任軍麗,楊柳,黎燕,黃麗娟,李雪嬌,李海鴻
早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)是一種早產(chǎn)兒增殖性視網(wǎng)膜病變。正常視網(wǎng)膜內(nèi)的血管大約從妊娠中期開始生長,至足月時血管形成,早產(chǎn)兒由于受胎齡限制其視網(wǎng)膜血管生長未完成,導(dǎo)致血管的異常增生,逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镽OP[1]。ROP輕者局部可形成新生血管,重者可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離、并發(fā)白內(nèi)障、繼發(fā)青光眼,最終使早產(chǎn)兒失明。ROP早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)可通過視網(wǎng)膜冷凝、激光或抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等治療;但晚期(Ⅳ、Ⅴ期)ROP治療效果較差且費(fèi)用較高[2-3]。因此,篩查是早期發(fā)現(xiàn)ROP以及早期干預(yù)的前提和關(guān)鍵措施,對減少兒童致盲率及視力損傷具有重要意義。本研究通過檢索國內(nèi)外有關(guān)中國ROP發(fā)病率的文獻(xiàn),采用Meta分析的方法對ROP流行病學(xué)現(xiàn)狀進(jìn)行分析,以期為ROP的防治提供參考。
1.1 文獻(xiàn)檢索方法檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、Wanfang Data和VIP數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中國ROP流行特征的橫斷面研究,檢索時間為從建庫到2020年12月,并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法,中文檢索詞包括“早產(chǎn)兒”、“未成熟兒”、“視網(wǎng)膜”、“視衣”、“網(wǎng)膜”、“眼球內(nèi)膜”、“發(fā)病率”、“流行率”、“現(xiàn)患率”、“流行病學(xué)”、“發(fā)生率”、“早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病”;英文檢索詞包括“epidemic”、“Incidence”、“Prevalence”、“Morbidity”、“occur”、“screen”、“Prematurity Retinopathy”、“Retrolental Fibroplasia”、“retrolental dysplasia”、“retrolenticular fibroplasia”、“retrolental fibros”、“retinopathy of prematurity”、“Retinal Disease”、“Premature Birth”、“Preterm Birth”、“Infant”、“newborn”、“neonatal”、“premature”、“very low birth weight”、“l(fā)ow birth”、“VLBW”、“LBW”、“China”。
1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為胎齡<37周的早產(chǎn)兒;②研究類型為橫斷面研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)研究;②樣本量<1 000例;③未報告調(diào)查具體時間、地點(diǎn);④數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);⑤非中英文文獻(xiàn)。
1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并互相核對,如有分歧,則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題,在排除與主題明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。若原始研究缺乏對本研究非常重要的信息則通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取相關(guān)信息。資料提取內(nèi)容包括作者信息、調(diào)查地區(qū)、篩查標(biāo)準(zhǔn)、測量工具、調(diào)查人數(shù)和患病例數(shù)。
1.4 納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Health care Research and Quality,AHRQ)推薦的11條標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價[4]。質(zhì)量評價由2名研究者分別單獨(dú)完成,意見有差異時,經(jīng)過商討達(dá)成一致。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法總體風(fēng)險評估采用隨機(jī)效應(yīng)模型,亞組分析目的是探討異質(zhì)性的來源。采用Stata 12.0軟件進(jìn)行單個率的Meta分析,計算合并后發(fā)病率及相應(yīng)的95%CI,結(jié)合I2和Q檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,I2>50%時表明研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步探究異質(zhì)性來源;I2≤50%時通過固定效應(yīng)模型合并分析。找出異質(zhì)性的來源后通過亞組分析,其分組因素包括患者性別、地區(qū)分布(以秦嶺-淮河為界劃分南北)、胎齡、檢測工具及診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入研究組間差異采用χ2檢驗進(jìn)行發(fā)病率的比較。通過Begg’s秩相關(guān)檢驗和Egger回歸分析監(jiān)測文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 668篇,通過逐層篩選最終納入28項橫斷面研究[5-32],包括24篇中文文獻(xiàn),4篇英文文獻(xiàn),總計75 572例患者。文獻(xiàn)檢索與篩選流程見圖1。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖
2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果納入的28項橫斷面研究中,其中26篇文獻(xiàn)報告了具體研究地點(diǎn),2篇僅提“中國”二字。按照地理區(qū)域劃分,18篇文獻(xiàn)描述了南方地區(qū)ROP的發(fā)生率,8篇文獻(xiàn)研究了北方地區(qū)ROP的流行病學(xué)特征(南方是指秦嶺淮河以南,北方是指秦嶺淮河以北)。在篩查標(biāo)準(zhǔn)方面,6篇研究采用中國ROP篩查指南,20篇研究采用國際ROP篩查標(biāo)準(zhǔn),2篇文獻(xiàn)未報道篩查標(biāo)準(zhǔn)。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果顯示,高質(zhì)量研究16篇,中質(zhì)量研究12篇。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果
2.3 Meta分析結(jié)果
2.3.1 總發(fā)病率共納入28項研究,報道的ROP發(fā)病率為5%~20%。各研究間異質(zhì)性較大(I2=80.4%,P=0.000),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示中國ROP發(fā)病率為12.6%(95%CI:11.1%~14.1%)。見圖2。
圖2 ROP發(fā)病率的森林圖
2.3.2 亞組分析按照性別、胎齡、體質(zhì)量、地區(qū)、測量工具和篩查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,男性ROP的發(fā)病率與女性相當(dāng),均為16%;不同胎齡組≤30周、30~32周、≥32周ROP發(fā)病率分別為38%、21%、12%;不同體質(zhì)量組≤1.5 kg、1.5~2.0 kg、≥2.0 kg ROP發(fā)病率分別為32%、11%、5%;南方地區(qū)(13%)與北方地區(qū)(13%)ROP發(fā)病率一致;不同測量工具(RetCam、間接眼底鏡)的ROP發(fā)病率分別為9%、15%;不同診斷標(biāo)準(zhǔn)(中國ROP篩查指南、ROP國際分類標(biāo)準(zhǔn))的ROP發(fā)病率分別為7%、13%。見表2。
表2 ROP發(fā)病率的亞組分析
2.4 發(fā)表偏倚檢測總發(fā)病率的漏斗圖、Begg’s秩相關(guān)檢驗(Z=0.65,P=0.514)與Egger回歸分析(t=-1.4,P=0.172)均顯示無明顯發(fā)表偏倚。見圖3。
圖3 ROP發(fā)病率的Begg’s圖
檢測ROP的主要目的是為了動態(tài)觀察ROP的消長情況,發(fā)現(xiàn)影響ROP的可疑因素,以便為病因?qū)W研究提供線索。正常發(fā)育情況下,妊娠36周時胎兒的視網(wǎng)膜血管到達(dá)鼻翼鋸齒孔,40周時到達(dá)顳骨鋸齒孔,導(dǎo)致小胎齡兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育不完善。全世界每年約有1 500萬例的早產(chǎn)兒,早產(chǎn)兒出生率約為11%[33]。ROP是發(fā)生于新生兒(尤其是早產(chǎn)兒)的主要致盲性及低視力眼病,占兒童盲的6%~18%,其中30%~72%均屬于可避免、可控的致盲性眼病[34]。據(jù)統(tǒng)計,我國每年約有30~40萬早產(chǎn)兒出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變,其中6%~13%伴有致盲風(fēng)險[35]。
本研究納入了28項研究,共75 572例研究對象,覆蓋了23個省、市、自治區(qū),結(jié)果顯示中國ROP發(fā)病率為12.6%,與法國(15%)[36]發(fā)生率相似,但低于加拿大(40.4%)[37]、印尼(18%~30%)[38]及伊朗(23.5%)[39]。
目前ROP的發(fā)病率與性別的關(guān)系尚存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)女性ROP的發(fā)病率與男性差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但伊朗研究顯示男性ROP發(fā)病率高于女性[39]。究其原因,可能與其性別觀念有關(guān),女嬰兒的成活率低于男嬰兒,同時還存在入院率偏倚。
本研究根據(jù)胎齡、體質(zhì)量進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),ROP發(fā)病率隨著胎齡增加呈下降趨勢,與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒由于宮內(nèi)生理性視網(wǎng)膜發(fā)育遲緩,視網(wǎng)膜血管發(fā)育延遲,導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧,刺激缺氧誘導(dǎo)因子,誘發(fā)VEGF大量釋放,刺激未成熟視網(wǎng)膜新生血管的異常增生,導(dǎo)致ROP的發(fā)生;同時早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒機(jī)體免疫力相對較低且身體各器官系統(tǒng)發(fā)育不全,合并癥較多,而各種醫(yī)療操作(如吸氧、光療等)都是發(fā)生ROP的高危因素。
按照研究地域?qū)?6篇文獻(xiàn)分為北方(8篇)和南方(18篇),南方ROP發(fā)病率與北方差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究地域遍及我國23個省、市、自治區(qū),主要集中于東部發(fā)達(dá)地區(qū),西部地區(qū)鮮少報道,這與各地區(qū)的篩查理念、設(shè)備條件、專業(yè)人員和技術(shù)水平的限制有關(guān)。因此,目前ROP篩查工作的開展尚不普遍,也不均衡,覆蓋面和普及率有待提高。
本研究發(fā)現(xiàn)雙目間接檢眼鏡(binocular indirect ophthalmoscope,BIO)的ROP發(fā)病率高于RetCam??赡芘cBIO被廣泛應(yīng)用于臨床有關(guān),該檢查設(shè)備由中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南推薦;RetCam是近年來一種新興的視網(wǎng)膜檢測儀,該設(shè)備昂貴,購置需要相關(guān)醫(yī)院的大力支持,地縣級醫(yī)院尚未普及應(yīng)用。有對照研究顯示RetCam和間接眼底鏡篩查ROP具有較高一致性[40],但此研究為一個單中心設(shè)計,因此RetCam診斷能力仍需要大樣本、多中心研究進(jìn)行評估。篩查的標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步規(guī)范。
本研究還分析了不同篩查標(biāo)準(zhǔn)的ROP發(fā)病率,按照國際分類標(biāo)準(zhǔn)篩查的ROP發(fā)病率高于中國篩查指南的ROP發(fā)病率。國際篩查指南推薦ROP篩查的新生兒出生體質(zhì)量<1 500 g;我國篩查指南標(biāo)準(zhǔn)是出生體質(zhì)量<2 000 g。ROP的篩查是具有地域性的,按照本地區(qū)ROP的發(fā)病率和危險因素才能制定適合本地區(qū)的篩查標(biāo)準(zhǔn),因此應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注當(dāng)?shù)卦绠a(chǎn)兒的出生率和監(jiān)護(hù)水平;同時擴(kuò)大高危新生兒的篩查范圍,降低漏診率。
本研究也存在一定的局限性:①盡管本研究嚴(yán)格限制納入排除標(biāo)準(zhǔn),但單個率Meta分析的納入研究間異質(zhì)性主要受納入研究樣本量差異大小的影響,因此可能無法將異質(zhì)性控制在一定范圍內(nèi),但這對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性無決定性影響[41];②納入文獻(xiàn)均為橫斷面研究,受研究設(shè)計限制,偏倚風(fēng)險不可避免;③數(shù)據(jù)主要來源于南方,北方地區(qū)的數(shù)據(jù)缺乏,可能會對結(jié)果造成一定差異。④本研究通過公式計算得出ROP橫斷面調(diào)查樣本量不低于1 000,排除了樣本量不足1 000的研究,可能會對研究結(jié)果造成一定影響。
綜上所述,我國ROP的發(fā)病率為12.6%,低出生體質(zhì)量、胎齡較小是ROP的重要危險因素。目前發(fā)達(dá)國家發(fā)生嚴(yán)重ROP的病例數(shù)呈下降的趨勢,而發(fā)展中國家因未及時診治而導(dǎo)致失明的早產(chǎn)兒居多。因此要加大各地區(qū)ROP篩查普及力度,建立適合本地區(qū)的篩查標(biāo)準(zhǔn);加強(qiáng)眼科醫(yī)生的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn);做好新生兒家屬健康宣教工作,提高其對ROP的重視度;建立健全新生兒眼底篩查隨訪制度。早期診斷及早預(yù)防對早產(chǎn)兒的健康具有重要的意義。