益生菌治療放射性腸炎的研究現(xiàn)狀

李宏宇，許向波，祁興順，郭曉鐘

【提要】 放射治療可導致周圍正常的腸道組織發(fā)生損傷，從而導致放射性腸炎。無論是動物還是人體內，均發(fā)現(xiàn)放射治療可導致腸道菌群發(fā)生顯著性改變。因此，腸道菌群紊亂可能在放射性腸炎的發(fā)展中起關鍵作用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)益生菌在改善放射治療后腹瀉、腹痛癥狀和改善患者生活質量等諸多方面的益處。本文將對益生菌治療放射性腸炎的研究進展作一綜述，旨在為益生菌在放射性腸炎治療策略提供依據(jù)。

放射治療是惡性腫瘤的重要治療手段，在提高腫瘤局部控制率和減少腫瘤復發(fā)等方面起著至關重要的作用。據(jù)報道，約50%的腫瘤患者會接受放射治療[1]。然而，放射治療可產(chǎn)生過氧化物等自由基，激活炎癥途徑及損傷血管內皮功能等[2]，從而導致周圍正常組織受到損傷。放射性腸炎是指盆腔、腹腔以及腹膜后的腫瘤經(jīng)放射治療后引起的正常腸組織發(fā)生損傷。放射性腸炎的發(fā)生受輻射強度、病人狀態(tài)以及其他治療策略的影響[3]，典型癥狀包括腹瀉、腹痛、腹脹、黏液便、大便失禁、里急后重、直腸出血和體重減輕等[4-5]。放射治療后，高達90%的患者排便習慣發(fā)生了不同程度的改變，50%的患者胃腸道癥狀顯著影響了生活質量，2%～10%的患者發(fā)生了嚴重的腸道損傷癥狀，如腸管狹窄、纖維化和瘺管等[6]。

益生菌指的是對宿主健康有益的活微生物[7-8]，主要包括乳酸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌等。當前的證據(jù)表明，益生菌在艱難梭菌感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征、感染性腸胃炎和壞死性腸炎等發(fā)揮著重要作用[6-8]。盡管部分研究已經(jīng)證實了益生菌在治療放射性腸炎的有效性[9-10]，但仍未得到廣泛認可。本文就益生菌治療放射性腸炎的研究進展作一綜述，旨在為益生菌在放射性腸炎中的應用提供依據(jù)，以期幫助臨床醫(yī)師認識益生菌在治療放射性腸炎的重要性。

1 指南推薦

關于益生菌在放射性腸炎中的使用，各國當前的指南推薦意見并不統(tǒng)一?！吨袊派湫灾蹦c炎診治專家共識(2018版)》不僅推薦益生菌作為腸內營養(yǎng)的補充劑(推薦等級：1B)，而且肯定了益生菌治療放射性直腸炎的腹瀉癥狀的療效(推薦等級：1B)[11]。2018年東南亞胃神經(jīng)運動協(xié)會工作組制定的《益生菌的臨床應用共識報告》也明確提出益生菌能有效減少放射治療引起的腹瀉(證據(jù)質量：I；推薦等級：B)[12]。然而，美國《放射性直腸炎診治指南》僅對慢性放射性直腸炎出血的癥狀給出了推薦意見，未對腹瀉等其他放射性腸炎的癥狀做出推薦意見[13]。

2 放射治療引起腸道菌群發(fā)生改變

腸道菌群是一種微生物群落，居住在胃腸道管腔，成人的腸道菌群構成具有相似性和穩(wěn)定性[14]。腸道菌群與人類健康和疾病之間的關系已被廣泛報道[15-17]，比如肥胖、糖尿病、代謝紊亂等[18]。腸道菌群也與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關[19-21]。近年來，無論是動物還是人體內，均發(fā)現(xiàn)放射治療可導致腸道菌群發(fā)生顯著性改變，且改變程度存在明顯的個體差異[22-25]。Johnson等[25]通過對雄性C57/Bl6小鼠回腸部放射處理后發(fā)現(xiàn)，與假手術組相比，放射組小鼠腸道菌群如好氧菌、腸桿菌、乳桿菌和厭氧菌等菌群計數(shù)2 h后下降，并在16 h后顯著降低。但該項研究同時也發(fā)現(xiàn)，24 h后兩組間腸道菌群并無差異。Kim等[24]通過16S rRNA基因測序也同樣證實了經(jīng)伽馬射線照射后的小鼠的大腸和小腸內腸道菌群發(fā)生了顯著改變。Manichanh等比較了10例接受放射治療的腹部腫瘤患者和5例健康志愿者的腸道菌群變化。所有患者都收集了治療前、治療期間、治療結束和治療后2周的糞便樣本，與此同時，健康志愿者收集了相同的時間點以及2年內的糞便樣本。結果顯示，放射治療組的6例患者發(fā)生了急性腹瀉，與5名健康志愿者相比，其腸道菌群的多樣性在7周內呈現(xiàn)出漸進性變化(放射治療開始前，相似性59%；放射治療結束后，相似性29%；放射治療結束2周后，相似性35%)；而其他4例未發(fā)生腹瀉的患者與健康志愿者的腸道菌群7周內仍保持約65%的相似性[22]。這些研究為放射治療引起的腸道菌群變化和放療后腹瀉之間的關系提供了重要證據(jù)。

3 益生菌在放射性腸炎中的臨床研究進展

益生菌治療放射性腸炎的機制非常復雜[6]，主要的機制之一可能是糾正失調的微生物菌群；此外，益生菌具有降低腸道炎癥的嚴重程度、降低腸道損傷、降低細胞凋亡率、增加乳糖酶、縮短小腸絨毛等多方面作用[26-30]。目前，益生菌在改善放射治療后腹瀉、腹痛癥狀和改善患者生活質量等諸多方面的益處已得到認可。2014年，Demers等進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，246例盆腔癌患者被隨機分至安慰劑組和兩種不同治療策略的益生菌組(標準劑量：每天兩次，13億CFU；高劑量：每天三次，100億CFU)，益生菌的種類為嗜酸乳桿菌LAC-361和長雙歧桿菌BB-536，記錄每日的消化道癥狀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標準將腹瀉的嚴重程度分為4級。結果顯示，與安慰劑組相比，益生菌組可顯著降低患者60 d內放射治療引起的2～4級腹瀉的發(fā)生率(HR=0.69)，并可顯著降低放射治療前進行手術的患者發(fā)生4級腹瀉的風險(97%vs74%)，且第60 d內標準劑量組未發(fā)生中度和重度腹瀉的患者比例是安慰劑組的兩倍(35%vs17%)[31]。同年，Lee等也進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，比較了補充12周，每日兩次的乳酸菌(28例患者)和安慰劑(32例患者)對結直腸癌幸存者生活質量的影響。所有患者均填寫了癌癥患者生命質量量表、患者健康問卷、腸道癥狀等問卷。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，益生菌的使用顯著降低了癌癥患者生命質量量表評分、患者健康問卷評分(0周vs12周；3.00vs1.00)、和腸易激癥狀的比例(0周vs12周；67.9%vs45.7%)[32]。2019年，Linn等將54例接受放射治療的宮頸癌患者隨機分為益生菌組和安慰劑組。益生菌組患者在放射治療期間接受益生菌膠囊治療(包括嗜酸乳桿菌LA-5和動物雙歧桿菌活菌)，每次一粒含17.5億凍干活菌的益生菌膠囊，每次一粒，每日三次。安慰劑組接受含有淀粉的膠囊。放射治療期間，每日對患者的狀態(tài)進行評估；放射治療后3周內，每周對患者的狀態(tài)進行評估。結果顯示，益生菌組腹瀉發(fā)生率顯著低于安慰劑組(53.8%vs82.1%)；此外，益生菌組腹瀉藥物(洛哌丁胺)的使用率明顯減少，腹痛和腹痛的發(fā)作天數(shù)也明顯降低[26]。

此外，多項薈萃分析也肯定了益生菌治療放射性腸炎的益處[33-37]。2019年發(fā)表了兩項薈萃分析研究。一項薈萃分析比較了益生菌預防宮頸癌患者放射治療后相關腹瀉的有效性和安全性。共納入9項研究，1 508例患者，評估了療效：與安慰劑組相比，益生菌組腹瀉發(fā)生率顯著更低(RR=0.61)；共納入8項研究，1 410例患者，評估了安全性：其中，4項研究未報道益生菌引起的不良反應；另有4項研究報道了益生菌治療期間發(fā)生了不同程度的不良反應，包括不同程度的胃腸道反應、中性粒細胞減少、腹脹和胃痛等[35]。另一項薈萃分析也證實了益生菌可降低放射治療相關性腹瀉的風險(RR=0.62)，尤其在僅接受放射治療的患者中療效更加顯著。還有研究顯示，益生菌治療顯著降低了止瀉藥物的使用率(RR=0.54)，但兩組間軟便和水樣便的發(fā)生率并無顯著差異[36]。

4 總結與展望

益生菌治療放射性腸炎的臨床價值越來越得到認可。需要注意的是，當前的研究結論僅支持益生菌對放射性腸炎相關癥狀的改善，其是否改善了腸道組織損傷仍然不清楚。由于益生菌治療放射性腸炎的作用機制尚不明確，因此不能對現(xiàn)有研究結果和臨床現(xiàn)象做出充分解釋。未來研究需進一步探討益生菌治療放射性腸炎的作用機制及療效。