噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮的合成研究*

苑文操，陳凡柳，吳 榕，劉晨丹，翟佩珊，劉 斌,2

（1.陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安712046）

作為一類(lèi)重要的有機(jī)化合物，雜環(huán)化合物廣泛的存在于自然界以及人工合成分子中，并表現(xiàn)出了很多潛在的生物活性[1-3]。目前，已經(jīng)上市的藥物及農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)中，雜環(huán)化合物占據(jù)了很大比例[4，5]。其中，噁唑及吡啶類(lèi)化合物是兩大類(lèi)具有代表性的雜環(huán)化合物，關(guān)于其合成及活性研究已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]。噁唑并[4,5-b]吡啶是一種特殊的雜環(huán)化合物，分子中同時(shí)含有噁唑結(jié)構(gòu)和吡啶結(jié)構(gòu)，關(guān)于這類(lèi)化合物的合成及活性研究正在引起人們的廣泛關(guān)注，目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性，如腺苷 A3 受體激動(dòng)劑[9]、RSK2 抑制劑[10]、極光激酶抑制劑[11]、抗錐蟲(chóng)病活性等[12]。隨著藥物及合成化學(xué)的快速發(fā)展，噁唑并[4,5-b]吡啶化合物在藥物化學(xué)中的作用將會(huì)日益重要[13-15]。因此，構(gòu)筑開(kāi)發(fā)新型噁唑并[4,5-b]吡啶化合物對(duì)于藥物研究開(kāi)發(fā)具有重要的作用和意義。

為了研究噁唑并[4,5-b]吡啶母核結(jié)構(gòu)在構(gòu)筑抗腫瘤活性藥物分子中的應(yīng)用，本研究以2-氨基吡啶-3-醇和CS2為原料，在KOH 存在下一步反應(yīng)合成噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮，對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并對(duì)影響產(chǎn)物收率的主要因素進(jìn)行了考察，確定適宜的反應(yīng)條件。該研究為噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮的合成提供了一種可行的工藝方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

2-氨基吡啶-3-醇、CS2，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300~400 目 青島海洋化工廠）；其他所有試劑均為市售分析純。

AV400 型核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國(guó) Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer 型質(zhì)譜儀（ESI 源，美國(guó) Waters 公司）；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-Ш 循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）的合成 以2-氨基吡啶-3-醇（2）和CS2為原料，在KOH堿性條件下，發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，合成得到目標(biāo)化合物噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）（圖 1）。

圖1 噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route for oxazolo[4,5-b]pyridine-2（3H）-thione（1）

1.2.2 噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1）的合成 室溫下，將KOH 0.90g（16.0mmol）加入乙醇（150mL）中，攪拌條件下加入2-氨基吡啶-3-醇（2）1.10g （10.0mmol）， 攪 拌 均 勻 后 加 入 CS212mL（200.0mmol）。反應(yīng)體系升溫至78℃（回流）反應(yīng)2.5h，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，粗品加入HCl 溶液（4M,30mL），然后加入乙酸乙酯萃取（40mL×3），有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無(wú)水Na2SO4干燥，減壓旋干，得到黃色固體1.24g，收率81.6%。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ:8.18（d, J=5.2Hz，1H），7.80（d, J=8.0Hz,1H），7.20 （dd, J =8.0，5.2Hz，1H）。 ESI -MS，m/z:153.08[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比nCS2∶n2 對(duì)產(chǎn)物收率的影響

2-氨基吡啶-3-醇（2）和CS2反應(yīng)制備化合物噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮（1），由于 CS2沸點(diǎn)較低，為了使反應(yīng)充分進(jìn)行，所以選擇CS2大大過(guò)量。按照本文1.2.2 的反應(yīng)條件，考察物料比，即nCS2∶n2對(duì)產(chǎn)物收率的影響。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

由表1 可知，當(dāng)物料比nCS2∶n2=10∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率僅為35.5%。提高CS2的比例，收率明顯升高，當(dāng)物料比為20∶1 時(shí)，收率最高達(dá)到81.6%。因而，選擇適宜的物料比nCS2∶n2=20∶1。

2.2 KOH 用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響

按照本文1.2.2 的反應(yīng)條件，研究KOH 的用量，即nKOH∶n2對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 氫氧化鉀用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.2 Dosage of KOH on the yield of product

由表 2 可知，當(dāng) nKOH∶n2=1.6∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率為81.6 %，而繼續(xù)增加KOH 的摩爾比為1.8∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率基本保持不變。因此，確定KOH 的適宜用量為 nKOH∶n2=1.6∶1。

2.3 反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響

按照本文1.2.2 的反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溶劑（水、甲醇、乙醇、二甲基亞砜）對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.3 Effect of solvent on the yield of product

由表3 可知，水作為反應(yīng)溶劑時(shí)，沒(méi)有得到產(chǎn)物。繼續(xù)篩選其他3 種溶劑，發(fā)現(xiàn)在乙醇中反應(yīng)，產(chǎn)物收率最高。因此，確定適宜反應(yīng)溶劑為乙醇。

2.4 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

當(dāng)確定了適宜的物料比、KOH 用量、反應(yīng)溶劑后，考察反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.4 Effect of reaction temperature and time on the yield of product

由表4 可知，首先,固定反應(yīng)時(shí)間為3h 時(shí)，考察反應(yīng)時(shí)間發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度為78℃時(shí)，產(chǎn)物收率最高為81.5%。然后研究反應(yīng)時(shí)間發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2.5h 時(shí)，產(chǎn)物收率為81.6%。但再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率也沒(méi)有明顯變化，而縮短反應(yīng)時(shí)間收率明顯降低。因此，確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為2.5h。

2.5 產(chǎn)物核磁共振氫譜分析

產(chǎn)物的核磁共振氫譜，見(jiàn)圖2。

圖2 產(chǎn)物的核磁共振氫譜Fig.21H NMR of target product

由圖 2 可知，δ 8.18 處的雙峰，積分 1H，偶合常數(shù)J=5.2Hz, 應(yīng)該為吡啶鄰位2 號(hào)碳原子上的氫；δ 7.80 處的雙峰，積分1H，偶合常數(shù)J=8.0Hz，應(yīng)為吡啶氮原子對(duì)位4 號(hào)碳原子上的氫；δ 7.20 處的dd峰，積分1H，偶合常數(shù)分別為J=8.0Hz 和5.2Hz，應(yīng)該為吡啶3 號(hào)碳原子上的氫。通過(guò)核磁共振氫譜分析，可以確定目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)的正確性。

3 結(jié)論

以2-氨基吡啶-3-醇和CS2為原料，在KOH 堿性條件下一步反應(yīng)得到噁唑并[4,5-b]吡啶-2（3H）-硫酮，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 和ESI-MS 確證。并對(duì)影響產(chǎn)物收率的主要因素進(jìn)行了考察，確定適宜的反應(yīng)條件為：nCS2∶n2=20∶1，KOH 用量nKOH∶n2=1.6∶1，反應(yīng)溫度78℃，反應(yīng)時(shí)間2.5h，在該反應(yīng)條件下，產(chǎn)物收率達(dá)到81.6%。該研究為噁唑并 [4,5-b] 吡啶-2（3H）-硫酮的合成提供了一種可行的工藝方法。并提供了一種重要的噁唑并[4,5-b]吡啶中間體用于新型雜環(huán)化合物的構(gòu)建合成。