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    慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療進(jìn)展

    2021-12-01 14:57:34沈彩紅郁國(guó)強(qiáng)
    醫(yī)藥前沿 2021年6期
    關(guān)鍵詞:乙肝抗病毒指南

    沈彩紅,郁國(guó)強(qiáng)

    (柳州市柳鐵中心醫(yī)院 廣西 柳州 545007)

    治療慢性乙型肝炎(CHB)關(guān)鍵方案就是抗病毒。普通CHB 的治療基本趨于規(guī)范,而特殊CHB 患者仍是臨床治療的難題。CHB 這類人群中包含的有與HBV 相關(guān)的患有肝硬化與肝細(xì)胞癌(HCC)的患者;妊娠患者、兒童患者;合并腎功能不全患者等。CHB 的治療要求就是改善患者的生存質(zhì)量以及生活水平,延緩發(fā)展為肝硬化、肝癌的速度。2017 年,美國(guó)、歐洲的肝病研究協(xié)會(huì)針對(duì)肝病問題作出了三個(gè)目標(biāo):(1)治愈,即清除肝內(nèi)所有的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA);(2)功能性治愈,清除大部分肝內(nèi)cccDNA;(3)部分治愈,指在肝內(nèi)還有cccDNA 的存在。由于在身體感染HBV 后,就會(huì)在宿主基因組中慢慢變成穩(wěn)定的cccDNA,然后可以持續(xù)的給復(fù)制病毒提供模板,不管是急性的還是慢性的感染人群,基本上這一輩子都能檢測(cè)出cccDNA,因此,只實(shí)施現(xiàn)有的治療方案是很難達(dá)到完全治愈的[1]。經(jīng)過實(shí)施抗病毒治療發(fā)到的臨床治愈,是目前理想的治療終點(diǎn)。本文針對(duì)慢性乙型肝炎患者實(shí)施的抗病毒治療方案進(jìn)行了綜述。

    1.慢乙肝肝硬化抗病毒治療

    乙肝病毒(HBV)發(fā)生的復(fù)制活躍就是CHB 發(fā)生肝硬化和肝癌的關(guān)鍵因素,長(zhǎng)時(shí)間的病毒高滴度復(fù)制和CHB發(fā)展成肝硬化的概率為正相關(guān)。乙肝防治指南指出,CHB患者出現(xiàn)肝硬化,無論肝功能及HBVˉDNA 水平如何,均需終生抗病毒治療。目前用于CHB 肝硬化抗病毒治療有核苷類藥物(NAs)及a 干擾素,NAs 有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)、替比夫定(LDT),2017 年歐洲肝病研究協(xié)會(huì)(EASL)指南建議肝硬化患者長(zhǎng)期服用NAs,推薦優(yōu)先選用ETV或TDF,并且推薦ETV 作為一線單藥治療,ETV 是目前乙肝肝硬化失代償期患者首選藥物。在長(zhǎng)時(shí)間實(shí)施ETV 抗病毒后,患者的炎癥活動(dòng)度、肝組織學(xué)、纖維化等都能得到改善,對(duì)肝硬化失代償期使用ETV 治療,要提防出現(xiàn)乳酸酸中毒[2]。

    TDF 是2018 年美國(guó)的食品、藥監(jiān)局(FDA)共同審批通過用來治療成人CHB,2017 年,EASL 指南中將TDF當(dāng)做是治療一線的單藥。TDF 抑制HBVˉDNA 的復(fù)制,可以有效緩解肝纖維化以及肝硬化。MARCELLIN 等[3]了解到,乙肝肝硬化患者經(jīng)過5 年TDF 的治療,肝硬化逆轉(zhuǎn)率達(dá)74%;抑制發(fā)生纖維化的概率在95%;改善肝臟組織學(xué)的概率在87%,患者的基線Ishak 評(píng)分3 ~6 分,改善情況較為顯著。

    LDT2006 年獲FDA 批準(zhǔn),能改善肝臟的儲(chǔ)備功能,有效降低ChildPugh評(píng)分,能得到最佳e抗原血清學(xué)應(yīng)答。研究表明,e 抗原陽性的肝硬化患者,在LDT 組中,約38%的患者出現(xiàn)了e 抗原轉(zhuǎn)陰[4]。LAM 是最早的NAs 類藥物,但由于耐藥性高,目前臨床上不常規(guī)使用。ADV 因其抗病毒效果差,不作為常規(guī)抗病毒藥,多用在LAM 耐藥后或者是與其他藥物同時(shí)使用進(jìn)行抗病毒治療。

    2.兒童慢乙肝抗病毒治療

    HBV 感染后病情進(jìn)展與HBV 開始感染年齡關(guān)系較大,90%的圍生期HBV 感染患兒進(jìn)展至CHB,5 歲以后感染者進(jìn)展至CHB 的風(fēng)險(xiǎn)大大減低,僅為5%~10%[5]。由于兒童特殊性,在首次發(fā)現(xiàn)ALT 升高后不急于抗病毒治療,建議觀察半年后再考慮是否開始抗病毒治療。對(duì)處于免疫耐受期患者,可間隔3 ~6 個(gè)月檢測(cè)ALT 及HBVDNA,若ALT 升高,HBVDNA 持續(xù)陽性,則考慮抗病毒治療。對(duì)于接受免疫抑制劑、器官移植治療者等,無論ALT 處于什么水平,均建議予抗病毒治療[6]。

    IFN 的作用不僅能抗病毒,還能免疫調(diào)節(jié)。根據(jù)研究結(jié)果可知,高ALT 水平、低病毒載量、小年齡患者對(duì)IFNˉα 有更好的應(yīng)答能力[7]。當(dāng)前長(zhǎng)時(shí)間對(duì)兒童實(shí)施IFN 治療的安全性還不得知,需要多次進(jìn)行臨床研究,提供醫(yī)學(xué)證據(jù)。而NAs 在限制HBVDNA 復(fù)制方面更具有優(yōu)勢(shì),國(guó)內(nèi)外指南均推薦ETV 治療2 歲及以上患兒,患者對(duì)ETV 的耐受性良好。有報(bào)道,TDF 治療CHB 的ALT復(fù)常率及病毒學(xué)應(yīng)答率均較高,無患者產(chǎn)生耐藥性。但TDF 更易導(dǎo)致腎損傷,因此有腎功能不全的患者不建議使用TDF,應(yīng)首先考慮采用ETV 治療。因此推薦將ETV、TDF 作為滿足年齡要求的患者的一線用藥。NAs 聯(lián)合或序貫PegˉIFN 治療可獲得更高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg 轉(zhuǎn)陰率,因此聯(lián)合用藥值得推薦[8]。

    3.妊娠期慢乙肝抗病毒治療

    我國(guó)是乙肝高流行區(qū),而我國(guó)傳播乙肝的主要途徑就是母嬰傳播,我國(guó)乙肝感染者有一半以上是因母嬰傳播而感染,所以阻斷HBV 的母嬰傳播是預(yù)防HBV 傳播的關(guān)鍵。HBV 母嬰傳播途徑包括宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染。宮內(nèi)感染的發(fā)生率為2%~15%,主要發(fā)生在妊娠28 周以后。根據(jù)FDA 的妊娠藥物分級(jí)中,只有LDT 和TDF 屬于妊娠B 級(jí)藥物。目前中國(guó)CMA 抗病毒時(shí)間推薦妊娠24 ~28 周開始抗病毒治療[9],而其他指南推薦在妊娠最后3 個(gè)月開始抗病毒藥物治療。

    TDF 可以減少患者HBVDNA 載量。因TDF 不易產(chǎn)生耐藥,F(xiàn)DA 將TDF 定為妊娠B 類藥物,建議首選。近年來,臨床研究證實(shí)在授孕前,孕中期,孕晚期抗病毒治療可以服用TDF,就能將垂直傳播的HBV 有效阻斷,在懷孕前、中期服藥對(duì)阻斷母嬰傳播的概率比不服用藥物的晚期孕婦服藥概率要高。[10]。有研究指出服用TDF 的孕婦較多出現(xiàn)CK 值升高,及停藥后有出現(xiàn)ALT 升高的現(xiàn)象,但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LDT 無致畸性,致癌性,致突變性及無線粒體毒性,近年來,大量研究證明在孕晚期開始使用抗病毒藥LDT 治療,能提高ALB 水平,同時(shí)降低孕婦HBVDNA 載量。有文獻(xiàn)結(jié)果表明孕婦服用LDT 抗病毒治療以后,患者的身體會(huì)有無力與肌痛的表現(xiàn),與對(duì)照組的CK 值比較,有明顯的升高,因此,在服用這種藥物過程中,要密切觀察CK 值,避免引發(fā)心肌炎等。

    4.慢乙肝合并腎功能不全抗病毒治療

    肝病患者中合并慢性腎臟病的比例高于普通人群。由干擾素引起嚴(yán)重腎功能不全的病例報(bào)道逐步引起人們的重視,腎功能不全被列為PegIFNa 治療的相對(duì)禁忌癥之一。經(jīng)長(zhǎng)期臨床研究,患者應(yīng)用TDF 或ADV 抗病毒治療可出現(xiàn)腎毒性。亦有研究發(fā)現(xiàn)部分患者服用TDF 后出現(xiàn)輕度的腎功能不全。因此不建議選用TDF 和ADV 對(duì)于腎功能不全患者抗病毒治療。

    2015 年亞太肝病學(xué)會(huì)指出腎功能不全及腎移植患者抗病毒治療的一線用藥為ETV 和LDT。2017 年EASL 指南建議富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)在初治和經(jīng)治患者中都可選用,恩替卡韋為初治首選。2018 年美國(guó)肝臟病研究學(xué)會(huì)的指南指出使用TAF 或ETV 對(duì)腎功能不全或有潛在腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行抗病毒治療。中國(guó)2019 年最新指南推薦使用LDT、ETV 和TAF 對(duì)腎功能不全或有潛在腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行抗病毒治療。

    5.小結(jié)

    CHB 尤其慢乙肝特殊患者的治療仍面臨著巨大的挑戰(zhàn),使用核苷類及干擾素類這些藥物能有效抑制HBV 復(fù)制,使多數(shù)患者血清HBV DNA 檢測(cè)陰性。但這兩類藥物不能直接作用于肝內(nèi)cccDNA,因此很難實(shí)現(xiàn)HBV 感染的徹底治愈。臨床上急切需要新型抗病毒藥物上市,當(dāng)前大部分HBV 藥物還在研發(fā)階段,要想在臨床階段廣泛使用,還需要攻克眾多困難,但在各方面的努力下,一定會(huì)出現(xiàn)高效、安全的新的抗HBV 藥物。然后徹底治愈慢性乙型肝炎。

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