影像組學(xué)在肺癌轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用

盧振東，陳武標(biāo)，羅澤斌，王東 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，廣東湛江 524000）

肺癌是全世界范圍發(fā)病率最高的癌癥，全球每年新增肺癌病例數(shù)約173 萬(wàn)[1]。影像學(xué)檢查仍是目前臨床上肺癌診斷、分期、療效評(píng)估的主要方法。雖然影像學(xué)方法提供了關(guān)于肺癌表型的重要信息，但是大量的遺傳和預(yù)后信息仍然沒(méi)有被揭示。影像組學(xué)的概念由荷蘭學(xué)者Lambin 等[2]于2012 年提出，并將之定義為“采用高通量技術(shù)從放射圖像中提取成像特征，創(chuàng)建可利用的數(shù)據(jù)庫(kù)”。影像組學(xué)是一種以醫(yī)學(xué)影像為基礎(chǔ)，基于機(jī)器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，篩選出可量化和可重復(fù)的分析指標(biāo)，并建立模型的非侵入性圖像分析方法，為臨床醫(yī)師提供詳盡而準(zhǔn)確的信息，以協(xié)助臨床決策。近年來(lái)影像組學(xué)在肺癌的應(yīng)用研究越來(lái)越廣泛，影像組學(xué)已被發(fā)現(xiàn)在孤立性肺結(jié)節(jié)鑒別、肺癌病理分型、基因表型預(yù)測(cè)、局部與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)以及肺癌預(yù)后預(yù)測(cè)等方面是有價(jià)值的。本文就影像組學(xué)在診斷肺癌轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用最新研究作一綜述。

1 影像組學(xué)在肺癌中應(yīng)用的基本過(guò)程

1.1 圖像獲取

大多數(shù)影像組學(xué)研究都是回顧性的，并使用的是常規(guī)醫(yī)學(xué)圖像。由于計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(CT)有較高的空間分辨率，肺癌的影像組學(xué)研究圖像數(shù)據(jù)主要來(lái)源于CT，其次是正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和磁共振成像(MRI)。然而，不同的設(shè)備、不同采集參數(shù)可能會(huì)影響提取的放射組學(xué)特征，這可能會(huì)導(dǎo)致放射組學(xué)穩(wěn)定性的問(wèn)題[3]。用兩種不同的重建算法或掃描間距的同一個(gè)病變將顯示明顯不同的紋理，在影像組學(xué)特征方面胸部薄層圖像比厚層圖像顯示更好的診斷性能與穩(wěn)定性[4]。因此，統(tǒng)一圖像標(biāo)準(zhǔn)是影像組學(xué)分析的一項(xiàng)重要任務(wù)，無(wú)論使用何種成像設(shè)備，為了盡可能保證影像組學(xué)特征的可重復(fù)性與穩(wěn)定性，必需對(duì)同一疾病采取統(tǒng)一的成像與處理方法來(lái)確保標(biāo)準(zhǔn)化圖像的獲取。

1.2 圖像分割

圖像分割是將病灶從正常組織中進(jìn)行分離形成容積感興趣區(qū)(VOI)作為影像組學(xué)分析目標(biāo)的過(guò)程，是放射組學(xué)研究中的重要環(huán)節(jié)，因?yàn)閂OI 精確與穩(wěn)定的分割直接影響影像組學(xué)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性以及影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性[5]。在肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移影像組學(xué)的研究中，ROI(region of interest)的選擇大多為肺部原發(fā)腫瘤整體或最大層面，部分選擇腫瘤邊緣和瘤周肺組織，還有部分以轉(zhuǎn)移灶作為ROI 進(jìn)行研究。影像組學(xué)理想的分割方法應(yīng)具備3 個(gè)基本特征:準(zhǔn)確性、重復(fù)性和一致性，分割的方法有手動(dòng)分割法、自動(dòng)分割法以及半自動(dòng)分割法3 種。在肺部腫瘤的放射組學(xué)研究中，病變通常由經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)生手動(dòng)分割，這是目前使用最廣泛的方法[6-7]。手動(dòng)分割雖然是影像組學(xué)ROI 分割的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是此方法常以確保覆蓋整個(gè)病變，往往容易高估病變體積，并且可重復(fù)性低、耗時(shí)久、效率低，限制了其在大數(shù)據(jù)中的廣泛應(yīng)用。與手動(dòng)分割相比，自動(dòng)或半自動(dòng)分割增加了提取的特征一致性與可重復(fù)性[8-9]。目前最常用的醫(yī)學(xué)圖像分割法包括基于區(qū)域生長(zhǎng)、水平集、圖割以及滑降雪橇式等分割法等。最新研究顯示3D-UNNET 自動(dòng)分割方法無(wú)論在CT 圖像還是PET 圖像上都可以準(zhǔn)確地分割肺部腫瘤[10]，這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，然而目前尚未有一種能夠?qū)崿F(xiàn)無(wú)誤差地對(duì)胸部腫瘤病灶進(jìn)行精準(zhǔn)半自動(dòng)或自動(dòng)分割算法，特別是臨近胸壁或縱隔的肺部腫瘤。因此，對(duì)腫瘤的半自動(dòng)或自動(dòng)分割而言，精確度的提高仍需更進(jìn)一步的研究。

1.3 特征提取與篩選

特征提取是影像組學(xué)另一核心步驟。常見(jiàn)的影像組學(xué)特征有形態(tài)特征、強(qiáng)度特征、紋理/梯度特征、小波等[11]。形態(tài)特征是描述腫瘤的基本特征，包括形狀、面積、體積、矩形度、圓形度、距角等。強(qiáng)度反映ROI 的體素值，通常用強(qiáng)度直方圖表示。強(qiáng)度特征包括:平均強(qiáng)度、最大與最小強(qiáng)度差、強(qiáng)度方差、峰度、偏度、強(qiáng)度梯度等。紋理是圖像中灰度強(qiáng)度的空間分布，紋理特征被認(rèn)為是衡量腫瘤異質(zhì)性的已知特征，并且已經(jīng)被確定為與肺癌預(yù)后最密切相關(guān)的特征[12]。常見(jiàn)的紋理特征包括:灰度共生矩陣(熵、熵和、差熵、求和、方差、和方差、差異變異、角二階距、慣性距)、Tamura 紋理特征(對(duì)比度、方向度、粗略度)、灰度游程矩陣、附近灰色調(diào)差矩陣等[13-14]。梯度特征是醫(yī)學(xué)圖像中強(qiáng)度變化的函數(shù)，常被用于檢測(cè)和診斷肺結(jié)節(jié)[15]。小波是由復(fù)數(shù)線性或徑向“波”矩陣乘以原始圖像確定的濾波變換，小波特征是代表圖像強(qiáng)度和紋理信息的變換域結(jié)果[16]。

雖然可以從ROI 中提取大量的特征，但是需要篩選出最為有效的影像組學(xué)特征。特征選擇的過(guò)程可以通過(guò)單變量或多變量統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行。單變量方法只依賴于特征關(guān)聯(lián)，忽略了冗余，而多變量方法研究不同特征之間的相互作用，并在權(quán)衡關(guān)聯(lián)和冗余后進(jìn)行選擇。目前通常用Fisher 分?jǐn)?shù)、卡方檢驗(yàn)和Wilcoxon 等統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行特征選擇[17]。

1.4 建立模型

依據(jù)實(shí)際研究的臨床問(wèn)題，運(yùn)用計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的方法根據(jù)提取與篩選后的影像組學(xué)特征進(jìn)行模型建立，探索影像組學(xué)特征與所感興趣的臨床問(wèn)題之間的相關(guān)性，即反映病變信息。目前最為常用的模型是Logistic 回歸模型，其他常用的模型還有隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類分析等[18]。

2 影像組學(xué)在肺癌轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺癌患者生存和復(fù)發(fā)的重要因素。臨床上病理活檢是診斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)檢查并可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。CT是肺癌患者術(shù)前評(píng)估首選的影像檢查方法，但臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤病灶CT 影像征象的定性評(píng)估具有主觀性，對(duì)于鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度均較低[19]。雖然目前PET/CT 常以淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)＞2.5 作為閾值可以提高診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效能，但SUVmax 受多種因素影響，因此將SUVmax＞2.5 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議[20-21]，并且由于昂貴的費(fèi)用限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。影像組學(xué)在預(yù)測(cè)與鑒別肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著很大的應(yīng)用潛能，并且大多數(shù)是基于肺癌原發(fā)灶研究的。Yang等[22]將159 例肺癌分為訓(xùn)練組(106 例)和驗(yàn)證組(53例)，從靜脈期CT 圖像中用3D-UNNET 方法自動(dòng)分割病灶，提取放射組學(xué)特征，從94 個(gè)候選特征中篩選了14 個(gè)放射組學(xué)特征，建立了預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型；該模型在訓(xùn)練隊(duì)列中ROC 曲線下面積(AUC)值為0.871，靈敏度為85.71%，特異度為77.19%；在驗(yàn)證隊(duì)列中，AUC 值為0.856，敏感度為91.66%，特異度為82.14%。Zhong 等[23]對(duì)492 例肺癌患者的胸部CT 平掃原發(fā)病灶進(jìn)行影像組學(xué)特征分析，構(gòu)建了預(yù)測(cè)肺癌縱隔淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的模型，該模型也對(duì)良惡性淋巴結(jié)有著非常好的鑒別能力(AUC 為0.972，敏感性為94.8%，特異性為92.0%)。余瀅等[24]基于肺癌原發(fā)灶的CT 圖像影像組學(xué)特征以及相關(guān)臨床指標(biāo)構(gòu)建的諾莫圖模型亦可作為無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)惡性肺結(jié)節(jié)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效方法。以上研究表明以肺癌原發(fā)灶的CT圖像為基礎(chǔ)的放射組學(xué)可作為預(yù)測(cè)肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種無(wú)創(chuàng)性方法。

也有部分研究從縱隔或肺門淋巴結(jié)本身提取放射組學(xué)特征對(duì)良惡性淋巴結(jié)進(jìn)行鑒別。Bayanati等[25]回顧性研究了43 例經(jīng)活檢證實(shí)的具有病理縱隔淋巴結(jié)分期和胸部平掃CT 肺癌患者的臨床資料；從72 個(gè)淋巴結(jié)中提取灰度共生、游程矩陣等紋理特征，使用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)評(píng)估良性和惡性特征之間的差異，并構(gòu)建Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)結(jié)合紋理和形態(tài)特征識(shí)別惡性淋巴結(jié)的敏感度為81%，特異度為80%，AUC 為0.87。Andersen 等[26]對(duì)29 個(gè)肺癌患者胸部增強(qiáng)CT 的46 個(gè)淋巴結(jié)進(jìn)行紋理特征提取與分析，結(jié)果顯示紋理特征可以較好鑒別良性淋巴結(jié)與惡性淋巴結(jié)。沙雪等[27]以肺癌患者的縱隔淋巴結(jié)作為研究對(duì)象進(jìn)行影像組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT 各時(shí)相影像組學(xué)模型均可用于鑒別淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，并且平掃CT 影像組學(xué)模型的AUC 值最高，而聯(lián)合動(dòng)脈期CT 圖像可提高模型的鑒別能力。

目前應(yīng)用基于PET/CT 的影像組學(xué)診斷或預(yù)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究相對(duì)有限。Gao 等[28]對(duì)132個(gè)肺癌患者中的768 個(gè)淋巴結(jié)進(jìn)行影像組學(xué)分析，分別從CT 圖像、PET 圖像和PET-CT 圖像構(gòu)建了3 個(gè)基于支持向量機(jī)(SVM)的分類器；3 個(gè)SVM 分類器鑒別良惡性淋巴結(jié)的SUV 分別為0.689、0.579 和0.685，提示基于PET/CT 的影像組學(xué)方法在診斷肺癌縱隔淋巴結(jié)中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 全身遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

肺癌是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(DM)即肺癌的M 分期影響肺癌患者的生存期并決定其治療方案。影像組學(xué)在一定程度上有預(yù)測(cè)肺癌發(fā)生DM 的能力。目前大多數(shù)關(guān)于肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)研究把全身轉(zhuǎn)移作為預(yù)測(cè)目標(biāo)，而較少地具體到特定的器官或部位。Coroller 等[29]對(duì)182 名治療前肺癌患者的原發(fā)癌灶的CT 最大層面進(jìn)行影像組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)35 個(gè)放射組學(xué)特征對(duì)DM 有顯著的預(yù)測(cè)能力，并且好于腫瘤體積對(duì)DM 的預(yù)測(cè)能力，結(jié)合臨床模型后預(yù)測(cè)能力進(jìn)一步提高。Huynh 等[7]對(duì)113 例Ⅰ～Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌整個(gè)瘤體進(jìn)行CT 影像組學(xué)特征分析，發(fā)現(xiàn)1 個(gè)影像組學(xué)特征對(duì)肺癌發(fā)生DM 亦有著顯著的預(yù)測(cè)作用。

Wu 等[30]對(duì)101 例接受立體定向消融放射治療前肺癌患者的氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET 圖像進(jìn)行影像組學(xué)特征分析，并建立了包括可以量化腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和SUVmax 2 個(gè)影像特征的預(yù)測(cè)模型；該模型的一致性指數(shù)(CI)為0.71，高于最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值和腫瘤體積的CI。當(dāng)該模型結(jié)合組織學(xué)類型時(shí)，預(yù)測(cè)能力進(jìn)一步提高，該研究表明，基于PET 的影像組學(xué)有預(yù)測(cè)肺癌發(fā)生DM 的能力。

進(jìn)年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)在肺癌灶的外周組織或瘤周肺組織的影像組學(xué)特征具有預(yù)測(cè)肺癌發(fā)生DM 的應(yīng)用潛能。Dou 等[31]以200 例腺癌患者進(jìn)行CT 影像組學(xué)研究，所研究的對(duì)象為腫瘤邊緣和腫瘤外部，分別定義為腫瘤邊界向內(nèi)3 mm 的腫瘤外周組織至邊界向外3 mm 的肺組織區(qū)域、腫瘤邊界向外延伸3～9 mm 的肺組織區(qū)域；研究結(jié)果顯示兩者分別有6 個(gè)和1 個(gè)影像組學(xué)特征與肺癌DM 顯著相關(guān)。Hao 等[32]在非小細(xì)胞肺癌的PET 圖像上對(duì)腫瘤的外殼(腫瘤外周組織)進(jìn)行影像組學(xué)分析，結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌的外殼影像組學(xué)特征對(duì)預(yù)測(cè)肺癌DM 也有較好的預(yù)測(cè)效果，其AUC 值為0.82，敏感度為0.81，特異度為0.80，準(zhǔn)確度為0.81。

2.3 腦轉(zhuǎn)移

腦轉(zhuǎn)移(BM)是肺癌全身轉(zhuǎn)移的一部分，但由于腦是肺癌胸外轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位之一，并且是肺癌M分期非常重要的預(yù)后因素，目前影像組學(xué)在肺癌BM中的應(yīng)用有著較為豐富的研究，因而本文對(duì)影像組學(xué)在肺癌BM 中的應(yīng)用研究獨(dú)立于DM 進(jìn)行總結(jié)?；诜伟┰l(fā)灶CT 的影像組學(xué)預(yù)測(cè)肺癌BM 已有相關(guān)研究。Chen 等[33]以89 例T1 期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，從CT 平掃圖像整個(gè)瘤體內(nèi)提取了1160 個(gè)定量放射學(xué)特征并建立了臨床、放射組學(xué)和混合(臨床加放射組學(xué))三個(gè)預(yù)測(cè)肺癌BM 模型；結(jié)果顯示，放射組學(xué)模型與混合模型對(duì)肺癌BM 有著良好的預(yù)測(cè)性能力，且兩者的AUC 值、敏感度、特異度均高于臨床模型。許新顏等[34]研究顯示基于CT 的影像組學(xué)對(duì)于治療前的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性的Ⅲ/Ⅳ期肺癌發(fā)生BM 也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

除了能對(duì)肺癌原發(fā)灶進(jìn)行BM 預(yù)測(cè)外，影像組學(xué)還有把腦轉(zhuǎn)移灶作為研究對(duì)象來(lái)鑒別肺癌原發(fā)灶的病理分型以及基因突變狀態(tài)的應(yīng)用價(jià)值。為了探討基于MR 的腦轉(zhuǎn)移灶影像組學(xué)是否可以區(qū)分非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌，李晶[35]對(duì)74 例肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移灶增強(qiáng)T1 加權(quán)成像(T1WI)圖像進(jìn)行紋理分析，經(jīng)過(guò)紋理特征提取、篩選后建立模型，建立的K-NN、SVM、NB 以及Logistic 回歸模型均對(duì)肺癌發(fā)生BM有著良好的預(yù)測(cè)效能，其中Logistic 回歸模型效能最佳，其AUC 值為0.84，準(zhǔn)確度為0.79，敏感度為0.75，特異度為0.81；在聯(lián)合血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物NSE 時(shí)診斷效能進(jìn)一步提高，結(jié)果表明基于肺癌患者腦轉(zhuǎn)移灶的MR 圖像的影像組學(xué)有鑒別肺癌病理分型的能力。Chen 等[36]對(duì)110 例肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行基于MR 成像的放射組學(xué)分析，以探討腦轉(zhuǎn)移灶影像組學(xué)能否用于對(duì)肺癌原發(fā)灶基因突變狀態(tài)進(jìn)行分類；研究結(jié)果顯示，對(duì)于EGFR、ALK 和KRAS 突變狀態(tài)的分類，結(jié)合放射學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)建立的模型基于交叉驗(yàn)證得出的AUC 值分別為0.912、0.915 和0.985，表明基于MR 成像的肺癌患者腦轉(zhuǎn)移灶的放射組學(xué)分析對(duì)肺癌原發(fā)灶的突變狀態(tài)進(jìn)行分類是有一定價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

影像組學(xué)可以使醫(yī)生獲得更多肉眼看不到的額外客觀數(shù)據(jù)，為臨床上量化和監(jiān)測(cè)腫瘤提供一種非侵入性的工具。目前影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究已取得較為豐富成果，在肺癌轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用也有良好的應(yīng)用前景，特別是預(yù)測(cè)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及全身轉(zhuǎn)移。但是我們也必須正視影像組學(xué)目前現(xiàn)實(shí)使用中的問(wèn)題，如樣本量小、圖像數(shù)據(jù)獲取與重建缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、ROI 分割一致性不高等，相信這些挑戰(zhàn)將會(huì)在多學(xué)科合作下逐漸解決，使影像組學(xué)在臨床中應(yīng)用的巨大潛能得到充分釋放。