老年性聾病的病因及發(fā)病機(jī)制最新進(jìn)展

許雯雯，郭 睿

老年性聾（age-related hearing loss，ARHL）是指隨年齡增大而出現(xiàn)的聽力損失，以高頻聽力下降、言語理解能力下降（尤其在噪聲環(huán)境中）為標(biāo)志，可伴有耳鳴、耳悶等癥狀，病理生理學(xué)表現(xiàn)為螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性。第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查結(jié)果（2006年）表明，中國的聽力和言語殘疾總數(shù)為2 780萬，占中國殘疾人總數(shù)的34%，其中老年性聾患者占聽力障礙總?cè)藬?shù)34.1%[1]。隨著老齡化趨勢的加重，明確老年性聾的病因及發(fā)病機(jī)制有利于臨床治療和預(yù)防。

老年性聾作為感覺障礙的主要原因，限制了老人與家庭及社會溝通的能力，導(dǎo)致老人社會獨(dú)立、焦慮、抑郁和認(rèn)知能力下降[2]。隨著年齡的增長，老人耳蝸衰退速度、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)耳的退化程度有所不同，受影響的耳蝸結(jié)構(gòu)主要包括血管紋及其脈管系統(tǒng)，螺旋韌帶纖維細(xì)胞，感覺毛細(xì)胞和聽覺神經(jīng)元。美國耳鼻咽喉學(xué)會老年委員會提到老年性聾的病因可以被認(rèn)為隨著年齡的增長，所有導(dǎo)致聽敏度下降的條件的總和，主要分為內(nèi)在因素與外在因素。

1 外在因素

1.1 環(huán)境 噪聲對聽覺器官的影響主要表現(xiàn)在聽力靈敏度降低，毛細(xì)胞死亡后無法再生，而且噪聲在停止后很長時(shí)間內(nèi)仍會對耳蝸結(jié)構(gòu)和功能造成持續(xù)性效應(yīng)[3]，最初影響螺旋韌帶的纖維母細(xì)胞，隨著噪聲強(qiáng)度的加大以及時(shí)間的持續(xù)，直接導(dǎo)致外毛細(xì)胞退化，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)退化和炎癥[5]，其病程是進(jìn)展性的，嚴(yán)重時(shí)可造成耳聾。對于噪聲暴露后聽力損失發(fā)病機(jī)制還有很多發(fā)現(xiàn)，如：噪聲暴露會引起傳入神經(jīng)末梢的急性丟失和耳蝸神經(jīng)的延遲變性[4]；谷氨酸蓄積可能導(dǎo)致谷氨酰胺循環(huán)紊亂[6]擾亂內(nèi)毛細(xì)胞正常發(fā)育、減弱耳蝸神經(jīng)神經(jīng)元的活力；毛細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，內(nèi)毛細(xì)胞靈敏度下降，聽神經(jīng)復(fù)合電位值升高[7]。趙南等[8]還發(fā)現(xiàn)高溫能引起外周血管擴(kuò)張，皮膚血流量增加，使耳蝸血流減少。有學(xué)者通過分析長時(shí)間陽光照射下居民面部皺紋和色素沉著的情況，得出陽光照射可能是聽力障礙的危險(xiǎn)因素[9]，皮膚中黑色素的增加可隨后保護(hù)耳蝸免受年齡相關(guān)的細(xì)胞衰退保護(hù)聽力[10]。

1.2 耳毒性藥物 老年人經(jīng)常服用多種藥物治療慢性疾病，其中有些本身具有耳毒性，有些藥物通過劑量的增加和療程的延長導(dǎo)致了耳毒性，常見的有氨基糖苷類抗生素、抗癌類、水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥等。伍越等[11]研究氨基糖苷類抗生素作用與毛細(xì)胞親和力高，蓄積在耳蝸后導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受阻，影響線粒體功能、細(xì)胞內(nèi)外離子平衡，導(dǎo)致能量危機(jī)，造成毛細(xì)胞永久性損傷從而引起不可逆的聽力損傷。慶大霉素和鏈霉素主要產(chǎn)生前庭毒性，新霉素和卡那霉素主要導(dǎo)致耳蝸損傷，而妥布霉素能夠以相同的效力同時(shí)對二者造成影響。於得紅等[12]研究發(fā)現(xiàn)順鉑類抗癌藥導(dǎo)致的耳毒性多為劑量依賴性聽力損傷，尤其是影響兒童早期語言發(fā)育和社會認(rèn)知，其發(fā)病機(jī)制可能是通過活性氧（ROS）蓄積引發(fā)細(xì)胞毒性，促凋亡因子caspase-3激活細(xì)胞凋亡，炎癥因子如TNF-α的釋放共同作用[13]。仲浩源[14]發(fā)現(xiàn)水楊酸通過擴(kuò)張外毛細(xì)胞，影響K+平衡，導(dǎo)致去極化增強(qiáng)，自發(fā)放電增多而出現(xiàn)耳鳴；除此之外，陶春[15]還發(fā)現(xiàn)抗瘧藥如氯喹可濃集于富含黑色素的血管紋并致內(nèi)淋巴成分異常。

1.3 不良的生活習(xí)慣 常說“吸煙有害身體健康”，對于吸煙的人聽覺方面來說，有研究表明吸煙的人聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的1.69倍，在家中吸二手煙的人比基本不接觸吸煙的人更容易喪失聽力[16]，考慮其原因可能是煙草中含有尼古丁，尼古丁作為耳毒性物質(zhì)，直接誘導(dǎo)耳蝸產(chǎn)生碳氧血紅蛋白，使血管痙攣缺血，血液黏稠度增高，血管動脈硬化，損失內(nèi)耳毛細(xì)胞[17]。對于飲酒，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)年飲酒量達(dá)32L及以上聽力損失發(fā)生的相對危險(xiǎn)度是不飲酒的2.632倍[18]，具體的原因可能與酒精可損傷內(nèi)耳血管、耳蝸前庭器官和聽神經(jīng)等有關(guān)。隨著生活水平的提高，高膽固醇和高熱量攝入也是導(dǎo)致聽力損害的因素之一，而日常飲食攝入谷物和單不飽和脂肪酸較多的人則被證明聽力損失風(fēng)險(xiǎn)降低。雖然人們對飲食重視度增加，但是壓力大、運(yùn)動少等原因?qū)е碌拇x紊亂最終仍使“高血壓、糖尿病、高血脂”的發(fā)病率不斷上升。有學(xué)者認(rèn)為高血壓、高血脂、糖尿病均可引起內(nèi)耳迷路淋巴液滲透壓電梯式反復(fù)升降，造成耳蝸結(jié)構(gòu)和功能反復(fù)損害[19]。郭潔等[20]發(fā)現(xiàn)高血壓主要通過影響血液流變學(xué)特性，改變血液黏滯性，或?qū)е聝?nèi)耳細(xì)胞缺血缺氧，促使聽覺受損。Lippincott和Rarey[21]發(fā)現(xiàn)老年性聾患者耳蝸外側(cè)壁Na+-K+-ATP酶的含量較正常高，推測高血壓可使內(nèi)淋巴中Na+和K+濃度發(fā)生改變，進(jìn)而影響內(nèi)耳微循環(huán)。高脂血癥對聽力影響的可能機(jī)制：血脂易于在動脈壁上沉積導(dǎo)致血管通透性降低；血管壁缺氧導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞損傷及血管紋萎縮；血液黏滯度增高導(dǎo)致血小板聚集性增強(qiáng)發(fā)生血栓[22]。糖尿病導(dǎo)致的微血管病變和神經(jīng)病變，也是導(dǎo)致糖尿病患者聽力下降的原因。

2 內(nèi)部因素

Duan等[23]研究年齡相關(guān)性聽力損失的遺傳度，發(fā)現(xiàn)中高頻最高，分別為34.77%和43.26%。有聽力損失的老年人的兄弟姐妹患聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)是沒有聽力損失的4倍，隨著研究的深入，從分子、基因等內(nèi)部因素方面探討以利于更好的理解老年性聾。

2.1 線粒體 耳蝸是高氧代謝組織，強(qiáng)烈依賴氧化磷酸化的產(chǎn)能過程，對線粒體功能的變化比較敏感。在所有遺傳背景中，線粒體DNA（mtDNA）突變可能是導(dǎo)致衰老和年齡相關(guān)性聽力損失的最重要因素之一。線粒體12S rRNA是目前中國人耳聾相關(guān)突變的研究熱點(diǎn)，有學(xué)者通過對662名老年受試者基因篩查發(fā)現(xiàn)A827G突變增加年齡相關(guān)的聽力損失的遺傳易感性[24]。老年人缺失4977 bp mtDNA會導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化減少，減弱依靠能量的ATP酶活性，不能為毛細(xì)胞提供能量，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或壞死，同時(shí)抑制和耳蝸內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，聲音傳導(dǎo)效率降低，甚至導(dǎo)致聲學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)的功能降低，引發(fā)老年人認(rèn)知功能下降[25]。線粒體自噬和產(chǎn)生是兩條調(diào)節(jié)線粒體含量和代謝，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的兩條途徑，這2條途徑失平衡會導(dǎo)致耳蝸毛細(xì)胞丟失[26]。

2.2 基因與分子 Fetoni等[27]利用小鼠研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)與細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激有關(guān)，證明了連接蛋白26(Cx26)表達(dá)不足或缺失導(dǎo)致其編碼基因GJB2突變，例如35delG突變體的截短使Cx26的功能完全喪失，加速了老年性聾的發(fā)生，PRKCE和TGFB1基因?qū)τ诼犃Ρ３趾苤匾?。Wolber[28]進(jìn)行聽覺功能全基因組表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)聽力損失的遺傳度可達(dá)到57%～70%，基因TCF25、FGFR1、POLE啟動子區(qū)域的DNA甲基化水平差異解釋了聽力能力相關(guān)基因的差異化表達(dá)，隨著年齡增長聽力下降的問題。Miyasaka[29]發(fā)現(xiàn)在胚胎晚期和出生早期，耳蝸和前庭毛細(xì)胞功能無效時(shí)，相關(guān)的鈣依賴黏附蛋白（Cdh23）突變影響耳蝸和前庭毛細(xì)胞的極性，相反，Cdh23ahl等位基因突變，則會增加年齡相關(guān)聽力損失的易感性。Omata等[30]在小鼠聽覺毛細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了表達(dá)淀粉樣蛋白β(Aβ)，Aβ衍生物的表達(dá)損害高頻聽力，人類耳蝸毛細(xì)胞微管相關(guān)蛋白tau(MAPT)的表達(dá)加劇了Aβ衍生物導(dǎo)致的聽力障礙，Aβ和tau蛋白協(xié)同損害毛細(xì)胞。內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞都位于基底膜上，其對聲音的感知源于它們在基底膜上的定位，基底毛細(xì)胞的丟失或功能受損是高頻聽力下降的病理機(jī)制。毛細(xì)胞脆弱性的增加形成了ARHL發(fā)生的基礎(chǔ)。

2.3 氧化與衰老 氧化應(yīng)激是機(jī)體氧化與抗氧化失調(diào)的結(jié)果，氧的減少、自由基的增加會導(dǎo)致年齡相關(guān)聽力損失風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和抗氧化酶的改變會導(dǎo)致慢性炎癥，造成毛細(xì)胞DNA損傷，加速細(xì)胞凋亡，從而引起耳蝸功能下降[32]。徐飛和叢品[33]通過老齡豚鼠的聽性腦干誘發(fā)電位(ABR)測量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)耳蝸的血流減少、血液瘀滯、微血栓形成、血管紋萎縮，氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)送減少，對廢物的排出也減少。這些改變造成長時(shí)間的缺氧，低灌注或缺血再灌注，導(dǎo)致抗氧化酶的過度消耗，大量的氧自由基積聚，直接導(dǎo)致從聽覺器官到聽覺中樞細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)和功能的廣泛損害。Zeng等[34]認(rèn)為氧化應(yīng)激的積累可能是超氧化物歧化酶（SOD2）活性降低和ROS清除能力下降的結(jié)果，線粒體NAD+依賴性脫乙酰酶Sirt3表達(dá)的降低可能與SOD2乙?；脑黾佑嘘P(guān)。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶1基因編碼相關(guān)的抗氧化酶缺乏也會導(dǎo)致內(nèi)耳氧化應(yīng)激受損[35]，從而產(chǎn)生年齡相關(guān)性聽力損失及內(nèi)毛細(xì)胞進(jìn)行性丟失，人類氧化應(yīng)激基因如谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶和N-乙酰半胱氨酸突變也會增加ARHL的易感性。年齡的增長除了聽覺器官的老化以外，還是耳蝸支持組織形態(tài)改變的結(jié)果，有學(xué)者對比老年人與青少年耳蝸結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)老年人血管紋和螺旋韌帶的體積明顯減小[36]。

2.4 微循環(huán) 微環(huán)境穩(wěn)態(tài)依賴以下3個(gè)機(jī)制：①K+：聲傳輸?shù)絻?nèi)耳會在耳蝸導(dǎo)管的內(nèi)淋巴內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)流體波，內(nèi)淋巴相對于周圍外淋巴液的富鉀成分構(gòu)成了內(nèi)淋巴電位(EP)，這個(gè)電位允許鉀離子流入毛細(xì)胞電受體振動基底膜，轉(zhuǎn)而刺激毛細(xì)胞，血管紋萎縮會導(dǎo)致Na+-k+-ATP的消耗和內(nèi)淋巴電位的異常，淋巴內(nèi)外離子濃度失平衡，進(jìn)而導(dǎo)致耳蝸形態(tài)學(xué)的進(jìn)行性年齡相關(guān)性聽力損失[37]。②Ca2+：聲波振動所致的機(jī)械能轉(zhuǎn)換為生物電信號需要正常的鈣離子濃度作為必要條件，已有研究證實(shí)骨礦含量減少伴血清鈣降低的老年人純音聽閾提高、腦干誘發(fā)電位的潛伏期及波間期延長；單純骨礦含量減少而血清鈣正常的老年人與健康老年人比較無顯著性差異，表明血清鈣降低將加重AHL[38]。③谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)：循環(huán)失衡谷氨酸堆積，氨基酸受體處于持續(xù)興奮狀態(tài)，可引起神經(jīng)元的損傷和死亡；聽覺系統(tǒng)遞質(zhì)平衡紊亂導(dǎo)致聽覺系統(tǒng)對內(nèi)源性噪音的抑制作用減弱，使言語辨別率和聽力降低[39]。耳蝸外側(cè)壁隨著年齡的增加，可出現(xiàn)大范圍以W型纖維細(xì)胞為主的變性，因此推測老年性聾的發(fā)生可能是繼發(fā)于纖維細(xì)胞的變性，最終出現(xiàn)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的減少[40]。

2.5 其他 Liu等[39]對54名百歲老人調(diào)查發(fā)現(xiàn)女性聽力損失率高于男性，可能與老年女性卵巢功能低下和鈣代謝異常有關(guān)。除此之外，有研究用C57BL/6J小鼠證明了隨著鼠齡的增長，高頻區(qū)突觸數(shù)量減少，提示突觸數(shù)量的減少可能是導(dǎo)致老年性聾的一個(gè)因素。有學(xué)者提出炎性衰老的學(xué)說，當(dāng)老化過程累及聽覺系統(tǒng)，出現(xiàn)聽力減退、言語分辨率失真時(shí)即表現(xiàn)為老年性聾。

綜上所述，隨著人口老齡化的進(jìn)展，老年人耳聾的發(fā)病率的升高，全社會對老年性聾的關(guān)注程度越來越高，雖然目前沒有治愈老年性聾的藥物，也沒有確切的病因，但是我們從多個(gè)方面系統(tǒng)的解釋老年性聾的發(fā)生發(fā)展過程，有助于深入理解老年性聾，以達(dá)到從被動防護(hù)到主動防治這一質(zhì)的飛躍。