流感循證能力現(xiàn)狀評估

李修元，楊 峰，敖素華

（西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院呼吸內科，四川 瀘州 646000）

循證醫(yī)學（evidence-based medicine，EBM）即遵循證據(jù)的醫(yī)學，是一門年輕的學科和領域，是一種全新的臨床實踐模式和思維理念。循證醫(yī)學是指醫(yī)療專業(yè)人員在臨床實踐中，針對具體的臨床問題，認真、明確和明智地采用目前最佳的證據(jù)。循證醫(yī)學實踐是通過對醫(yī)學文獻的系統(tǒng)回顧來評估特定臨床主題的綜合證據(jù)。隨后，臨床醫(yī)生將這些證據(jù)轉化為實踐，根據(jù)最佳研究證據(jù)、患者意愿、患者個體特征為具體病例選擇治療方案。流感是由甲、乙或丙型流感病毒引起的一種傳染性呼吸道疾病，是引發(fā)全球關注的重大感染，每年導致約300 萬～500 萬嚴重病例和25 萬～50 萬死亡病例。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適癥狀。甲型和乙型流感病毒每年呈季節(jié)性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行[1]。流感起病急，雖然大多為自限性，但部分患者因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥或基礎疾病加重發(fā)展成重癥病例。季節(jié)性流感流行是每年全球住院人數(shù)的重要原因，世界衛(wèi)生組織（WHO）的《2013-2016 年大流行性流感防備伙伴關系貢獻實施計劃》也呼吁要更好地了解全球，特別是低收入和熱帶氣候國家的流感負擔。為了極大程度的緩解流感給患者身心帶來的巨大負擔，對流感臨床治療能力的研究迫在眉睫。當病原微生物入侵機體時，發(fā)熱是首先出現(xiàn)的重要癥狀之一[2]。發(fā)熱期間，患者耗氧量和代謝率增加，易發(fā)生機體環(huán)境的變化[3]，發(fā)熱持續(xù)不退，會加快代謝，嚴重危害機體功能，尤其對神經系統(tǒng)的損害較大，導致抽搐、耳聾、癲癇等嚴重癥狀，甚至死亡[4]。但目前諸多干預手段對流感后發(fā)熱癥狀改善情況的綜合性報道較少，在流感循證能力評估方面的研究較少。為深入挖掘流感循證能力，本研究以流感后退熱情況作為主要結局指標，對國內外研究進行綜述，以期為完善流感防治體系提供理論依據(jù)。

1 西藥對流感退熱時間的影響

采取西藥治療可謂是現(xiàn)今較為常見的流感治療途徑，一些流感指南也首先推薦使用西藥，關于這些藥物起效時間、癥狀改善情況等的研究報道也較為多見。近年來，國內外多項隨機對照試驗表明，奧司他韋不僅可以顯著縮短流感持續(xù)時間、減輕疾病嚴重程度，而且安全性和耐受性較好。Li M 等[5]通過對比奧司他韋和扎那米韋在流感人群中的臨床療效，結果發(fā)現(xiàn)二者雖然都能有效降低體溫，但奧司他韋同時能夠有效改善患者的流感癥狀。有學者[6]對抗病毒藥阿比多爾（umifenovir）在流感和普通感冒患者中的安全性和治療功效進行研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，接受阿比多爾治療的人群中，所有中毒綜合征癥狀的持續(xù)時間較低，在治療組和安慰劑組中，發(fā)熱持續(xù)時間分別為67.96 h 和75.32 h（P=0.037）。Haffizulla J 等[7]在一項雙盲、隨機、安慰劑對照的試驗研究中發(fā)現(xiàn)，12～65 歲的急性非復雜性流感受試者從癥狀發(fā)生后不到48 h 開始口服硝唑尼德治療，顯著縮短了從首次用藥到癥狀（咳嗽、鼻塞、咽痛、疲勞、頭痛、肌痛、發(fā)熱、流涕、出汗和發(fā)冷）緩解的時間。

除直接口服對癥的抗病毒藥物研究外，還有其他給藥方式的研究。Chen HD 等[8]通過對比靜脈注射帕拉米韋和奧司他韋治療40 例嚴重流感患者發(fā)現(xiàn)，帕拉米韋組患者發(fā)熱癥狀的緩解時間明顯短于奧司他韋組患者，表明帕拉米韋的療效不亞于奧司他韋。關于預防性接種流感疫苗也在現(xiàn)代研究中占比較多。Langley JM 等[9]通過對經鼻給藥三價滅活流感疫苗預防流感的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，疫苗組流感培養(yǎng)陽性及發(fā)熱＞37.8 ℃、咳嗽等癥狀中至少有2 項的發(fā)生率較低。

西藥可有效的防治流感，且在流感循證方面的研究呈現(xiàn)出多元化，在探索抗病毒藥物療效的同時也有其他方面的研究，如預防、預后、副作用、耐受性等，在臨床研究方案的設計上也比較完善且充分。

2 中藥對流感退熱時間的影響

隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，流感的中醫(yī)藥防治指南也在日趨完善，中藥作為特色治療方案也逐漸得到廣泛應用。與此同時，關于中藥藥效及對流感癥狀改善情況的相關研究也得到了越來越多的關注。Nong Y 等[10]開展了一項奧司他韋對照抗病毒顆粒對流感臨床癥狀緩解時間和完全退熱時間的研究，研究認為抗病毒顆粒與奧司他韋磷酸酯膠囊在完全退熱時間上無差異，二者具有相同的療效，但抗病毒顆粒安全性高。Wang C 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用奧司他米韋和麻杏石甘-銀翹散合用可減少H1N1流感病毒感染患者的發(fā)熱時間，與奧司他韋相比，奧司他韋加麻杏石甘-銀翹散能使退燒時間降低19%。Wang L 等[12]對480 例18～65 歲的成年人開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，發(fā)現(xiàn)由麻黃、白茅根、葛根、桂枝、苦杏仁、干姜、甘草組成的Antiwei 顆粒，在治療開始后10 h 對發(fā)燒改善程度明顯優(yōu)于安慰劑組。李國勤等[13]應用金花清感顆粒對流行性感冒風熱犯肺證患者開展了一項雙盲隨機對照研究，結果發(fā)現(xiàn)高劑量組中位退熱時間為32.8 h，低劑量組為26.0 h，對照組為39.5 h，低劑量組中位退熱時間短于對照組。練天生[14]開展了一項關于加味銀翹方治療甲型H1N1流感病毒感染與奧司他韋等效性的臨床研究，在這項隨機平行對照研究中，對照組給予磷酸奧司他韋，治療組給予加味銀翹方。結果顯示，在退熱時間、咳嗽消失時間、咽痛消失時間、頭痛緩解時間、治愈時間等方面，治療組均少于對照組，且在4 d 病毒核酸轉陰率方面，治療組也優(yōu)于對照組。

總之，中藥可以有效改善流感癥狀，在流感循證方面的研究主要體現(xiàn)在中藥與西藥或中藥對比的研究上，治療組中藥可包括經典方或合方的湯劑、沖劑、散劑等，研究結果比較明確，但多局限于單純報道療效，整體研究設計存在不嚴謹?shù)葐栴}。

3 其他療法對流感退熱時間的影響

中西醫(yī)結合的治療方法，尤其是西藥結合中醫(yī)特色療法在流感治療方案選擇上也占有相當大的比重。西藥治療側重于針對病毒，直達病灶，但副作用也較為明顯；中醫(yī)藥更重視調動機體自身的抗病功能，但中藥往往被認為煎服不便且服用量大難以下咽。因此，針灸等特色療法受到越來越多的關注，中西療法合用的研究也日漸增多。胡亞丹[15]在應用溫灸刮痧療法配合感冒退熱合劑治療乙型流感中發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者發(fā)熱、咽喉腫痛、全身酸痛、乏力、咳嗽咳痰等臨床癥狀消失時間顯著短于對照組。張奕穎等[16]研究發(fā)現(xiàn)，兩組均給予奧司他韋膠囊、蒲地藍口服液的基礎上，給予中藥穴位貼敷的治療組對于發(fā)熱癥狀的改善優(yōu)于給予布洛芬膠囊的對照組。王靜凜[17]對53 例流行性感冒發(fā)熱患兒開展了一項關于流感發(fā)熱療效的隨機對照臨床觀察，對照組體溫≥38.5 ℃時給予布洛芬混懸液（美林）退熱，治療組體溫≥38.5 ℃時給予美林退熱同時給予大椎穴刺絡拔罐治療，結果表明治療組發(fā)熱完全消退時間比對照組明顯縮短。張文青等[18]報道，在內服銀翹散加減的基礎上加用中藥粉劑（麻黃粉、桂枝粉、防風粉各15 g）沐足發(fā)汗退熱，每次沐足30 min，分別于治療前、治療后2、4 h 測量體溫，結果顯示總有效率為78.3%。上述其他療法中，多數(shù)傾向于中醫(yī)療法，有單一的療法也有結合性干預，對于結局指標的表述比較明確，結果也證實療效顯著，但有些研究的信息報道不全，方案設計細節(jié)不嚴謹，可能會降低研究的證據(jù)等級。

4 針對兒童流感退熱方面的研究

兒童處于生長發(fā)育階段，生理病理特點決定了其在諸多方面的治療研究有別于成人，在流感上亦是如此。Dawood FS 等[19]通過一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗評估了奧司他韋治療683 例流感住院兒童的耐受性和療效，結果顯示，與安慰劑相比，奧司他韋在住院時間中位數(shù)和呼吸增加方面沒有顯著差異，表明奧司他韋治療在住院兒童中耐受性良好。Baker J 等[20]評估了RNA 聚合酶抑制劑巴洛沙韋和奧司他韋在兒童急性流感中的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)組間不良事件發(fā)生率、緩解流感癥狀和體征的中位時間沒有顯著差異，耐受性良好，為臨床治療提供了一種新的選擇。Hirotsu N 等[21]通過對比靜脈注射帕拉米韋、口服奧司他韋、吸入扎那米韋或吸入拉尼米韋四種神經氨酸酶抑制劑病毒滴度降低與癥狀緩解之間關系，發(fā)現(xiàn)帕拉米韋組的病毒清除時間顯著短于奧司他韋組。Rotrosen E 等[22]在24～59 個月的1761 例兒童中開展了一項隨機、安慰劑對照的流感減毒活疫苗臨床試驗，發(fā)現(xiàn)疫苗對中重度流感病毒感染有效，對發(fā)熱、咳嗽和流鼻涕的癥狀組合特異性最高（90%），但敏感性較低（32%），該研究為流感相關的公共衛(wèi)生政策制定提供了重要參考。邢軼維[23]分析了小兒熱速清顆粒治療兒童甲型流感的臨床效果，將180 例兒童甲型流感患者分為兩組，對照組給予奧司他韋顆粒沖服，觀察組給予小兒熱速清顆粒；研究結果顯示，觀察組開始退熱時間為（9.61±6.32）h、完全退熱時間為（27.49±12.71）h，與對照組對比差異顯著。

在流感人群退熱方面的報道中，針對兒童的研究報道數(shù)量明顯多于成人，且研究內容也更為細致，這不僅僅體現(xiàn)在多種抗流感口服藥療效方面的多角度研究，還包括兒童流感疫苗情況、流感兒童服藥后復熱情況、高熱兒童流感監(jiān)測管理等多方面的研究。

5 總結與展望

目前，在英文文獻報道中，臨床研究多傾向于西藥、疫苗等方面，中文文獻報道在西藥、中成藥、中草藥及其他中醫(yī)療法方面均有涉及，但中醫(yī)藥治療流感的RCT 相關試驗在設計方面不夠嚴謹。如研究對象納入標準寬泛，結局指標選取不恰當，雖然絕大部分文獻都選取了退熱時間作為主要結局指標，不論是西醫(yī)療法、中醫(yī)療法還是其他療法，在退熱的起效方面都取得了較明顯的結果，但這些文獻沒有充分考慮疾病的自限性因素對觀察時間的影響，且大多數(shù)文獻沒有報道隨訪，這些都導致研究的總體質量較低，相應的有關Meta 分析證據(jù)強度不夠。

臨床研究為醫(yī)學的進步奠定了基礎，是循證醫(yī)學不可或缺的前提。在臨床研究中，隨機對照試驗是確定干預措施療效和安全性的金標準，是建立因果關系的最高證據(jù)。其核心優(yōu)勢在于隨機化本身，這大大減少了已知和未知來源的混淆因素影響。從流感循證研究的總體角度出發(fā)，目前對于流感臨床研究的臨床循證能力報道較少，證據(jù)等級方面有所欠缺，流感循證客觀標準建立與流感循證體系的完善有待進一步推進，流感循證實踐建設尚有較大提升空間。

然而，流感循證醫(yī)學研究的目的不單單是設計與實施高標準的臨床隨機對照試驗，而是解決臨床問題，這包括流感發(fā)病及其危險因素。如認識與預防流感、流感的早期診斷、怎樣提高診斷的準確性、流感的正確合理治療、可應用哪些有療效的措施、流感預后的判斷、是否可以通過相關研究達到改善預后，提高生存質量的目標等。因此，綜合提升流感循證評估能力，合理用藥和促進衛(wèi)生管理及決策科學化尤為關鍵。未來，流感循證能力的評估不僅僅需要更多設計嚴謹、實施規(guī)范的高質量大樣本的隨機對照試驗，更應該進行“多維量化”評定。流感是流行性、傳染性疾病，面對這種疾病，預防發(fā)生的意義可能比探索治療方法更為重要，上述國內外對于流感預防的研究多體現(xiàn)在疫苗方面，而對區(qū)域性應急機制完善、醫(yī)療資源結合、基層宣教等方面的研究尚且匱乏?？焖儆行У膶嶒炇覚z測同樣關乎流感診療，但對實驗室檢測能力的研究也鮮有報道。因此，未來流感循證能力可從臨床試驗設計能力、防控評估能力、實驗室檢測能力等多維度進行提升，這樣可以對流感循證能力展開更全面的評估，也有利于流感防治策略的建立與篩選。