心房顫動的上游治療研究

黃 玲，陳 燦

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 湛江 524000）

心房顫動（簡稱房顫）作為臨床最常見的一種心律失常，被稱為“21 世紀(jì)的心血管流行病”，在全球范圍內(nèi)患病率達(dá)1%～2%[1]，并呈逐年上升趨勢。房顫危害性主要在于其并發(fā)癥，如心力衰竭（心衰）、心動過速誘發(fā)的心肌病、腦卒中及血栓栓塞等事件，具有較高的致殘率和致死率[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，如何從源頭上干預(yù)房顫的發(fā)生及進(jìn)展，從而降低房顫的發(fā)生率就顯得尤為重要[3]。近年來房顫上游治療領(lǐng)域的熱點主要集中在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor block，ARB）、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）、生活方式改變等。本文就房顫的的發(fā)生機(jī)制及危險因素、上游治療現(xiàn)狀作一綜述。

1 房顫的發(fā)生機(jī)制及危險因素

房顫發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制主要有心房重構(gòu)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）的活性增高、自主神經(jīng)功能異常等[4，5]，共同促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持。研究顯示[2]，房顫發(fā)作、導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險增加及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生與多種危險因素有關(guān)，如高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停、冠狀動脈疾病、心力衰竭、高酯血癥、吸煙、飲酒、肥胖等，而這些可干預(yù)的臨床危險因素也是房顫上游治療的重要靶點。上游治療主要包括兩個層面：一級預(yù)防和二級預(yù)防。前者是指房顫發(fā)生之前通過控制糖尿病、高血壓、心力衰竭等危險因素預(yù)防房顫的發(fā)生，后者旨在減少房顫負(fù)擔(dān)，降低房顫復(fù)發(fā)或進(jìn)展的幾率。心房重構(gòu)是房顫發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，上游治療中選用的藥物應(yīng)可在房顫發(fā)生或發(fā)展前，目的是在心房細(xì)胞層面來抵抗或延緩這種重塑過程，理論上任何可以延緩或逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)的治療手段都可以作為房顫的上游治療。

2 房顫上游治療現(xiàn)狀

2.1 ACEI/ARB 在上游治療的作用 目前國內(nèi)外已有多項研究表明[6，7]，RAAS 在房顫的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，其機(jī)制可能與心房重構(gòu)有關(guān)，包括電重構(gòu)和解剖重構(gòu)。通過神經(jīng)內(nèi)分泌激活、快心室率相關(guān)的心功能惡化、心肌纖維化等機(jī)制，心衰和房顫可以相互促進(jìn)和惡化病情。Rienstra M 等[8]開展的一項前瞻性研究中共納入245 例早期持續(xù)性房顫合并輕中度心衰患者，結(jié)果表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用ACEI/ARB 治療可以改善持續(xù)性房顫患者的竇性心率維持。高血壓也是房顫發(fā)生的重要危險因素，其機(jī)制可能與左心房壓力升高、炎癥細(xì)胞浸潤及心房間質(zhì)纖維化有關(guān)[9]。Zhao Z 等[10]對接受纈沙坦治療的高血壓合并非永久性房顫患者隨訪24 個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)纈沙坦可改善房顫負(fù)荷，降低房顫發(fā)生率，延緩非永久性房顫向永久性房顫的進(jìn)展。但Yamabe H 等[11]研究表明，與氨氯地平相比，接受厄貝沙坦治療的高血壓房顫患者在減少導(dǎo)管消融或電復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)方面無明顯優(yōu)勢。另有研究表明[12]，心臟手術(shù)前使用ACEI/ARB 在預(yù)防術(shù)后房顫發(fā)作方面也沒有益處。根據(jù)以上結(jié)果，ACEI 和ARB 可以改善潛在的心血管疾病，尤其是在心力衰竭和高血壓患者中可減少房顫的復(fù)發(fā)率。然而，目前還沒有足夠證據(jù)證明其在心臟手術(shù)后的預(yù)防作用。

2.2 醛固酮受體拮抗劑在上游治療中的作用 醛固酮受體拮抗劑在心房肌纖維化中發(fā)揮重要的作用，也可以通過減少心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，具有潛在的預(yù)防房顫作用，其機(jī)制可能與參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、增強(qiáng)血管緊張素Ⅱ的作用有關(guān)。Neefs J 等[13]對醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯或依普利酮）在預(yù)防房顫中的作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明接受醛固酮受體拮抗劑治療的患者初發(fā)和復(fù)發(fā)性房顫發(fā)生率均顯著降低，但術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)率未下降。譚鵬進(jìn)等[14]研究表明，醛固酮受體拮抗劑能降低射頻消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)率。雖然醛固酮受體拮抗劑在預(yù)防房顫方面顯示了較好的前景，但各結(jié)果存在差異，需要更多的隨機(jī)對照試驗來明確其療效。

2.3 他汀類藥物在上游治療的作用 他汀類藥物除了可以降低膽固醇水平外，還具有多態(tài)效應(yīng)，如抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、減輕心肌纖維化及改善心房重構(gòu)等，在預(yù)防房顫方面有潛在意義[15]。Chen WT 等[16]研究表明，他汀類藥物與心臟術(shù)后房顫發(fā)生的風(fēng)險降低和術(shù)后住院時間縮短有關(guān)，早期治療獲益更加明顯。譚強(qiáng)等[17]研究發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀能減少陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā)及心力衰竭的發(fā)生。目前，臨床上關(guān)于他汀類藥物在房顫一級和二級預(yù)防中的臨床療效主要來源于回顧性研究，考慮到他汀類藥物的多態(tài)效應(yīng)，特別是在心臟手術(shù)中的抗炎作用，Khan JA 等[18]開展了一項前瞻性隨機(jī)對照研究，其探討了他汀類藥物暫停用藥對心臟手術(shù)后房顫發(fā)生的影響，共納入301 例無房顫病史、擬行心臟手術(shù)（涉及冠狀動脈和/或心臟瓣膜）的患者，隨機(jī)分配在術(shù)后第1 天和第5 天重新啟動他汀類藥物治療，結(jié)果提示兩組房顫的發(fā)生率沒有差異，表明他汀類藥物的早期啟用似乎不影響術(shù)后房顫的發(fā)生。相反，在其他一級和二級預(yù)防的臨床情況下[19]，他汀類藥物對于房顫的預(yù)防沒有足夠的證據(jù)支持。

2.4 PUFA 在上游治療的作用 脂肪酸是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)之一，ω-3 PUFA 對心血管疾病有預(yù)防作用[20]。然而其對不同的人群、不同疾病的預(yù)防作用，需要科學(xué)合理的試驗數(shù)據(jù)來驗證。Mariscalco G 等[21]對530 例行心臟手術(shù)的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前補(bǔ)充ω-3 PUFA 可降低心臟術(shù)后早期房顫的發(fā)生率，但與晚期房顫的發(fā)生率無關(guān)。Nodari S 等[22]對199 例持續(xù)性房顫患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用胺碘酮和ACEI/ARB 治療1 年后添加ω-3 PUFA 能提高電復(fù)律后維持竇性心律的概率。相反，Mariani J等[23]研究顯示，ω-3 PUFA 不能作為預(yù)防術(shù)后或房顫復(fù)發(fā)的藥物。同時，Macchia A 等[24]對586 例持續(xù)性房顫患者進(jìn)行研究，其結(jié)果表明ω-3 PUFA 在降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險方面沒有作用。Bhatt DL 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFA 的應(yīng)用或?qū)е赂叩姆款澃l(fā)生率。目前就PUFA 在房顫的上游治療中的作用尚存在爭議，但其對房顫的治療提供了潛在的價值，值得臨床進(jìn)一步深入研究。

2.5 LCZ696 在上游治療的作用 LCZ696 是一種由血管緊張素受體拮抗劑和腦啡肽酶抑制劑組成的新型復(fù)合制劑，于2014 年在歐洲心臟病學(xué)會年會上首次被提出[26]，隨后在國內(nèi)外的專家共識中都獲得了肯定，這主要歸功于它的雙重抑制作用[27,28]。LCZ696可同時調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)和RAAS 系統(tǒng)[29]，遏制心衰和房顫惡化，可對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性心肌重構(gòu)等病理生理學(xué)改變，從而達(dá)到治療上的優(yōu)化效果。De Vecchis R 等[30]研究對40 例有房顫病史的心衰患者分別使用LCZ696 治療和ACEI/ARB 治療并隨訪1 年，結(jié)果表明LCZ696 組可以顯著增加心房縱向應(yīng)變峰值（PALS）的平均值，同時降低此類患者房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險。趙玉清等[31]研究表明，在老年性心衰合并陣發(fā)性房顫患者中使用LCZ696 和胺碘酮治療可以有效改善患者心臟重構(gòu)，有助于恢復(fù)并維持竇性心律?？傊琇CZ696 為心血管疾病的治療提供了新的策略，但仍需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)來證實其在房性心律失常中的預(yù)防作用。

2.6 健康生活方式在上游治療中的作用 缺乏運動、肥胖、吸煙、飲酒和心理壓力均是房顫發(fā)生的危險因素[32,33]。盡管長期、高強(qiáng)度、劇烈的耐力運動者（如馬拉松運動員）可能會因心室重構(gòu)、左房壓力升高、竇性心動過緩和遺傳易感性而導(dǎo)致房顫風(fēng)險增加，但適度運動對預(yù)防房顫有益[34]。此外，酒精的攝入可使房顫患病率增加。研究顯示[35]，與不飲酒者相比，飲酒者的房顫風(fēng)險顯著增加（每天1 杯房顫風(fēng)險增加8%，每天5 杯最多可增加47%）。雖然生活方式改變有助于房顫的預(yù)防，但預(yù)防方法較少。將來生活方式相關(guān)的預(yù)防方法可能在普通人群和房顫高危人群中發(fā)揮作用，并做為一種優(yōu)選策略。

3 總結(jié)

目前房顫的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，治療藥物及治療手段方面仍存在局限性，還沒有一個很好的藥物具有足夠的證據(jù)表明能夠用于房顫的上游治療，因此在這方面需要進(jìn)一步深入研究，為心血管疾病的防治提供新靶點和新方法。