我國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)病率的Meta分析

任軍麗，楊柳，黎燕，黃麗娟，李雪嬌，李海鴻

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）是一種早產(chǎn)兒增殖性視網(wǎng)膜病變。正常視網(wǎng)膜內(nèi)的血管大約從妊娠中期開始生長，至足月時血管形成，早產(chǎn)兒由于受胎齡限制其視網(wǎng)膜血管生長未完成，導(dǎo)致血管的異常增生，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镽OP[1]。ROP輕者局部可形成新生血管，重者可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離、并發(fā)白內(nèi)障、繼發(fā)青光眼，最終使早產(chǎn)兒失明。ROP早期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）可通過視網(wǎng)膜冷凝、激光或抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等治療；但晚期（Ⅳ、Ⅴ期）ROP治療效果較差且費用較高[2-3]。因此，篩查是早期發(fā)現(xiàn)ROP以及早期干預(yù)的前提和關(guān)鍵措施，對減少兒童致盲率及視力損傷具有重要意義。本研究通過檢索國內(nèi)外有關(guān)中國ROP發(fā)病率的文獻，采用Meta分析的方法對ROP流行病學(xué)現(xiàn)狀進行分析，以期為ROP的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、Wanfang Data和VIP數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中國ROP流行特征的橫斷面研究，檢索時間為從建庫到2020年12月，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充相關(guān)文獻。檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，中文檢索詞包括“早產(chǎn)兒”、“未成熟兒”、“視網(wǎng)膜”、“視衣”、“網(wǎng)膜”、“眼球內(nèi)膜”、“發(fā)病率”、“流行率”、“現(xiàn)患率”、“流行病學(xué)”、“發(fā)生率”、“早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病”；英文檢索詞包括“epidemic”、“Incidence”、“Prevalence”、“Morbidity”、“occur”、“screen”、“Prematurity Retinopathy”、“Retrolental Fibroplasia”、“retrolental dysplasia”、“retrolenticular fibroplasia”、“retrolental fibros”、“retinopathy of prematurity”、“Retinal Disease”、“Premature Birth”、“Preterm Birth”、“Infant”、“newborn”、“neonatal”、“premature”、“very low birth weight”、“l(fā)ow birth”、“VLBW”、“LBW”、“China”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為胎齡＜37周的早產(chǎn)兒；②研究類型為橫斷面研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)研究；②樣本量＜1 000例；③未報告調(diào)查具體時間、地點；④數(shù)據(jù)不完整的文獻；⑤非中英文文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取由2名研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料并互相核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除與主題明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。若原始研究缺乏對本研究非常重要的信息則通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取相關(guān)信息。資料提取內(nèi)容包括作者信息、調(diào)查地區(qū)、篩查標(biāo)準(zhǔn)、測量工具、調(diào)查人數(shù)和患病例數(shù)。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（Agency for Health care Research and Quality，AHRQ）推薦的11條標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻進行質(zhì)量評價[4]。質(zhì)量評價由2名研究者分別單獨完成，意見有差異時，經(jīng)過商討達成一致。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法總體風(fēng)險評估采用隨機效應(yīng)模型，亞組分析目的是探討異質(zhì)性的來源。采用Stata 12.0軟件進行單個率的Meta分析，計算合并后發(fā)病率及相應(yīng)的95%CI，結(jié)合I2和Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗，I2＞50%時表明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析進一步探究異質(zhì)性來源；I2≤50%時通過固定效應(yīng)模型合并分析。找出異質(zhì)性的來源后通過亞組分析，其分組因素包括患者性別、地區(qū)分布（以秦嶺-淮河為界劃分南北）、胎齡、檢測工具及診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入研究組間差異采用χ2檢驗進行發(fā)病率的比較。通過Begg’s秩相關(guān)檢驗和Egger回歸分析監(jiān)測文獻的發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選流程初檢獲得相關(guān)文獻1 668篇，通過逐層篩選最終納入28項橫斷面研究[5-32]，包括24篇中文文獻，4篇英文文獻，總計75 572例患者。文獻檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果納入的28項橫斷面研究中，其中26篇文獻報告了具體研究地點，2篇僅提“中國”二字。按照地理區(qū)域劃分，18篇文獻描述了南方地區(qū)ROP的發(fā)生率，8篇文獻研究了北方地區(qū)ROP的流行病學(xué)特征（南方是指秦嶺淮河以南，北方是指秦嶺淮河以北）。在篩查標(biāo)準(zhǔn)方面，6篇研究采用中國ROP篩查指南，20篇研究采用國際ROP篩查標(biāo)準(zhǔn)，2篇文獻未報道篩查標(biāo)準(zhǔn)。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果顯示，高質(zhì)量研究16篇，中質(zhì)量研究12篇。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總發(fā)病率共納入28項研究，報道的ROP發(fā)病率為5%~20%。各研究間異質(zhì)性較大（I2=80.4%，P=0.000），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示中國ROP發(fā)病率為12.6%（95%CI：11.1%～14.1%）。見圖2。

圖2 ROP發(fā)病率的森林圖

2.3.2 亞組分析按照性別、胎齡、體質(zhì)量、地區(qū)、測量工具和篩查標(biāo)準(zhǔn)進行亞組分析，結(jié)果顯示，男性ROP的發(fā)病率與女性相當(dāng)，均為16%；不同胎齡組≤30周、30～32周、≥32周ROP發(fā)病率分別為38%、21%、12%；不同體質(zhì)量組≤1.5 kg、1.5～2.0 kg、≥2.0 kg ROP發(fā)病率分別為32%、11%、5%；南方地區(qū)（13%）與北方地區(qū)（13%）ROP發(fā)病率一致；不同測量工具（RetCam、間接眼底鏡）的ROP發(fā)病率分別為9%、15%；不同診斷標(biāo)準(zhǔn)（中國ROP篩查指南、ROP國際分類標(biāo)準(zhǔn)）的ROP發(fā)病率分別為7%、13%。見表2。

表2 ROP發(fā)病率的亞組分析

2.4 發(fā)表偏倚檢測總發(fā)病率的漏斗圖、Begg’s秩相關(guān)檢驗（Z=0.65，P=0.514）與Egger回歸分析（t=-1.4，P=0.172）均顯示無明顯發(fā)表偏倚。見圖3。

圖3 ROP發(fā)病率的Begg’s圖

3 討論

檢測ROP的主要目的是為了動態(tài)觀察ROP的消長情況，發(fā)現(xiàn)影響ROP的可疑因素，以便為病因?qū)W研究提供線索。正常發(fā)育情況下，妊娠36周時胎兒的視網(wǎng)膜血管到達鼻翼鋸齒孔，40周時到達顳骨鋸齒孔，導(dǎo)致小胎齡兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育不完善。全世界每年約有1 500萬例的早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒出生率約為11%[33]。ROP是發(fā)生于新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）的主要致盲性及低視力眼病，占兒童盲的6%～18%，其中30%～72%均屬于可避免、可控的致盲性眼病[34]。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有30～40萬早產(chǎn)兒出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，其中6%～13%伴有致盲風(fēng)險[35]。

本研究納入了28項研究，共75 572例研究對象，覆蓋了23個省、市、自治區(qū)，結(jié)果顯示中國ROP發(fā)病率為12.6%，與法國（15%）[36]發(fā)生率相似，但低于加拿大（40.4%）[37]、印尼（18%～30%）[38]及伊朗（23.5%）[39]。

目前ROP的發(fā)病率與性別的關(guān)系尚存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)女性ROP的發(fā)病率與男性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但伊朗研究顯示男性ROP發(fā)病率高于女性[39]。究其原因，可能與其性別觀念有關(guān)，女嬰兒的成活率低于男嬰兒，同時還存在入院率偏倚。

本研究根據(jù)胎齡、體質(zhì)量進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，ROP發(fā)病率隨著胎齡增加呈下降趨勢，與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒由于宮內(nèi)生理性視網(wǎng)膜發(fā)育遲緩，視網(wǎng)膜血管發(fā)育延遲，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，刺激缺氧誘導(dǎo)因子，誘發(fā)VEGF大量釋放，刺激未成熟視網(wǎng)膜新生血管的異常增生，導(dǎo)致ROP的發(fā)生；同時早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒機體免疫力相對較低且身體各器官系統(tǒng)發(fā)育不全，合并癥較多，而各種醫(yī)療操作（如吸氧、光療等）都是發(fā)生ROP的高危因素。

按照研究地域?qū)?6篇文獻分為北方（8篇）和南方（18篇），南方ROP發(fā)病率與北方差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究地域遍及我國23個省、市、自治區(qū)，主要集中于東部發(fā)達地區(qū)，西部地區(qū)鮮少報道，這與各地區(qū)的篩查理念、設(shè)備條件、專業(yè)人員和技術(shù)水平的限制有關(guān)。因此，目前ROP篩查工作的開展尚不普遍，也不均衡，覆蓋面和普及率有待提高。

本研究發(fā)現(xiàn)雙目間接檢眼鏡（binocular indirect ophthalmoscope，BIO）的ROP發(fā)病率高于RetCam?？赡芘cBIO被廣泛應(yīng)用于臨床有關(guān)，該檢查設(shè)備由中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南推薦；RetCam是近年來一種新興的視網(wǎng)膜檢測儀，該設(shè)備昂貴，購置需要相關(guān)醫(yī)院的大力支持，地縣級醫(yī)院尚未普及應(yīng)用。有對照研究顯示RetCam和間接眼底鏡篩查ROP具有較高一致性[40]，但此研究為一個單中心設(shè)計，因此RetCam診斷能力仍需要大樣本、多中心研究進行評估。篩查的標(biāo)準(zhǔn)有待進一步規(guī)范。

本研究還分析了不同篩查標(biāo)準(zhǔn)的ROP發(fā)病率，按照國際分類標(biāo)準(zhǔn)篩查的ROP發(fā)病率高于中國篩查指南的ROP發(fā)病率。國際篩查指南推薦ROP篩查的新生兒出生體質(zhì)量＜1 500 g；我國篩查指南標(biāo)準(zhǔn)是出生體質(zhì)量＜2 000 g。ROP的篩查是具有地域性的，按照本地區(qū)ROP的發(fā)病率和危險因素才能制定適合本地區(qū)的篩查標(biāo)準(zhǔn)，因此應(yīng)加強關(guān)注當(dāng)?shù)卦绠a(chǎn)兒的出生率和監(jiān)護水平；同時擴大高危新生兒的篩查范圍，降低漏診率。

本研究也存在一定的局限性：①盡管本研究嚴(yán)格限制納入排除標(biāo)準(zhǔn)，但單個率Meta分析的納入研究間異質(zhì)性主要受納入研究樣本量差異大小的影響，因此可能無法將異質(zhì)性控制在一定范圍內(nèi)，但這對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性無決定性影響[41]；②納入文獻均為橫斷面研究，受研究設(shè)計限制，偏倚風(fēng)險不可避免；③數(shù)據(jù)主要來源于南方，北方地區(qū)的數(shù)據(jù)缺乏，可能會對結(jié)果造成一定差異。④本研究通過公式計算得出ROP橫斷面調(diào)查樣本量不低于1 000，排除了樣本量不足1 000的研究，可能會對研究結(jié)果造成一定影響。

綜上所述，我國ROP的發(fā)病率為12.6%，低出生體質(zhì)量、胎齡較小是ROP的重要危險因素。目前發(fā)達國家發(fā)生嚴(yán)重ROP的病例數(shù)呈下降的趨勢，而發(fā)展中國家因未及時診治而導(dǎo)致失明的早產(chǎn)兒居多。因此要加大各地區(qū)ROP篩查普及力度，建立適合本地區(qū)的篩查標(biāo)準(zhǔn)；加強眼科醫(yī)生的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)；做好新生兒家屬健康宣教工作，提高其對ROP的重視度；建立健全新生兒眼底篩查隨訪制度。早期診斷及早預(yù)防對早產(chǎn)兒的健康具有重要的意義。