經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)與肝癌關(guān)系的研究進(jìn)展

陳柳香，吳浩

【提要】 門脈高壓是肝硬化患者的主要并發(fā)癥，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是治療門脈高壓的有效方法，但有研究表明TIPS可引起肝硬化患者循環(huán)、血流動(dòng)力學(xué)及肝臟功能的改變，從而對(duì)肝癌的發(fā)生發(fā)展存在影響，迄今為止，二者之間的關(guān)系尚無定論；因此，本文主要對(duì)TIPS與肝癌關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述，并著重討論其潛在病理生理機(jī)制，以期對(duì)肝硬化患者的治療以及肝癌的預(yù)防起到積極的指導(dǎo)作用。

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因，其惡性程度高，是威脅人類生命健康的重大疾病之一；同時(shí)，肝癌也是肝硬化患者死亡的主要原因之一，定期檢測(cè)、早期診斷、及時(shí)治療是改善患者預(yù)后的重要因素[1-2]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)可顯著降低門靜脈壓力，已廣泛用于治療肝硬化門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，如食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性胸腹水、肝腎綜合征等[3]；但門體分流可引起肝硬化患者循環(huán)、血流動(dòng)力學(xué)及肝臟功能的改變，也可能對(duì)肝癌的發(fā)生發(fā)展存在影響。近年來，不少專家學(xué)者針對(duì)TIPS和肝癌的關(guān)系進(jìn)行了臨床研究，但得出的結(jié)論并不一致；本文對(duì)二者關(guān)系的研究現(xiàn)狀予以綜述，并探討其潛在的病理生理機(jī)制，以提高臨床醫(yī)生的關(guān)注，為降低相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)以及進(jìn)一步的臨床研究提供理論依據(jù)。

1 TIPS與肝癌關(guān)系的臨床研究

早在20世紀(jì)80年代，為了檢測(cè)門體分流術(shù)后肝硬化患者中原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，Bjorneboe等[4]對(duì)兩份尸體解剖材料進(jìn)行研究后，其中包括201例分流術(shù)后患者和378例未分流的肝硬化患者，首次提出門體分流術(shù)可增加肝硬化患者的肝癌發(fā)生率(RR3.28，95%CI1.52～7.45)；但Elizalde等[5]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中表明門體分流術(shù)并不會(huì)增加肝硬化患者肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，外科門體分流術(shù)逐漸被TIPS所取代。2005年，Banares等[6]在一項(xiàng)觀察性研究中報(bào)道了TIPS治療的肝硬化患者肝癌的發(fā)病率可能更高，并建議TIPS術(shù)后患者進(jìn)行規(guī)律的肝癌監(jiān)測(cè)，特別是那些無法接受短期或中期肝移植的患者；然而，Libbrecht和De Santis等[7-8]的研究結(jié)果認(rèn)為在TIPS和非TIPS的肝硬化患者中肝癌發(fā)病率無明顯差異。為進(jìn)一步明確TIPS與肝癌的關(guān)系，Borentain等[9]對(duì)214例移植患者的組織病理學(xué)資料進(jìn)行了分析，其中68例為移植前進(jìn)行TIPS的患者，病理結(jié)果包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、小細(xì)胞異型增生和大細(xì)胞異型增生；本研究雖未證實(shí)TIPS與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的直接關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)了TIPS組出現(xiàn)發(fā)育不良結(jié)節(jié)的患者比例為33.9%，顯著高于高于非TIPS組的20.1%(P=0.047)。2018年，一項(xiàng)回顧性研究對(duì)206例TIPS例患者及226例非TIPS患者進(jìn)行配對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)TIPS與終末期肝病患者HCC發(fā)生率的降低顯著相關(guān)(P=0.003)[10]，對(duì)二者的關(guān)系又提出了新的定義。

2 TIPS與肝癌的潛在病理生理機(jī)制

HCC是最常見的原發(fā)性肝癌，同時(shí)也是少數(shù)幾種主要危險(xiǎn)因素明確的腫瘤之一，乙型或丙型肝炎病毒感染、長期酗酒、代謝相關(guān)脂肪性肝病、黃曲霉素B1等多種因素“引起”肝臟持續(xù)炎癥、纖維化和肝細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致肝硬化并誘發(fā)一系列遺傳和表觀遺傳事件，最終發(fā)展為發(fā)育不良結(jié)節(jié)，成為腫瘤前病變；另外，附加的分子改變(如TP53突變等)為發(fā)育不良細(xì)胞提供了增殖、侵襲和存活的優(yōu)勢(shì)，并完成了向成熟的肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)變[1,11-12]。因此認(rèn)為，HCC是基因和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的結(jié)果。目前還沒有專門的研究來探索TIPS與HCC之間的病理生理機(jī)制，下面我們主要通過TIPS對(duì)肝臟血流動(dòng)力學(xué)及腸肝軸的影響來探討TIPS在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

2.1 TIPS對(duì)肝臟血流動(dòng)力學(xué)的影響

研究表明，低氧血癥可誘導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞代謝、炎癥、血管生成和增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[13]。TIPS支架植入術(shù)后，部分門靜脈血流直接進(jìn)入體循環(huán)，肝臟血流減少可能導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)氧化減少，從而誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的活化、新生血管形成和各種生長因子(如肝細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子)的分泌增加[14]。一項(xiàng)回顧性的研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于TIPS術(shù)后的節(jié)段性灌注缺損并不少見，而在TIPS支架植入后發(fā)生肝臟梗死的患者中，肝動(dòng)靜脈并發(fā)癥(如血栓形成、假性動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈瘺等)被認(rèn)為是缺血的潛在機(jī)制，其通常與手術(shù)過程中的穿刺相關(guān)，而支架的外部壓迫也是原因之一[15]。由此可以推斷TIPS對(duì)肝臟血供有不利的影響，從而在肝癌的發(fā)生發(fā)展的過程中發(fā)揮作用。此外，肝臟血流的改變與慢性Budd-Chiari綜合征患者結(jié)節(jié)性增生的發(fā)生有關(guān)[16]，先天性門體分流患者肝臟腫瘤發(fā)生率明顯增加[17]，進(jìn)一步補(bǔ)充說明了肝臟血流動(dòng)力學(xué)的改變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

然而，也有部分作者持相反的觀點(diǎn)，Patel等[18]研究表明TIPS術(shù)后肝動(dòng)脈血供增加；Weidekamm等[19]應(yīng)用動(dòng)態(tài)CT發(fā)現(xiàn)TIPS植入后肝動(dòng)脈流量和肝臟總灌注顯著增加，而靜脈實(shí)質(zhì)灌注未見明顯變化，證明TIPS通過改善肝動(dòng)脈血流量，可使肝臟組織氧合增強(qiáng)，從而降低活性氧的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而活性氧被認(rèn)為與癌癥發(fā)生有關(guān)，可能有助于降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2.2 TIPS對(duì)腸肝軸的影響

腸道微生物參與調(diào)節(jié)人體代謝、炎癥和免疫等關(guān)鍵過程，在人類健康和疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腸道與肝臟關(guān)系密切，在解剖學(xué)上，腸系膜靜脈匯入門靜脈，肝臟不僅接收腸道吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，一旦腸黏膜屏障受損，也是腸道細(xì)菌、毒素的第一個(gè)靶目標(biāo)，因此學(xué)者提出“腸-肝軸”的概念。在肝硬化門脈高壓患者中，由于腸道通透性增加，可導(dǎo)致細(xì)菌和毒素的跨壁遷移，從而導(dǎo)致自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spantenous bacterial peritonitis，SBP)[21]；與此一致，研究者發(fā)現(xiàn)40%的腹水肝硬化大鼠和80%的SBP肝硬化大鼠的腸系膜淋巴結(jié)有細(xì)菌移位[22]；從腸系膜淋巴結(jié)分離出的菌株與從同一動(dòng)物腹水中分離出的菌株在遺傳背景上是相同的[23]，證明了細(xì)菌移位和感染并發(fā)癥之間的因果關(guān)系以及肝硬化患者存在腸道菌群失調(diào)、促炎的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群參與肝癌發(fā)生發(fā)展的過程，由于病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的存在，例如脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，可激活廣泛存在于肝臟細(xì)胞(如肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞)中的Toll樣受體4(Toll-like receptors, TLR4)，而LPS-TLR4被認(rèn)為是肝癌發(fā)生的關(guān)鍵啟動(dòng)子[24-26]。Zhang等[27]報(bào)道了菌群失調(diào)與門靜脈LPS水平升高的相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)了肝硬化患者存在菌群失調(diào)、腸道黏膜屏障功能受損及細(xì)菌移位，從而可能誘發(fā)肝癌的發(fā)生。

Meng等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，TIPS支架植入術(shù)后，LPS作為細(xì)菌移位的替代參數(shù)水平降低。另外，一項(xiàng)meta分析表明，門脈高壓通過降低腸道黏膜屏障的通透性導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位，而非選擇性β受體阻斷劑在改善門脈高壓中發(fā)揮重要作用，從而可降低肝癌的發(fā)展[29]。上述觀點(diǎn)得到Ripoll等[30]的支持，其研究表明，肝靜脈壓力梯度(HVPG)>10 mmHg，肝硬化患者HCC發(fā)生率增加6倍。因此，TIPS可緩解門脈高壓從而降低腸道黏膜通透性降低，微生物和毒性物質(zhì)(如PAMPs和LPS)遷移減少，導(dǎo)致肝臟炎癥減少，從而降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 TIPS的其他影響

很大程度上，TIPS與肝癌之間的作用機(jī)制尚不明確，也有研究認(rèn)為TIPS術(shù)后肝臟鐵沉積的增加以及支架相關(guān)的血管改變可能是其潛在的解釋[6]。此外，裸支架尖端管腔內(nèi)存在假內(nèi)膜增生，假內(nèi)膜由肝竇細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞通過分泌參與平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的細(xì)胞因子(如細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子β)來刺激假內(nèi)膜的形成，也可能在肝癌發(fā)展的機(jī)制中起作用[31-32]，然而在廣泛應(yīng)用覆膜支架的時(shí)代，這一點(diǎn)是可以避免的。

綜上所述，肝癌是人類最常見及最致命的癌癥之一，也是肝硬化患者的主要死亡原因之一；TIPS是治療肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥及肝移植過渡期的有效手段。對(duì)于等待肝移植患者，若TIPS術(shù)后肝癌發(fā)病率的增加，且不能及時(shí)診斷，可能會(huì)導(dǎo)致他們從肝移植的名單中退出；對(duì)于那些預(yù)計(jì)短期或中期內(nèi)不會(huì)接受肝移植的患者，TIPS手術(shù)前也應(yīng)考慮到肝癌發(fā)生率增加的潛在風(fēng)險(xiǎn)；因此，我們建議臨床醫(yī)師對(duì)這些患者采取更嚴(yán)格的肝癌監(jiān)測(cè)方案。由于目前的這些研究結(jié)論不一致，我們還不能明確TIPS與肝癌之間的關(guān)系，但二者間具有明顯的臨床相關(guān)性，仍需要大規(guī)模、前瞻性的隊(duì)列研究來驗(yàn)證TIPS在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用。