血清胎盤生長因子、胱抑素C對(duì)早發(fā)型子癇前期患者未足月胎膜早破的影響

李偉麗

(虞城縣人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 商丘 476300)

早發(fā)型子癇前期(early-onset preeclampsia，EOPE)患者因胎盤功能不良、胎盤供血不足及異常的子宮和臍動(dòng)脈血流引起未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)、新生兒體質(zhì)量低等不良妊娠結(jié)局，威脅母嬰安全。當(dāng)發(fā)生PPROM后，胎膜失去屏障保護(hù)，羊水不斷滲透，母嬰將面臨一系列不良妊娠結(jié)局，如產(chǎn)后出血、新生兒窒息等[1]。因而，早期評(píng)估、預(yù)測EOPE患者發(fā)生PPROM的可能具有必要性。胎盤淺著床和功能障礙是妊娠期高血壓疾病的起點(diǎn)，而內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能障礙是妊娠期高血壓疾病的中心環(huán)節(jié)，EOPE患者可出現(xiàn)一系列癥狀[2]。胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)存在于胎盤組織的各種細(xì)胞表面，可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞功能，促進(jìn)血管生成，參與胎盤發(fā)育和形成過程[3]。胱抑素(cystatin C，Cys C)參與炎癥趨化病理過程，可促進(jìn)各種炎癥因子釋放，引起血管壁慢性炎癥、內(nèi)皮增生等，引起血管痙攣及胎盤血液灌注不足，胎盤出現(xiàn)功能障礙[4]?？梢娧錚LGF、Cys C水平與胎盤功能存在一定的關(guān)系，可能影響EOPE患者PPROM的發(fā)生。本研究旨在分析血清PLGF、Cys C水平對(duì)EOPE患者PPROM發(fā)生的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年2月至2021年2月虞城縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的168例EOPE患者作為研究對(duì)象?；颊吣挲g22～36歲，平均(28.91±1.63)歲；初產(chǎn)婦110例，經(jīng)產(chǎn)婦58例；住院時(shí)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)24.18～27.86 kg·m-2，平均(26.16±0.39)kg·m-2；具有PPROM家族史16例，具有引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史24例；EOPE病情程度輕度67例，重度101例。本研究經(jīng)虞城縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)B超、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診；②確診時(shí)孕周20～34周；③單胎妊娠；④于虞城縣人民醫(yī)院建立孕檢卡，并定期產(chǎn)檢，住院時(shí)孕周28～36+6周；⑤年齡≥20歲；⑥患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有免疫系統(tǒng)疾病；②腎病綜合征伴EOPE；③入院后要求流產(chǎn)；④合并胎盤前置、胎盤早剝、先兆早產(chǎn)；⑤伴有感染性疾??；⑥合并糖尿病、心血管疾??；⑦分娩前胎兒病死。

1.3 評(píng)估方法

1.3.1PPROM評(píng)估及分組方法 所有患者于妊娠晚期(<37周)進(jìn)行B超及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，參照《胎膜早破的診斷與處理指南(2015)》[6]評(píng)估患者PPROM的發(fā)生情況。PPROM評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：患者自覺陰道有大量液體流出；酸堿試紙測試陰道pH值≥6.5；鏡下觀察陰道涂片可見羊齒狀結(jié)晶；B超提示患者羊水量減少，且患者同時(shí)具有陰道排液病史。存在上述1項(xiàng)或以上則可評(píng)定為 PPROM，并納入發(fā)生組，其余納入未發(fā)生組。

1.3.2血清PLGF、Cys C水平檢測方法 EOPE確診時(shí)，取患者清晨7：00至9：00空腹外周血3 mL，以3 500 r·min-1的速率離心15 min，離心半徑13.5 cm，取上清液。采用熒光免疫法檢測血清PLGF水平，試劑盒選自石家莊洹眾生物科技有限公司；采用免疫比濁法檢測血清Cys C水平，試劑盒選自深圳市錦瑞生物科技股份有限公司。相關(guān)操作需嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范及相關(guān)說明書進(jìn)行。

1.3.3基線資料統(tǒng)計(jì)方法 設(shè)計(jì)基線資料填寫表，統(tǒng)計(jì)患者年齡、產(chǎn)婦類型(初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦)、住院時(shí)BMI、PPROM家族史(有、無)、引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史(有、無)、EOPE病情程度(輕度、重度)、住院時(shí)收縮壓、住院時(shí)舒張壓、住院時(shí)孕周等資料。

2 結(jié)果

2.1 168例EOPE患者PPROM發(fā)生情況168例EOPE患者中，32例發(fā)生PPROM，占19.05 %(32/168)。

2.2 發(fā)生與未發(fā)生PPROM的EOPE患者基線資料發(fā)生組血清PLGF水平低于未發(fā)生組，Cys C水平高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 發(fā)生與未發(fā)生PPROM的EOPE患者血清PLGF、Cys C水平及基線資料比較

2.3 血清PLGF、Cys C水平對(duì)EOPE患者PPROM發(fā)生的logistic回歸分析結(jié)果將EOPE確診時(shí)血清PLGF、Cys C水平作為自變量(均為連續(xù)變量)，將EOPE患者PPROM發(fā)生情況作為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示，EOPE確診時(shí)血清PLGF低表達(dá)、Cys C過表達(dá)是EOPE患者發(fā)生PPROM的影響因子(P<0.05)。見表2。

表2 EOPE確診時(shí)血清PLGF、Cys C水平對(duì)EOPE患者PPROM發(fā)生的logistic回歸分析

3 討論

全身血小管痙攣和血管內(nèi)皮受損是EOPE的病理變化，可引起胎盤灌注下降、胎盤缺血低氧，影響胎盤發(fā)育及形態(tài)，降低胎膜自身張力和彈性，胎膜無法承受羊膜腔壓力最終引起胎膜破裂，增加PPROM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PPROM一旦發(fā)生，胎兒失去保護(hù)屏障，致病菌容易侵入母體宮腔，影響母嬰安全。積極探尋可評(píng)估PPROM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)至關(guān)重要。

PLGF可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、遷移，能激活、促進(jìn)血管生成，對(duì)胎盤血管的形成及生長具有重要作用，其水平下降可引起胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育異常，影響胎膜功能，可增加胎膜破裂風(fēng)險(xiǎn)[7]。Cys C是反映早期腎受損、濾過功能下降的敏感性指標(biāo)，而EOPE患者腎功能損害后可出現(xiàn)微血栓，引起缺血低氧，進(jìn)而損傷胎盤功能。此外，Cys C是一種內(nèi)源性物質(zhì)，參與血管組織細(xì)胞內(nèi)外蛋白的合成和水解過程，與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)[8]。由此推測，血清PLGF、Cys C水平可能對(duì)EOPE患者PPROM的發(fā)生有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組血清PLGF水平低于未發(fā)生組，Cys C水平高于未發(fā)生組，進(jìn)一步經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，EOPE確診時(shí)血清PLGF低表達(dá)、Cys C高表達(dá)是EOPE患者發(fā)生PPROM的影響因子，證實(shí)PLGF低表達(dá)、Cys C高表達(dá)可影響EOPE患者PPROM的發(fā)生。分析原因可能是，PLGF主要在胎盤和脫膜組織中生成，血清PLGF低表達(dá)可造成胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的淺浸潤及內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，引起胎盤缺血低氧，而胎盤低氧可進(jìn)一步抑制合體滋養(yǎng)細(xì)胞和間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞PLGF的表達(dá)，加重胎盤缺血低氧，引起胎盤發(fā)育不良和胎盤上內(nèi)皮功能不全，進(jìn)而增加PPROM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。此外，PLGF是一種能夠促進(jìn)血管生成的重要物質(zhì)之一，PLGF低表達(dá)可引起血管形成障礙，降低血管完整性，胎兒及胎盤的血管網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常，引起胎盤絨毛的發(fā)育不良及胎盤絨毛血管密度減小，進(jìn)而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。此外，PLGF低表達(dá)可降低血管通透性，大量炎癥因子侵襲，進(jìn)一步加重胎盤缺血低氧癥狀，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)胎盤功能障礙，進(jìn)而引起PPROM的發(fā)生。

Cys C過表達(dá)提示患者存在腎損傷，腎小球血管內(nèi)皮受損引起血管內(nèi)皮細(xì)胞慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，引起血管狹窄，部分或全部毛細(xì)血管堵塞，腎出現(xiàn)缺血低氧，基膜分子結(jié)構(gòu)功能改變，腎小球?yàn)V過率降低，進(jìn)而引起大量代謝產(chǎn)物在體內(nèi)聚集，進(jìn)一步損傷腎毛細(xì)血管，可增加全身小動(dòng)脈血管痙攣，引起胎盤缺血、低氧等功能障礙，誘發(fā)PPROM。近年研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高，Hcy升高可抑制組織型纖溶原酶原活性與血管內(nèi)皮結(jié)合，干擾內(nèi)皮的纖溶活性，破壞凝血與纖溶之間的平衡，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)血栓傾向，引起血管內(nèi)皮功能損傷[10]。Cys C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑可代償性隨著Hcy水平的升高而升高，并間接參與血栓形成過程，加重血管內(nèi)皮損傷，引起血管活性物質(zhì)分泌失調(diào)，導(dǎo)致血管痙攣，進(jìn)而影響胎盤循環(huán)功能，增加PPROM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，血清PLGF低表達(dá)、Cys C過表達(dá)可增加EOPE患者PPROM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，未來臨床可考慮早期監(jiān)測血清PLGF、Cys C水平，可能對(duì)評(píng)估EOPE患者PPROM的發(fā)生提供參考依據(jù)。