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    6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘的合成*

    2021-12-01 01:51:04徐小娜王曉霞仝紅娟
    化學(xué)工程師 2021年10期
    關(guān)鍵詞:異丙基呋喃收率

    徐小娜,王曉霞,李 禎,柯 苗,仝紅娟

    (1.咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院,陜西 咸陽 712000;2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心,陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院,陜西 西安 712046)

    萘作為一種常見的芳香族化合物,廣泛的存在于自然界及人工合成分子中,具有重要的用途[1-3]?;谳两Y(jié)構(gòu)的衍生物在藥物化學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出的優(yōu)異的發(fā)展前景,表現(xiàn)出廣泛的生物活性,如人類免疫球蛋白 E(lge)抗體抑制活性[4]、抗瘧疾活性[5]、殺菌活性[6]、抗腫瘤活性等[7]。苯炔作為有機(jī)合成中的活潑中間體,具有反應(yīng)活性高、反應(yīng)速度快、在低溫條件下就可以發(fā)生反應(yīng)等特點(diǎn)[8-10]。因而,苯炔被用于多種類型的反應(yīng)[11,12],其中最主要的反應(yīng)類型之一就是Diels-Alder 反應(yīng),苯炔中碳碳三鍵的親電性很強(qiáng),在Diels-Alder 反應(yīng)作為親二烯體,可以與環(huán)戊二烯、呋喃等二烯體發(fā)生反應(yīng),用來制備各種橋環(huán)類化合物,以苯炔和呋喃為原料,經(jīng)過Diels-Alder 反應(yīng)是構(gòu)建氧橋環(huán)化合物的一種有效方法[13]。

    為了研究含有氧橋環(huán)結(jié)構(gòu)的萘衍生物在藥物化學(xué)方面的應(yīng)用,本研究以4-氯-2-碘苯酚(2)為原料,分別經(jīng)過羥基保護(hù)和Diels-Alder 反應(yīng),兩步合成得到6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘(1),目標(biāo)化合物(1)是一種含有氧橋環(huán)結(jié)構(gòu)的萘衍生物,其結(jié)構(gòu)中氯取代基和烯烴可以進(jìn)一步進(jìn)行衍生化(圖1)。該研究提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的含有氧橋環(huán)結(jié)構(gòu)的萘衍生物,并為該類化合物的設(shè)計(jì)合成提供了一種可行的方法。

    圖1 6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘(1)的合成路線Fig.1 Synthetic route of 6-chloro-1,4-dihydro-1,4-epoxynaphthalene(1)

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 原料與儀器

    4-氯-2-碘苯酚(純度99%)、4-甲基苯磺酰氯(TsCl)(純度 98%)、N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(純度99%)、呋喃(純度99%)、異丙基溴化鎂(i-PrMg-Br)的四氫呋喃溶液(1mol·L-1),泰坦生物科技有限公司;柱層析硅膠(300~400目青島海洋化工廠)。

    AV300 型核磁共振儀(CDCl3或 DMSO-d6為溶劑,TMS 為內(nèi)標(biāo),德國 Bruker 公司);Ultima Global Spectrometer 型質(zhì)譜儀(ESI 源,美國 Waters 公司);RE-52AA 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);SHBШ 循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城工貿(mào)有限公司)。

    1.2 合成方法

    1.2.1 4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯(3)的合成 N2保護(hù)下,將 5.1g(20.0mmol)4-氯-2-碘苯酚、5.2g(40.0mmol)DIEA 分別加入 80mL 二氯甲烷中,攪拌均勻后,緩慢滴加5.0g(26.0mmol)4-甲基苯磺酰氯(TsCl)的二氯甲烷溶液(80mL),加完后室溫反應(yīng)1h,反應(yīng)結(jié)束后加入150mL 飽和食鹽水稀釋,用分液漏斗分離出有機(jī)相,然后經(jīng)無水Na2SO4干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析分離純化(v石油醚∶v乙酸乙酯=10∶1),得到7.5g 黃色固體,收率92%。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 7.83~7.78(m,3H),7.47~7.42(m,3H),7.30(d, J=8.7Hz, 1H), 2.48(s, 3H)。ESI-MS, m/z: 409.0[M+1]+。

    1.2.2 6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘(1)的合成 無水、N2保護(hù)下,將 408mg(1.0mmol)4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯(3)溶于15mL 無水四氫呋喃中,然后緩慢滴加1.3mL(1.3mmol)異丙基溴化鎂,反應(yīng)在-78℃下進(jìn)行30min,然后用注射器緩慢滴加410mg(6.0mmol)呋喃,加完后繼續(xù)在室溫下反應(yīng)30min。TLC 監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后,加入5mL 飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng),再加入20mL 飽和食鹽水稀釋,最后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有機(jī)相合并后經(jīng)無水Na2SO4干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析分離純化(v石油醚∶v乙酸乙酯=5∶1),得到 118mg 灰白色固體,收率66.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40(s,1H),7.13(s, 2H), 7.04(qd, J=5.5, 1.4Hz, 2H), 5.71(s, 2H);13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 151.29, 147.71, 142.68,142.13, 127.13, 123.48, 120.99, 118.24, 81.59。ESIMS, m/z:179.2[M+1]+。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 物料比對化合物1 收率的影響

    在異丙基溴化鎂作用下,4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯(3)原位生成苯炔中間體,然后與呋喃發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)生成6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘(1),因此,兩種反應(yīng)原料呋喃與4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯(3)的物料摩爾比對產(chǎn)物1 收率的影響較大。按照1.2.2 反應(yīng)條件,考察物料比即n呋喃∶n3對產(chǎn)物 1 收率的影響,結(jié)果見表 1。

    表1 物料比對化合物1 收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of compound 1

    當(dāng) n呋喃∶n3=4∶1 時(shí),產(chǎn)物 1 收率只有 44.7%,當(dāng)呋喃的量增加到物料摩爾比為 n呋喃∶n3=6∶1 時(shí),產(chǎn)物1 收率達(dá)到最高66.5%,而繼續(xù)增加呋喃用量,收率沒有明顯變化。因此,選擇最佳物料摩爾比為n呋喃∶n3=6∶1。

    2.2 異丙基溴化鎂用量對化合物1 收率的影響

    4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯(3)異丙基溴化鎂(i-PrMgBr)作用下脫除碘原子,原位生成苯炔中間體(4-氯苯炔),理論上只消耗一個(gè)當(dāng)量異丙基溴化鎂,但由于反應(yīng)體系不能保證絕對無水,會有少量異丙基溴化鎂被消耗,所以需要異丙基溴化鎂過量才能保證反應(yīng)完全,但如果異丙基溴化鎂過量太多,又會有其他副產(chǎn)物生成。因此,控制反應(yīng)中異丙基溴化鎂的用量對產(chǎn)物1 的收率具有重要影響,按照1.2.2 的反應(yīng)條件,考察異丙基溴化鎂的用量,即ni-PrMgBr∶n3對產(chǎn)物1 收率的影響,結(jié)果見表2。

    表2 異丙基溴化鎂用量對化合物1 收率的影響Tab.2 Dosage of i-PrMgBr on the yield of compound 1

    當(dāng)異丙基溴化鎂用量為ni-PrMgBr∶n3=1.1∶1 時(shí),產(chǎn)物1 收率僅為54.8%,增加其用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1時(shí),產(chǎn)物1 收率最高達(dá)到66.5%,繼續(xù)增加異丙基溴化鎂的用量,產(chǎn)物收率出現(xiàn)降低,副產(chǎn)物增多。所以確定異丙基溴化鎂的最佳用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1。

    2.3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對化合物1 收率的影響

    苯炔中間體性質(zhì)非常活潑,通常在較低溫度下(-78℃)即可發(fā)生反應(yīng),溫度升高會伴隨副產(chǎn)物增多。因此,4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯(3)在異丙基溴化鎂(i-PrMgBr)作用下原位生成的苯炔中間體(4-氯苯炔),再呋喃發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)得到產(chǎn)物1,為了減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生,所以需要盡量控制反應(yīng)溫度在-78℃進(jìn)行,通過TLC 監(jiān)測可以看出,該反應(yīng)過程非??欤?78℃下反應(yīng)30min,原料可以消耗完全并得到產(chǎn)物1,然后自然升至室溫反應(yīng)30min,對于產(chǎn)物收率沒有明顯的影響。因此,對于反應(yīng)時(shí)間考察意義較小。

    2.4 產(chǎn)物1 的核磁共振譜圖分析

    對于目標(biāo)化合物 1 的1H NMR 分析(圖 2),δ 7.40,單峰,積分為1H,歸屬為芳環(huán)氫;δ 7.13,單峰,積分為 2H,歸屬為芳環(huán)氫;δ 7.04,qd 峰,偶合常數(shù)分別為5.5 和1.4Hz,積分為2H,歸屬為烯烴兩端氫信號;δ 5.71,單峰,積分為2H,歸屬為氧橋環(huán)兩個(gè)橋頭上次甲基信號。對于目標(biāo)化合物1 的13C NMR 分析(圖 3),δ 151.29、147.71、142.68、142.13、127.13、123.48、120.99、118.24 均屬于芳環(huán)或烯烴結(jié)構(gòu)上的碳核信號;δ 81.59 是氧橋環(huán)兩個(gè)橋頭上次甲基碳核信號。通過對1H NMR 和13C NMR 分析,可以確定產(chǎn)物1結(jié)構(gòu)的正確性。

    圖2 化合物1 的核磁共振氫譜Fig.21H NMR of compound 1

    圖3 化合物1 的核磁共振碳譜Fig.313C NMR of compound 1

    3 結(jié)論

    本研究報(bào)道以4-氯-2-碘苯酚(2)為原料,首先經(jīng)過羥基保護(hù)得到4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯(3),然后在異丙基溴化鎂作用下原位生成苯炔中間體,最后再和呋喃發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)得到氧橋環(huán)化合物6-氯-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘(1),并重點(diǎn)討論影響產(chǎn)物收率的主要因素,確定最佳反應(yīng)條件為:物料摩爾比為n呋喃∶n3=6∶1;異丙基溴化鎂的最佳的用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1。該研究為氧橋環(huán)化合物合成及活性分子開發(fā)提供了可行方法及參考思路,具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

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