阿司匹林腸溶緩釋片抗栓作用的研究進展

陳 強 韓 冰

1 承德醫(yī)學院，河北 承德 067000

2 保定市第二中心醫(yī)院血管外科，河北 保定 072750

血栓形成是臨床上常見的疾病，栓子脫落會造成肺栓塞、腦栓塞等疾病的發(fā)生，給患者的生命安全造成威脅[1]。近年來，指南推薦使用小劑量阿司匹林防治心血管疾病[2-3]。阿司匹林腸溶緩釋片通過對阿司匹林的劑量和劑型進行調整，使其在腸道內緩慢釋放藥物，延長藥物半衰期，加強抗血小板聚集效用，同時減少胃腸道不良反應和出血事件的發(fā)生。目前，阿司匹林腸溶緩釋片在臨床上主要用于心腦血管疾病的防治，療效顯著，但其應用于外周血管的相關研究較少，因此本文就阿司匹林腸溶緩釋片作用機制、抗血栓作用及聯(lián)合其他抗血栓藥物使用情況進行綜述。

1 阿司匹林腸溶緩釋片作用機制

研究表明，阿司匹林的臨床療效與其使用劑量密切相關，小劑量阿司匹林可抑制血小板的聚集作用[4]。而阿司匹林腸溶緩釋片為小劑量阿司匹林制劑，通過抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，使COX乙?；Щ睿M而使血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的生成減少，從而達到抑制血小板聚集與預防血栓形成目的。同時，阿司匹林腸溶緩釋片藥物表面包被腸溶衣層，能阻止阿司匹林在胃內釋放，使其到達腸道后再將藥物緩慢釋放，使體內的血藥濃度更加穩(wěn)定，減弱了對胃黏膜的直接刺激，從而降低了胃腸道不良事件發(fā)生率[5]。

2 阿司匹林腸溶緩釋片的抗血栓形成作用

研究證實，阿司匹林腸溶緩釋片對防治冠心病、心絞痛的療效較好[6]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦梗死經(jīng)常伴隨炎性反應的發(fā)生，大劑量阿司匹林具備消炎作用，因此，增加阿司匹林腸溶緩釋片的使用劑量或能夠改善動脈粥樣硬化，減少心腦血管疾病的發(fā)生。有研究顯示，阿司匹林的抗血小板作用在75～150 mg/d 時效用最佳，且能夠降低心肌梗死的發(fā)生風險[7]。對于無阿司匹林抵抗或禁忌證患者，長時間服用小劑量阿司匹林腸溶緩釋片在降低心肌梗死發(fā)生率同時也不增加其出血風險。另外，阿司匹林腸溶緩釋片對防治腦梗死也具有較好療效，通過抑制血小板聚集和阻滯纖維蛋白生成，從而抑制腦梗死發(fā)生，同時保護神經(jīng)系統(tǒng)[8]。陳夏歡等[9]在小劑量阿司匹林對老年人血小板聚集率的影響和短期安全性評估中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林腸溶緩釋片50 mg/d即可有效抑制花生四烯酸介導的血小板聚集率，50 mg/d的阿司匹林腸溶緩釋片的不良事件發(fā)生率低于100 mg/d的阿司匹林腸溶緩釋片。因此，有必要對不同劑量和劑型的阿司匹林腸溶緩釋片抗血栓作用進行更深入的研究和分析。

3 阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合其他抗血栓藥物

除血小板功能異常外，各種原因造成的凝血因子異常激活和過度表達也可造成血液凝固性增加，促進血栓形成。因此對于腔內治療術后抗栓藥物的應用主要從抗凝和抗血小板兩個方面著手。

3.1 聯(lián)合氯吡格雷

阿司匹林在抑制TXA2的同時，也會抑制前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）的生成，而PGI2具有抑制血小板聚集的作用。阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合氯吡格雷能夠有效降低阿司匹林腸溶緩釋片的使用劑量，使其在發(fā)揮抗血小板作用的同時減弱對PGI2的抑制作用[10]。目前，阿司匹林腸溶緩釋片或氯吡格雷被認為是抗血栓治療的首選藥物[11]。氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷活性從而抑制血小板聚集作用，與阿司匹林腸溶緩釋片的抗血小板聚集作用相同。阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合氯吡格雷對預防支架植入術后血栓的形成有顯著療效，是防治介入術后血管再狹窄的有效治療手段。然而有研究比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林腸溶緩釋片與單獨使用阿司匹林腸溶緩釋片對血栓防治效果，無統(tǒng)計學差異，但聯(lián)合用藥者口鼻黏膜輕微出血的發(fā)生率有所升高，因此阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療外周血管疾病仍存在爭議[12]。

3.2 聯(lián)合利伐沙班

研究顯示，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組的臨床不良事件發(fā)生率較單獨服用阿司匹林組降低20%[13]。在脊柱脊髓損傷術后預防下肢深靜脈血栓形成中，采用小劑量阿司匹林聯(lián)合利伐沙班治療，隨訪 12個月結果顯示，其療效與單用阿司匹林或利伐沙班相比并無明顯差異，而出血事件的發(fā)生率較單獨使用利伐沙班組顯著減少[14]。阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班可以減少支架內附壁血栓的形成，并改善臨床癥狀；但阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班與單獨使用阿司匹林腸溶緩釋片在介入術后半年再狹窄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[15]。另一項研究比較了抗血小板聯(lián)合抗凝與阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班對下肢動脈介入術后療效，結果顯示，阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班可以提高下肢動脈介入術后通暢率，但二者出血事件的發(fā)生率無明顯差異[16-17]。在血栓形成過程中，除了血小板的作用外，纖維蛋白凝塊和血漿凝血因子對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展也存在影響，因此抗凝可以有效減緩動脈粥樣硬化發(fā)展[18]。以上研究表明阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班對預防外周血管介入術后再狹窄的效果較為顯著，但關于其對血小板聚集率和血液流變學指標的影響仍需臨床數(shù)據(jù)支持。

4 小結與展望

阿司匹林普通片劑在臨床上已經(jīng)很少使用，因其口服后可在胃內分解，對胃黏膜造成直接刺激，患者可出現(xiàn)胃腸道不適、疼痛等癥狀[19]。高志峰等[20]認為阿司匹林是在抗血小板治療過程中引起消化道黏膜出血的最主要誘因。阿司匹林腸溶緩釋片能阻止阿司匹林在胃內釋放，減少對胃黏膜的直接刺激，以其緩慢釋放藥物的特點，能夠維持藥物在體內的相對穩(wěn)定，在發(fā)揮抗血栓作用的同時，降低胃腸道不良反應發(fā)生率。目前，阿司匹林腸溶緩釋片對防治心肌梗死、一過性腦缺血發(fā)作及腦卒中患者有顯著療效，但其對外周血管血栓發(fā)生的防治效果尚不明確。尤其是對下肢動脈閉塞介入術后患者的血栓預防作用及聯(lián)合用藥時對血小板聚集功能和血流動力學的影響仍需進一步的研究。