糖尿病微血管并發(fā)癥及其相關(guān)分子機(jī)制的研究

張運濤

（天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院內(nèi)科，天津 300192）

糖尿?。╠iabetes mellitus）已經(jīng)發(fā)展成為公共衛(wèi)生問題，是威脅人類健康和生存的主要疾病之一。糖尿病患者在臨床上主要表現(xiàn)為高血糖，并伴有多飲、多食、多尿以及身體消瘦癥狀。微血管病變是臨床糖尿病患者的主要并發(fā)癥，主要以毛細(xì)血管基底膜增厚和微血栓形成為特點。研究指出[1]，糖尿病微血管并發(fā)癥主要是在各種病因作用下，微血管和微血流水平上形態(tài)功能和代謝發(fā)生嚴(yán)重障礙，從而導(dǎo)致器官組織損傷。目前，臨床對不同糖尿病微血管并發(fā)癥的臨床研究較多，但是關(guān)于其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[2]。為了尋求更佳的治療方法，探究糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)分子機(jī)制是控制糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)鍵。本文就糖尿病微血管并發(fā)癥中糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足的相關(guān)分子機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床治療藥物的研發(fā)和臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是最常見、嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥，其已經(jīng)成為臨床上糖尿病患者致盲的主要原因之一，也是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)[3]，糖尿病人群視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為39.00%。由此可見，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較高，臨床應(yīng)給予及時的治療和預(yù)防，以減少其相關(guān)損傷。糖尿病視網(wǎng)膜病變是指糖尿病患者視網(wǎng)膜微血管發(fā)生病變，主要以周細(xì)胞壞死、內(nèi)皮屏障功能受損、血液成分由血管內(nèi)滲出到組織中造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙為主。臨床研究顯示[4]，在糖尿病視網(wǎng)膜病變后期，因為血管閉塞和功能障礙，會造成局部視網(wǎng)膜缺氧，而發(fā)生病理學(xué)的血管新生，從而加劇血管滲漏，進(jìn)而起引起纖維化的發(fā)生，形成所謂的增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）。研究發(fā)現(xiàn)[5]，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生可能是特異性阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）或NF-κB 信號通路對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜發(fā)揮保護(hù)作用。錢道衛(wèi)等[6]研究結(jié)果與其基本一致，均證實AGEs、蛋白激酶C 信號通路等機(jī)制誘導(dǎo)周細(xì)胞的凋亡，破壞血-視網(wǎng)膜屏障和激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，以促進(jìn)血管出芽和血管新生。徐小惠等[7]研究提示，視網(wǎng)膜內(nèi)幾乎所有細(xì)胞在缺血缺氧刺激下均會分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。劉軍[8]以低氧誘導(dǎo)的大鼠視網(wǎng)膜病變模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)VEGF/色素上皮衍生因子（PEDF）的改變與視網(wǎng)膜新生血管形成密切相關(guān)。由此表明，血管刺激因子與血管抑制因子之間平衡破壞可能是導(dǎo)致視網(wǎng)膜病理新生血管形成的主要機(jī)制。PEDF 是人體眼組織異常血管新生主要的抑制因子，其水平的改變對血管增生有重要作用，但具體的價值有待臨床進(jìn)一步探索。劉俊芬等[9]研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變患者體內(nèi)PD1/PD-L1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達(dá)和激活，可恢復(fù)單核細(xì)胞的功能，使單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐砸种蒲装Y作用為主。同時Mazzeo A 等[10]關(guān)于沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1 調(diào)控P38MARK 信號通路對糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變模型中沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1 表達(dá)升高，可抑制周細(xì)胞的凋亡。由此可見，其抗凋亡作用機(jī)制可能與其抑制P38MARK 的表達(dá)相關(guān)?？傊?，隨著目前對糖尿病視網(wǎng)膜病變的分子機(jī)制的廣泛研究，普遍認(rèn)為其可能與AGEs、PEDF、P38MARK 等密切相關(guān)，臨床可通過針對性的早期干預(yù)，以控制、治療或預(yù)防視網(wǎng)膜病變，有效降低臨床相關(guān)致盲率。

2 糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病患者后期最主要和常見的微血管并發(fā)癥，同時也是導(dǎo)致終末期腎病的常見誘因[11]。目前，隨著糖尿病發(fā)病率的不斷上升，糖尿病腎病發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重威脅患者的健康安全。臨床依據(jù)胰島素反應(yīng)不同，將糖尿病分為1型糖尿病和2 型糖尿病。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示[12]，1 型糖尿病患者糖尿病腎病發(fā)生率約為35.00%，2 型糖尿病患者發(fā)生率約為22.00%。由此可見，1 型糖尿病患者糖尿病腎病發(fā)生率相對較高，可作為臨床糖尿病腎病重點人群進(jìn)行篩查，及早給予干預(yù)和治療，以降低糖尿病腎病發(fā)生率。肖雪[13]研究中通過TLR4/NF-κB 信號通路調(diào)控糖尿病大鼠腎臟炎癥作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病所致腎臟炎癥減輕。由此可見，糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TLR4/NFκB 信號通路相關(guān)，臨床通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB 信號通路，可降低腎臟組織炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮抗炎的保護(hù)作用，但是該結(jié)論目前缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)試驗證實，有待進(jìn)一步的考證。張箐等[14]采用沙格列汀治療老年糖尿病腎病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者糖化血紅蛋白、24h 尿蛋白水平、外周血白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β 以及腦腫瘤壞死因子-α 均顯著降低，且外周血單核細(xì)胞PI3K 和Akt 磷化水平升高。由此可見，沙格列汀可促進(jìn)外周炎癥免疫反應(yīng)減輕，腎功能改善，恢復(fù)PI3K/Akt 磷酸化活化水平。同時該結(jié)論進(jìn)一步表明，可通過白細(xì)胞介素-6 介導(dǎo)的經(jīng)典信號通路參與糖尿病腎病的發(fā)病過程。李翠凡等[15]研究證實，糖尿病腎病患者TGFβ/Smad 信號通路和p38MAPK 信號通路激活，進(jìn)一步提示以上信號通路可能是造成腎臟炎癥的主要原因之一。Beltrami C等[16]研究中指出，AQP5 可能參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展以及惡化病理過程，AC-cAMP-PKA 通路在腎組織中對水通道蛋白5 的調(diào)節(jié)作用呈現(xiàn)出顯著的負(fù)調(diào)控作用，且可通過抑制IRE1α-JNK 通路相關(guān)蛋白表達(dá)，減輕高血糖下腎臟的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白分子表達(dá)，從而發(fā)揮保護(hù)生長組織的作用。因此，調(diào)控IRE1α-JNK 通路相關(guān)分子表達(dá)，可能會改善胰島素抵抗，抑制腎臟系膜細(xì)胞凋亡，有效保護(hù)腎臟組織?？傊?，糖尿病腎病的發(fā)病可能與細(xì)胞內(nèi)的多種信號通路相關(guān)，而某一信號通路可能參與調(diào)控一個或多個作用靶點。因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)糖尿病腎病體內(nèi)和體外多信號通路的分析，以進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制，并給予針對性的干預(yù)，以期改善糖尿病腎病預(yù)后。

3 糖尿病足

糖尿病足是糖尿病患者由于合并神經(jīng)疾病及各種不同程度的末梢血管病變而引起的下肢感染潰瘍和深部組織破壞[17]。糖尿病足是一種全身性疾病，既表現(xiàn)為肢端潰爛、細(xì)菌感染等外科癥狀，部分患者也有內(nèi)科疾病的臨床表現(xiàn)。糖尿病足是糖尿病發(fā)展的嚴(yán)重階段，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一，嚴(yán)重威脅患者的健康安全[18]。糖尿病足通常給予抗感染、潰瘍治療，但是效果不理想，具有一定的局限性[19]。糖尿病足與糖尿病視網(wǎng)膜病變相似，持續(xù)高血糖可通過多元醇、糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C和氧化應(yīng)激等通路，損傷血管功能。糖尿病足與糖尿病視網(wǎng)膜病變房水中PEDF 水平下降，而糖尿病外周循環(huán)中PEDF 水平升高[20]。倪桂蓮等[21]研究生肌橡皮膏促進(jìn)糖尿病大鼠潰瘍愈合機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生肌象皮膏可通過bFGF/Akt 通路促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合。傷口愈合的過程離不開血管的形成，臨床主要包括血管新生和血管生成，前者由原有血管通過出芽或分裂方式形成新的血管，血管生成則是內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）分化而成的內(nèi)皮細(xì)胞連接成管，是血管從無到有的過程。由此可見，信號bFGF/Akt 通路可能參與糖尿病足的發(fā)生與發(fā)展。Backe MB 等[22]研究也證實，Wnt/β-catenint 通路的下調(diào)可治療糖尿病足潰瘍的病理性難愈。但是通過調(diào)控Wnt/β-catenint 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白分子水平，可促進(jìn)糖尿病足潰瘍愈合，且通過調(diào)節(jié)血管轉(zhuǎn)化因子EPC、β1、P-smad3蛋白分子的表達(dá)，可促進(jìn)難愈合糖尿病患者糖尿病足潰瘍的愈合。由此可見，通過調(diào)控Wnt/β-catenint信號通路或血管轉(zhuǎn)化因子和其介導(dǎo)的相關(guān)蛋白（Psmad3 蛋白）表達(dá)水平，可促進(jìn)糖尿病新生血管生成，進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病足的治療。但是關(guān)于該結(jié)論目前還處于臨床試驗階段，臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步的研究證實。郭勇英等[23]研究表明，下調(diào)Wnt/βcatenint 信號通路表達(dá)可導(dǎo)致糖尿病潰瘍難愈。因糖尿病外周循環(huán)中PEDF 升高，可通過Wnt/β-catenint信號通路影響EPC 的遷移和釋放，從而使血液循環(huán)中的EPC 水平降低，抑制糖尿病傷口愈合。因此，臨床通過中和PEDF 和抗體拮抗PEDF 或外源性補(bǔ)充EPC，可緩解糖尿病小鼠傷口愈合障礙，促進(jìn)傷口愈合。但是阻斷PEDF 不能完全改善糖尿病受損傷口愈合過程。所以，糖尿病外周血管中除了PEDF 升高外，可能存在另外一種血管新生抑制因子。總之，糖尿病足是糖尿病最常見的微血管病變，但是關(guān)于其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且已有研究也存在差異，導(dǎo)致臨床治療較不滿意。所以，不斷探索糖尿病足發(fā)病機(jī)理，積極控制相關(guān)發(fā)病因素、調(diào)控相關(guān)信號通路，做好積極預(yù)防，從根本上降低糖尿病組的發(fā)生風(fēng)險是今后研究的重點。

4 總結(jié)

隨著我國老齡化進(jìn)程的快速發(fā)展，我國糖尿病發(fā)病率、致殘率逐漸升高，而糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生更是嚴(yán)重威脅患者的生命健康和安全。臨床糖尿病微血管并發(fā)癥主要有糖尿病腎病、糖尿病足以及糖尿病視網(wǎng)膜病變，也是臨床糖尿病微血管并發(fā)癥最常見、后果最嚴(yán)重的并發(fā)癥。目前，關(guān)于糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制尚未完全明確，可能與代謝異常、細(xì)胞信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、糖毒性有關(guān)，各種作用機(jī)制通過影響特點功能基因表達(dá)、效應(yīng)分子功能而起作用，彼此聯(lián)系又相互影響，機(jī)制較為復(fù)雜。故，糖尿病微血管并發(fā)癥的分子機(jī)制并不是單一信號通路作用的結(jié)果。今后，臨床在不斷探索過程中，希望可以從不同病理模型、體外和體內(nèi)等多角度進(jìn)行分析，以期更明確地闡明糖尿病微血管并發(fā)癥分子相關(guān)機(jī)制，為臨床糖尿病和糖尿病并發(fā)癥患者的診治提供參考。