假薯蕷皂苷元及其同類物綠色氧化方法的研究*

崔曉雪，曹曉霞

（天津渤海職業(yè)技術(shù)學(xué)院，天津300402）

醋酸妊娠雙烯醇酮，是重要的甾體藥物原料。一般以薯蕷皂苷元、劍麻皂苷元、番麻皂苷元、知母皂苷元等為基本原料制備而得。其制備方法為：薯蕷皂素為原料，經(jīng)開環(huán)反應(yīng)得到中間產(chǎn)物假薯蕷皂素醋酸酯，然后經(jīng)由各種方法將其氧化成為醋酸妊娠雙烯醇酮[1]。經(jīng)典的制備醋酸妊娠雙烯醇酮的方法是通過Marker 法氧化假薯蕷皂苷元得到的。近年來，各專家學(xué)者對(duì)Marker 生產(chǎn)方法有所改進(jìn)[2-5]，但仍存在以下弊端：

（1）氧化和消除反應(yīng)需要大量有機(jī)溶劑。

（2）催化劑需求量大又不能回收，環(huán)境污染嚴(yán)重。

（3）氧化和消除反應(yīng)不能一鍋煮進(jìn)行，生產(chǎn)過程復(fù)雜。

因此，克服上述方法的諸多弊端，綠色合成，提高產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本成為目前亟待解決的問題。

2003 年，李春葆課題組首例報(bào)道了V2O5催化氧化體系[6]：在純水中，V2O5催化下、H2O2氧化卞醇、卞氯成芳香醛。本文在此基礎(chǔ)上，研究了該體系對(duì)假薯蕷皂苷元的氧化。實(shí)驗(yàn)表明，純水中，V2O5、H2O2氧化體系可以選擇性氧化假薯蕷皂苷元中富電子烯醚雙鍵。經(jīng)過條件優(yōu)化，確定了該體系中假薯蕷皂苷元、氧化劑、催化劑及相轉(zhuǎn)移催化劑的最優(yōu)反應(yīng)比例。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振氫譜（400 MHz，布魯克 AV-400 核磁共振儀）；Agilent 1260 型液相色譜（高效液相色譜）。

V2O5（AR 蘇州市東化釩硅有限公司）；NaAc（AR廊坊天科生物科技有限公司）；H2O2（30% 天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司）；Aliquat 336（甲基三辛基氯化銨，天津市元立化工有限公司）；聚四氟乙烯（上海新浦化工廠有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在油浴75℃機(jī)械攪拌下，向20mL 水中依次加入 4g 假薯蕷皂苷元、4g 四氟乙烯顆粒、0.1N NaAc、0.04N V2O5、0.15 N Aliquat 336 以及 2.5N H2O2，TLC檢測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。傾倒出水，將剩余物與4g 硅膠混合，通過索式提取器用石油醚（200mL）連續(xù)提取，有機(jī)相減壓蒸餾除去溶劑，得到的物質(zhì)用適量甲醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)品。

2 結(jié)果與討論

2.1 水的用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響

水的用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響見表1。

表1 水的用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響Tab.1 Influence of dosage of H2O for pseudodiosgenin oxidization

由表1 可知，當(dāng)水的量增大2 倍和3 倍后，反應(yīng)時(shí)間和收率基本沒有變化。因此，得出結(jié)論，水的作用是稀釋H2O2，降低雙氧水的濃度。

2.2 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響

2.2.1 不同相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響

相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響，見表2。

由表2 可知，使用固體相轉(zhuǎn)移催化劑如：芐基三乙基氯化銨、四乙基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨等代替Aliquat 336，其他反應(yīng)條件不變，TLC 未檢測(cè)到反應(yīng)發(fā)生；用液體octadecyltrioctylamonium chloride 作為相轉(zhuǎn)移催化劑，氧化反應(yīng)發(fā)生且反應(yīng)完畢。

2.2.2 Aliquat 336 的用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響

Aliquat 336 用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響，見表3。

由表 3 可知，Aliquat 336 的用量為 0.1N 時(shí)，反應(yīng)完全，但反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)；Aliquat 336 的用量為0.3N，反應(yīng)完成，并且反應(yīng)時(shí)間縮短；當(dāng)Aliquat 336的用量增大為1.0N，反應(yīng)時(shí)間縮短至4.5h。但考慮到反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性，選擇Aliquat 336 的用量為0.3N。

表3 Aliquat 336 用量對(duì)氧化反應(yīng)的影響Tab.3 Influence of dosage of Aliquat 336 for pseudodiosgenin oxidization

因此，相轉(zhuǎn)移催化劑作為離子液可以溶解固體反應(yīng)物，從而加速反應(yīng)的進(jìn)行。而Aliquat 336 便宜、易得并且無毒，因此，本實(shí)驗(yàn)采用Aliquat 336 作為相轉(zhuǎn)移催化劑。

2.3 四氟乙烯顆粒對(duì)氧化反應(yīng)的影響

助攪拌劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響，見表4。

表4 助攪拌劑對(duì)氧化反應(yīng)的影響Tab.4 Influence of PTFE for pseudodiosgenin oxidization

由表4 可知，不加四氟乙烯顆粒，將該反應(yīng)放于微波中進(jìn)行，TLC 未檢測(cè)到反應(yīng)發(fā)生。由此推測(cè)，四氟乙烯顆粒是一種攪拌加速劑，在反應(yīng)過程中可以分散粘著的反應(yīng)物，從而達(dá)到反應(yīng)物與氧化劑充分接觸并均勻攪拌的目的。

由對(duì)比實(shí)驗(yàn)，最終確定假薯蕷皂苷元在水相反應(yīng)中的最優(yōu)反應(yīng)條件：水溶液中，假薯蕷皂苷元：H2O2∶V2O5∶NaAc∶Aliquat 336=1∶2.5∶0.04∶0.1∶0.15，四氟乙烯顆粒助攪拌，油浴75℃。

2.4 假甾體皂苷元的氧化反應(yīng)

以多種假甾體皂苷元作為反應(yīng)底物，在上述氧化體系中進(jìn)行氧化，結(jié)果見表5。

表5 假甾體皂苷元的氧化反應(yīng)Tab.5 Oxidation of pseudosapogenins into 16-dehydropregenolone

在該反應(yīng)體系中，相轉(zhuǎn)移催化劑Aliquat 336 和助攪拌劑海沙或四氟乙烯沙顆粒的加入使得假薯蕷皂苷元在水中，溫和條件下發(fā)生氧化反應(yīng)成為了可能。把該氧化體系用于其假甾體皂苷元的氧化都得到了很好的收率。

3 結(jié)論

本研究建立了一種在水溶液中氧化假薯蕷皂苷元的方法：假薯蕷皂苷元：H2O2∶V2O5∶NaAc∶Aliquat 336=1∶2.5∶0.04∶0.1∶0.15，四氟乙烯顆粒助攪拌。該方法生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單、收率高、降低了生產(chǎn)成本、減少了有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境的污染。同時(shí)，相轉(zhuǎn)移催化劑Aliquat 336 和助攪拌劑四氟乙烯沙顆粒的加入，使得一些假薯蕷皂苷元及其同類物于溫和條件下在水中進(jìn)行反應(yīng)成為了可能。