群的大規(guī)模篩查項(xiàng)目不多；二是現(xiàn)有篩查項(xiàng)目多是在腫瘤高發(fā)區(qū)針對(duì)高危人群的診斷治療相結(jié)合的工作；三是現(xiàn)有篩查項(xiàng)目多是在危險(xiǎn)度評(píng)估或流行病學(xué)調(diào)研基礎(chǔ)上進(jìn)行的，做到了有的放矢。從篩查成果上看，在宮頸鱗狀細(xì)胞癌篩查方面，目標(biāo)病變的病理診斷以比較客觀的鱗狀上皮內(nèi)病變代替了上皮內(nèi)瘤變及原位癌等傳統(tǒng)術(shù)語，臨床干預(yù)比較合理恰當(dāng)。針對(duì)食管癌、胃癌高發(fā)區(qū)高風(fēng)險(xiǎn)人群的上消化道早期癌篩查與治療項(xiàng)目篩查出的異型增生和早期癌均得到了有效治療，阻止了其進(jìn)展為浸潤癌的可能性，取得了很好的社會(huì)效益。在結(jié)直腸癌篩查方面，雖然我們國家基于人群的大規(guī)模篩查項(xiàng)目不多，資料有限，但作為中老年人普通體檢選擇項(xiàng)目，大量病例資料也證實(shí)其有效阻斷了結(jié)直腸腺瘤和息肉癌變途徑。我國乳腺癌普查項(xiàng)目是以乳腺X線檢查與乳腺超聲相結(jié)合的篩查方法，由于超聲技術(shù)的進(jìn)步和乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADs)分級(jí)系統(tǒng)的引入，診斷的準(zhǔn)確率明顯提高，在我國農(nóng)村婦女健康保健意識(shí)不強(qiáng)的情況下，檢出了很多浸潤癌病例，總體上利大于弊。

但不可否認(rèn)的是，仍有部分篩查及早期病變檢出項(xiàng)目存在不同程度的過度醫(yī)學(xué)干預(yù)問題。肺癌的低劑量螺旋CT篩查是近年來頗受吹捧的項(xiàng)目，從實(shí)際效果看，確實(shí)查出了大量的早期病變，特別是8mm以下的磨玻璃結(jié)節(jié)的檢出大大增加。對(duì)于此種病變，相關(guān)指南共識(shí)均建議進(jìn)行觀察[24-25]，但事實(shí)上能夠堅(jiān)持臨床觀察的病例比較少，絕大部分患者經(jīng)歷了范圍不等的手術(shù)切除治療。而病理科在早期病變的診斷方面也普遍存在不同程度的過度診斷問題，原位腺癌診斷明顯增加，而非典型腺瘤樣增生的診斷明顯減少。手術(shù)切除確實(shí)避免了早期病變發(fā)展為癌的可能性，但肺癌的診斷及手術(shù)帶來的身心諸方面的副作用難以彌補(bǔ)。與世界各地情況相似，有關(guān)生物學(xué)行為惰性的甲狀腺乳頭狀癌，特別是微小癌過度治療問題也是我國醫(yī)學(xué)界難以回避的挑戰(zhàn)[26-27]。目前，我國尚沒有皮膚癌篩查項(xiàng)目，從非黑色素瘤皮膚癌的角度看，無論是皮膚基底細(xì)胞癌還是老年人的皮膚鱗狀細(xì)胞癌在診斷上沒有什么問題，但確實(shí)存在一定程度的過度治療問題，在基層醫(yī)院?jiǎn)栴}更為明顯。從黑色素瘤的角度看，盡管近年來我國黑色素瘤發(fā)病率有一定上升趨勢(shì)[16-17]，但總體上病例不多，很多病理醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，過度診斷和診斷不足的問題均有出現(xiàn)。

2.3 分子病理學(xué)對(duì)癌癥及癌前病變和醫(yī)學(xué)干預(yù)的影響

精準(zhǔn)病理診斷是實(shí)現(xiàn)癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療的前提。近年來，癌癥的分子病理學(xué)檢測(cè)發(fā)展和普及十分迅速。分子病理學(xué)檢測(cè)在癌癥診斷、鑒別診斷、精準(zhǔn)治療和預(yù)后預(yù)測(cè)方面具有不可替代的作用。各類腫瘤的分類分型有從基于形態(tài)學(xué)的分類分型向基于分子改變的分類分型轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)。分子病理學(xué)的發(fā)展為癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了科學(xué)基礎(chǔ)[28-29]。

從蛋白表達(dá)層面，免疫組化技術(shù)能夠從蛋白表達(dá)水平上揭示腫瘤的組織學(xué)來源、增殖活性、基因或抑癌基因表達(dá)、治療相關(guān)標(biāo)志物或靶向分子及預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)表達(dá)等情況，在腫瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤分型分層及腫瘤治療指導(dǎo)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，已經(jīng)整合為常規(guī)病理實(shí)踐的一個(gè)不可或缺的組成部分。免疫組化方法增殖活性的鑒定、癌基因表達(dá)及抑癌基因突變蛋白(P16和P53等)表達(dá)水平的確定有助于IDLE的診斷和鑒別診斷，在反應(yīng)性增生和異型增生、異型增生和浸潤癌的鑒別診斷方面發(fā)揮重要作用。

從RNA、DNA層面講，以聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)為基礎(chǔ)的基因改變檢測(cè)方法、原位雜交技術(shù)乃至二代測(cè)序均已在臨床獲得廣泛應(yīng)用。除單個(gè)基因檢測(cè)外，整合腫瘤研究進(jìn)展的多基因檢測(cè)工具的開發(fā)及在腫瘤診斷治療中的臨床應(yīng)用也取得不凡的進(jìn)步，如用于乳腺癌的MammaPrint，肺癌的Therascreen，黑色素瘤的Cobas4800BRAFV600等已經(jīng)在臨床應(yīng)用，體現(xiàn)了分子病理學(xué)進(jìn)展對(duì)腫瘤診斷和臨床治療的指導(dǎo)和推進(jìn)作用。但在癌癥篩查和預(yù)防領(lǐng)域，此方面應(yīng)用的報(bào)道尚比較少?？上驳氖牵袑W(xué)者采用超低風(fēng)險(xiǎn)閾值70基因MammaPrint工具鑒別進(jìn)展緩慢生長(zhǎng)的惰性乳腺癌，獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列研究15年隨訪表明用這種方法確定的惰性乳腺癌患者乳腺癌特異性存活率達(dá)到100%，分子病理學(xué)方法有望成為惰性病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要工具[7,30]。

2.4 IDLE術(shù)語應(yīng)用的進(jìn)步與擔(dān)憂

2012年以后，有關(guān)以IDLE作為論文題目的文獻(xiàn)不多[31-32]。盡管IDLE這個(gè)術(shù)語未被廣泛采用，但其理念已經(jīng)得到逐步普及，如宮頸癌癌前病變的診斷術(shù)語采用鱗狀上皮內(nèi)病變代替上皮內(nèi)瘤變和宮頸原位癌；將胃腸道原來診斷為黏膜內(nèi)癌的病變納入高級(jí)別異型增生的范疇以及對(duì)Barrett 食管篩查問題的認(rèn)識(shí)和肺原位腺癌診斷的規(guī)范等，均體現(xiàn)了以IDLE理念指導(dǎo)癌癥相關(guān)病變命名的進(jìn)步，為減少過度診斷、過度治療奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

盡管多數(shù)學(xué)者對(duì)IDLE的理念是贊同的，但也有學(xué)者對(duì)其使用表示擔(dān)憂，“惰性”這個(gè)詞或許不能很好地傳達(dá)出一個(gè)基本理念，即所有IDLE病變是明顯存在發(fā)展為侵襲性癌的風(fēng)險(xiǎn)的，如果不能充分認(rèn)識(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)，有可能導(dǎo)致患者治療不足。癌癥的前驅(qū)病變即異型增生是IDLE涵蓋的主要病變。按照目前病理界普遍接受的定義，異型增生本身是腫瘤性病變，確實(shí)是具有發(fā)展為浸潤癌的潛能，是一種具有潛在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的病變。以乳腺DCIS為例，乳腺DCIS多為惰性病變，預(yù)后良好。但有研究表明，8%穿刺活檢診斷的DCIS可以進(jìn)展升級(jí)為浸潤癌，這其中約一半來自在DCIS中更為惰性的低級(jí)別和中級(jí)別DCIS。其研究病例中腋窩淋巴結(jié)活檢的陽性者很少，但在小于2cm的DCIS中有3%(218例中有7例)可見癌轉(zhuǎn)移，這也是非常值得關(guān)注的問題[32]。再看分化良好的所謂惰性癌，如3+3的前列腺癌，其本身也有進(jìn)展為生物學(xué)行為更惡性、進(jìn)展更快的癌的可能性。此外，由于腫瘤的異質(zhì)性和穿刺的局限性，以穿刺活檢作為將某種腫瘤確定為惰性癌的依據(jù)也存在不確定性。應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識(shí)到，一方面惰性病變一般進(jìn)展緩慢，對(duì)機(jī)體危害不大，但另一方面惰性病變本身具有進(jìn)展為癌或發(fā)生侵襲的風(fēng)險(xiǎn)！

此外，對(duì)惰性病變的過度診斷問題也有人提出不同觀點(diǎn)。Yang等[33]根據(jù)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)，重新定義過度診斷和重新估計(jì)由篩查引起的乳腺癌過度診斷的比例。認(rèn)為在目前的篩查實(shí)踐中，乳房X線檢查引起的過度診斷可能被高估。

2.5 惰性病變過度醫(yī)學(xué)干預(yù)的可能原因

2.5.1 對(duì)癌癥異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)不足

異質(zhì)性是很多疾病的重要特征，任何疾病都可有輕重緩急和個(gè)體化表現(xiàn)，例如，糖尿病既可緩慢持續(xù)也可迅速進(jìn)展，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肝炎、冠狀動(dòng)脈疾病和炎癥性腸病也可以有輕重緩急的不同表現(xiàn)。癌癥本身就是具有明顯個(gè)體化特點(diǎn)的一組病變的統(tǒng)稱，異質(zhì)性更為突出，同樣是來源于某一器官組織的相同類型的癌癥，有的如果不治療是致命的，有的即便進(jìn)行各種積極治療也難以保全患者性命；而另有一些病例則為惰性病變，轉(zhuǎn)移進(jìn)展和死亡的可能性均極低。如果缺乏個(gè)體化思維，沒有對(duì)癌癥異質(zhì)性的充分認(rèn)識(shí)，就有可能發(fā)生過度醫(yī)學(xué)干預(yù)問題。

2.5.2 診斷術(shù)語的誤導(dǎo)作用

如上所述，疾病的診斷術(shù)語在很大程度上影響醫(yī)生和患者的反應(yīng)及對(duì)醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的選擇。癌癥及癌前病變就是此類問題的典型代表。當(dāng)患者聽到“癌”這個(gè)詞時(shí)，大多數(shù)人認(rèn)為他們得的是一種會(huì)不斷進(jìn)展、轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致死亡的疾病。許多臨床醫(yī)生也有相同的認(rèn)知和理念。這是造成過度醫(yī)學(xué)干預(yù)的基礎(chǔ)。

然而，由于許多目前診斷為“癌癥”的病變并沒有持續(xù)進(jìn)展和死亡潛能，因此，有必要綜合癌癥的生物學(xué)行為等指標(biāo)，使用更為客觀的新診斷術(shù)語來描述和命名這類稱為“癌癥”的異質(zhì)性病變。

2.5.3 社會(huì)環(huán)境及文化因素作用

疾病的合理診治受社會(huì)環(huán)境和文化因素的影響很大?？茖W(xué)的政策和法律保障、良好的社會(huì)環(huán)境及和諧的醫(yī)療環(huán)境是疾病精準(zhǔn)、合理治療的前提。但令人遺憾的是，在世界范圍內(nèi)這樣的前提條件往往很難滿足，如美國將Barrett食管列為癌前病變，納入醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋內(nèi)容，是過度醫(yī)學(xué)干預(yù)的重要例證。而在我國，目前醫(yī)患關(guān)系、社會(huì)輿論環(huán)境等使醫(yī)學(xué)干預(yù)行為的決策和實(shí)施受到方方面面的影響，醫(yī)務(wù)人員難以客觀地專心思考疾病的診治問題，在權(quán)衡醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的利弊得失時(shí)受到干擾因素太多，醫(yī)生面對(duì)強(qiáng)大的法律糾紛的壓力，在對(duì)一些惰性病變的處理上不得不采取寧左勿右的較激進(jìn)的方式。

3 對(duì)腫瘤性“惰性病變”相關(guān)問題的一些初步思考

3.1 “惰性病變”的惰性和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

一般情況下，惰性病變是指IDLE，這是惰性病變的狹義概念。廣義地講，除與篩查相關(guān)的上皮病變外，其他具有癌變潛能的上皮來源良性腫瘤(腺瘤)和交界性病變，也屬于惰性上皮病變。此外，從腫瘤病理學(xué)角度看，來源于間葉組織生物學(xué)行為惰性的良性和部分中間型的軟組織腫瘤也應(yīng)列入惰性病變的范疇。應(yīng)當(dāng)特別指出的是，惰性病變是相對(duì)概念，是一種實(shí)事求是的精準(zhǔn)診斷的理念，不是診斷術(shù)語。惰性病變理念的提出對(duì)防止腫瘤過度診斷具有非常重要的意義。

應(yīng)當(dāng)清楚認(rèn)識(shí)到將某些病變稱之為“惰性”的主要目的在于避免過度干預(yù)，但與此同時(shí)我們也不能忘記所有IDLE是明顯存在發(fā)展為侵襲性癌風(fēng)險(xiǎn)的，如果不能充分認(rèn)識(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)，有可能導(dǎo)致患者治療不足。癌癥的前驅(qū)病變確實(shí)是具有發(fā)展為浸潤癌潛能的，是一種具有潛在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的病變。而分化良好的所謂惰性癌，也有進(jìn)展為生物學(xué)行為更惡性、進(jìn)展更快的癌的可能性。因此，在強(qiáng)調(diào)惰性上皮病變往往會(huì)被“過度診斷、過度處理”的同時(shí)，我們也應(yīng)當(dāng)清楚認(rèn)識(shí)到這些病變的生物學(xué)行為往往類似于休眠的活火山，是需要給予高度關(guān)注的病變。過度診斷、過度處理固然不對(duì)，但也要防止過度強(qiáng)調(diào)其惰性而在醫(yī)療實(shí)踐中產(chǎn)生誤導(dǎo)作用。

3.2 “惰性病變”的局部性和影響因素的復(fù)雜性

腫瘤性惰性病變是機(jī)體某一器官組織局部的病變，是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一種特殊表現(xiàn)。目前，對(duì)惰性病變?cè)\斷是一種組織形態(tài)學(xué)診斷，本質(zhì)上是其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的靜態(tài)快照。充分認(rèn)識(shí)其生物學(xué)行為和發(fā)生發(fā)展規(guī)律是準(zhǔn)確診斷和恰當(dāng)處理惰性病變的前提。對(duì)惰性病變的認(rèn)識(shí)不能僅僅限于其形態(tài)學(xué)特征，應(yīng)從個(gè)體整體角度認(rèn)識(shí)局部病變，整合相關(guān)病理表現(xiàn)(發(fā)生部位、病變大小、分化程度)、臨床信息(家族史、環(huán)境及行為因素、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、流行病學(xué)特征等)、分子檢測(cè)結(jié)果以及腫瘤微環(huán)境和免疫因素等做出綜合評(píng)價(jià)，給出恰如其分的命名，為惰性病變的合理干預(yù)奠定基礎(chǔ)。

3.3 “惰性病變”理念普及和隨診隨訪

學(xué)術(shù)界提出惰性病變命名的出發(fā)點(diǎn)是針對(duì)這類病變的特點(diǎn)做到精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療，最大限度讓患者獲益而避免因?yàn)檫^度干預(yù)造成心理和軀體上的損傷。惰性病變進(jìn)展緩慢，生物學(xué)行為相對(duì)良好，對(duì)機(jī)體的危害比相應(yīng)的非惰性病變小得多，因此，一是不必過度擔(dān)憂，二是不應(yīng)當(dāng)給予過度干預(yù)，給患者減壓，給臨床醫(yī)生減負(fù)，這是鑒別和認(rèn)識(shí)惰性病變的關(guān)鍵所在。但不管是患者還是臨床醫(yī)生都應(yīng)當(dāng)明確認(rèn)識(shí)到惰性病變從本質(zhì)上是惰性的癌或癌前病變，具有進(jìn)展?jié)撃埽^對(duì)不能因?yàn)槎栊圆∽兊脑\斷而放松必要的警惕和臨床處理。作為臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)履行患者告知義務(wù)，給患者普及惰性病變相關(guān)知識(shí)，緩解患者壓力。與此同時(shí)，提醒患者密切關(guān)注疾病情況，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)隨診。從患者，特別是接受非手術(shù)治療或觀察的患者角度而言，一定嚴(yán)格按照醫(yī)囑進(jìn)行定期隨診。如果出現(xiàn)異常情況，如胃腸道癌前病變或腺瘤患者出現(xiàn)疼痛、嘔吐、腹瀉、出血等癥狀，乳腺DCIS患者腫塊增大、腋窩淋巴結(jié)腫大或術(shù)后又有腫塊出現(xiàn)；前列腺惰性癌患者治療后又出現(xiàn)癥狀或監(jiān)測(cè)指標(biāo)異常；甲狀腺微小乳頭狀癌患者治療后又發(fā)現(xiàn)腫物或腫物增大；皮膚黑色素瘤相關(guān)前驅(qū)病變發(fā)生顏色改變(顏色不均勻消退或加重、顏色完全消退等)和病變擴(kuò)大或?qū)ΨQ性改變等，患者應(yīng)及時(shí)隨診。從臨床醫(yī)生的角度看，應(yīng)當(dāng)提高對(duì)各種惰性病變的科學(xué)認(rèn)識(shí)，避免過度診斷和過度治療。與此同時(shí)，更應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)探索和研究意識(shí)，密切觀察、研究病變發(fā)展情況，歸納總結(jié)病變發(fā)展規(guī)律，為提升惰性病變的精準(zhǔn)治療水平奠定科學(xué)基礎(chǔ)。

3.4 癌癥的異質(zhì)性與篩查目標(biāo)的同一性

癌癥在本質(zhì)上就是一種基因病，其發(fā)生發(fā)展通常是基因變異導(dǎo)致的一系列復(fù)雜失控的細(xì)胞增殖過程，而細(xì)胞克隆的變異和選擇又進(jìn)一步導(dǎo)致癌癥的異質(zhì)性。癌癥的異質(zhì)性是其重要的生物學(xué)特征。癌癥異質(zhì)性簡(jiǎn)單地說就是同一種組織學(xué)類型的癌癥其臨床病理表現(xiàn)和生物學(xué)行為存在一定差異，不同患者患同一種癌癥其臨床病理表現(xiàn)和結(jié)局可有明顯不同，同一個(gè)癌癥病變不同區(qū)域間、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶間形態(tài)特征、分子表型可有很大差異，這就是癌癥的個(gè)體化特征。精準(zhǔn)醫(yī)療的核心是個(gè)體化治療，把握病變的個(gè)體化特征是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)。但從篩查的角度看，任何一個(gè)癌癥篩查項(xiàng)目都是將其目標(biāo)限定在一個(gè)或幾個(gè)擬篩查病變的共有特征(同一性)上，同一性是其關(guān)鍵前提和基礎(chǔ)，能夠檢測(cè)出具有共同特征的病變，達(dá)到目標(biāo)精準(zhǔn)就是成功。異質(zhì)性是癌癥篩查和治療都必須面對(duì)的問題。應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識(shí)到惰性是癌癥異質(zhì)性的一種表現(xiàn)，篩查出的具有同一性的病變也是具有異質(zhì)性屬性的。

3.5 癌癥診斷術(shù)語的變化和分子檢測(cè)的合理應(yīng)用

如前所述，從腫瘤學(xué)角度看，除IDLE外，一些良性腫瘤或交界性腫瘤也屬于惰性病變的范圍。近年來，隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)與理解的深入，許多腫瘤的診斷術(shù)語命名發(fā)生了實(shí)質(zhì)性變化，改變了傳統(tǒng)命名體系非良即惡的固化模式，以腫瘤危險(xiǎn)度評(píng)估作為診斷依據(jù)分層分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，如胃腸道間質(zhì)瘤等。臨床特征、病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、免疫表型和分子病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果等均是用于危險(xiǎn)度評(píng)估的要素。

目前，分子病理學(xué)已經(jīng)成為診斷病理學(xué)不可或缺的組成部分，除在疾病靶向治療和免疫治療的伴隨診斷中發(fā)揮指導(dǎo)作用外，對(duì)很多疾病，特別是軟組織腫瘤、膠質(zhì)瘤等的精準(zhǔn)診斷也有著極為重要的作用。但分子病理學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，特別是二代測(cè)序，價(jià)格昂貴，動(dòng)輒數(shù)千元，甚至上萬元。因此，腫瘤的分子病理學(xué)檢測(cè)必須在常規(guī)病理學(xué)診斷基礎(chǔ)上依據(jù)診斷和治療需求有的放矢地選擇應(yīng)用。

4 結(jié)語

腫瘤性惰性病變和合理醫(yī)學(xué)干預(yù)問題是生物醫(yī)學(xué)界面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。應(yīng)當(dāng)承認(rèn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚沒有能力確定癌變?cè)谀囊浑A段開始一定會(huì)向惡性發(fā)展,哪一階段會(huì)穩(wěn)定甚至消退自愈。所以,腫瘤的早期診斷,如通過普查診斷的亞臨床癌癥,一方面確實(shí)提供了徹底治愈癌癥的機(jī)會(huì);另一方面可能把一些終生都不會(huì)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的亞臨床病變?cè)\斷為癌癥而進(jìn)行不必要的治療。因此,應(yīng)當(dāng)客觀全面認(rèn)識(shí)惰性病變的生物學(xué)性質(zhì)，將惰性病變局部病變放在個(gè)體整體和內(nèi)外環(huán)境的角度考慮，整合所有相關(guān)臨床信息(家族史、環(huán)境及行為因素、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、流行病學(xué)以及分子檢測(cè)等)，結(jié)合我國國情，努力創(chuàng)建有的放矢、精準(zhǔn)恰當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)干預(yù)體系。加強(qiáng)科普宣傳和行業(yè)規(guī)范，避免先入為主，既不“過度診斷、過度處理”，也防止被“惰性”的叫法誤導(dǎo)，做到戰(zhàn)略上藐視、戰(zhàn)術(shù)上重視。