益生菌治療放射性腸炎的研究現(xiàn)狀

李宏宇，許向波，祁興順，郭曉鐘

【提要】 放射治療可導(dǎo)致周?chē)５哪c道組織發(fā)生損傷，從而導(dǎo)致放射性腸炎。無(wú)論是動(dòng)物還是人體內(nèi)，均發(fā)現(xiàn)放射治療可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生顯著性改變。因此，腸道菌群紊亂可能在放射性腸炎的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)益生菌在改善放射治療后腹瀉、腹痛癥狀和改善患者生活質(zhì)量等諸多方面的益處。本文將對(duì)益生菌治療放射性腸炎的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為益生菌在放射性腸炎治療策略提供依據(jù)。

放射治療是惡性腫瘤的重要治療手段，在提高腫瘤局部控制率和減少腫瘤復(fù)發(fā)等方面起著至關(guān)重要的作用。據(jù)報(bào)道，約50%的腫瘤患者會(huì)接受放射治療[1]。然而，放射治療可產(chǎn)生過(guò)氧化物等自由基，激活炎癥途徑及損傷血管內(nèi)皮功能等[2]，從而導(dǎo)致周?chē)＝M織受到損傷。放射性腸炎是指盆腔、腹腔以及腹膜后的腫瘤經(jīng)放射治療后引起的正常腸組織發(fā)生損傷。放射性腸炎的發(fā)生受輻射強(qiáng)度、病人狀態(tài)以及其他治療策略的影響[3]，典型癥狀包括腹瀉、腹痛、腹脹、黏液便、大便失禁、里急后重、直腸出血和體重減輕等[4-5]。放射治療后，高達(dá)90%的患者排便習(xí)慣發(fā)生了不同程度的改變，50%的患者胃腸道癥狀顯著影響了生活質(zhì)量，2%～10%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的腸道損傷癥狀，如腸管狹窄、纖維化和瘺管等[6]。

益生菌指的是對(duì)宿主健康有益的活微生物[7-8]，主要包括乳酸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌等。當(dāng)前的證據(jù)表明，益生菌在艱難梭菌感染、炎癥性腸病、腸易激綜合征、感染性腸胃炎和壞死性腸炎等發(fā)揮著重要作用[6-8]。盡管部分研究已經(jīng)證實(shí)了益生菌在治療放射性腸炎的有效性[9-10]，但仍未得到廣泛認(rèn)可。本文就益生菌治療放射性腸炎的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為益生菌在放射性腸炎中的應(yīng)用提供依據(jù)，以期幫助臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)益生菌在治療放射性腸炎的重要性。

1 指南推薦

關(guān)于益生菌在放射性腸炎中的使用，各國(guó)當(dāng)前的指南推薦意見(jiàn)并不統(tǒng)一?！吨袊?guó)放射性直腸炎診治專(zhuān)家共識(shí)(2018版)》不僅推薦益生菌作為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充劑(推薦等級(jí)：1B)，而且肯定了益生菌治療放射性直腸炎的腹瀉癥狀的療效(推薦等級(jí)：1B)[11]。2018年?yáng)|南亞胃神經(jīng)運(yùn)動(dòng)協(xié)會(huì)工作組制定的《益生菌的臨床應(yīng)用共識(shí)報(bào)告》也明確提出益生菌能有效減少放射治療引起的腹瀉(證據(jù)質(zhì)量：I；推薦等級(jí)：B)[12]。然而，美國(guó)《放射性直腸炎診治指南》僅對(duì)慢性放射性直腸炎出血的癥狀給出了推薦意見(jiàn)，未對(duì)腹瀉等其他放射性腸炎的癥狀做出推薦意見(jiàn)[13]。

2 放射治療引起腸道菌群發(fā)生改變

腸道菌群是一種微生物群落，居住在胃腸道管腔，成人的腸道菌群構(gòu)成具有相似性和穩(wěn)定性[14]。腸道菌群與人類(lèi)健康和疾病之間的關(guān)系已被廣泛報(bào)道[15-17]，比如肥胖、糖尿病、代謝紊亂等[18]。腸道菌群也與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[19-21]。近年來(lái)，無(wú)論是動(dòng)物還是人體內(nèi)，均發(fā)現(xiàn)放射治療可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生顯著性改變，且改變程度存在明顯的個(gè)體差異[22-25]。Johnson等[25]通過(guò)對(duì)雄性C57/Bl6小鼠回腸部放射處理后發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，放射組小鼠腸道菌群如好氧菌、腸桿菌、乳桿菌和厭氧菌等菌群計(jì)數(shù)2 h后下降，并在16 h后顯著降低。但該項(xiàng)研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，24 h后兩組間腸道菌群并無(wú)差異。Kim等[24]通過(guò)16S rRNA基因測(cè)序也同樣證實(shí)了經(jīng)伽馬射線照射后的小鼠的大腸和小腸內(nèi)腸道菌群發(fā)生了顯著改變。Manichanh等比較了10例接受放射治療的腹部腫瘤患者和5例健康志愿者的腸道菌群變化。所有患者都收集了治療前、治療期間、治療結(jié)束和治療后2周的糞便樣本，與此同時(shí)，健康志愿者收集了相同的時(shí)間點(diǎn)以及2年內(nèi)的糞便樣本。結(jié)果顯示，放射治療組的6例患者發(fā)生了急性腹瀉，與5名健康志愿者相比，其腸道菌群的多樣性在7周內(nèi)呈現(xiàn)出漸進(jìn)性變化(放射治療開(kāi)始前，相似性59%；放射治療結(jié)束后，相似性29%；放射治療結(jié)束2周后，相似性35%)；而其他4例未發(fā)生腹瀉的患者與健康志愿者的腸道菌群7周內(nèi)仍保持約65%的相似性[22]。這些研究為放射治療引起的腸道菌群變化和放療后腹瀉之間的關(guān)系提供了重要證據(jù)。

3 益生菌在放射性腸炎中的臨床研究進(jìn)展

益生菌治療放射性腸炎的機(jī)制非常復(fù)雜[6]，主要的機(jī)制之一可能是糾正失調(diào)的微生物菌群；此外，益生菌具有降低腸道炎癥的嚴(yán)重程度、降低腸道損傷、降低細(xì)胞凋亡率、增加乳糖酶、縮短小腸絨毛等多方面作用[26-30]。目前，益生菌在改善放射治療后腹瀉、腹痛癥狀和改善患者生活質(zhì)量等諸多方面的益處已得到認(rèn)可。2014年，Demers等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，246例盆腔癌患者被隨機(jī)分至安慰劑組和兩種不同治療策略的益生菌組(標(biāo)準(zhǔn)劑量：每天兩次，13億CFU；高劑量：每天三次，100億CFU)，益生菌的種類(lèi)為嗜酸乳桿菌LAC-361和長(zhǎng)雙歧桿菌BB-536，記錄每日的消化道癥狀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)將腹瀉的嚴(yán)重程度分為4級(jí)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，益生菌組可顯著降低患者60 d內(nèi)放射治療引起的2～4級(jí)腹瀉的發(fā)生率(HR=0.69)，并可顯著降低放射治療前進(jìn)行手術(shù)的患者發(fā)生4級(jí)腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)(97%vs74%)，且第60 d內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)劑量組未發(fā)生中度和重度腹瀉的患者比例是安慰劑組的兩倍(35%vs17%)[31]。同年，Lee等也進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，比較了補(bǔ)充12周，每日兩次的乳酸菌(28例患者)和安慰劑(32例患者)對(duì)結(jié)直腸癌幸存者生活質(zhì)量的影響。所有患者均填寫(xiě)了癌癥患者生命質(zhì)量量表、患者健康問(wèn)卷、腸道癥狀等問(wèn)卷。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，益生菌的使用顯著降低了癌癥患者生命質(zhì)量量表評(píng)分、患者健康問(wèn)卷評(píng)分(0周vs12周；3.00vs1.00)、和腸易激癥狀的比例(0周vs12周；67.9%vs45.7%)[32]。2019年，Linn等將54例接受放射治療的宮頸癌患者隨機(jī)分為益生菌組和安慰劑組。益生菌組患者在放射治療期間接受益生菌膠囊治療(包括嗜酸乳桿菌LA-5和動(dòng)物雙歧桿菌活菌)，每次一粒含17.5億凍干活菌的益生菌膠囊，每次一粒，每日三次。安慰劑組接受含有淀粉的膠囊。放射治療期間，每日對(duì)患者的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估；放射治療后3周內(nèi)，每周對(duì)患者的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，益生菌組腹瀉發(fā)生率顯著低于安慰劑組(53.8%vs82.1%)；此外，益生菌組腹瀉藥物(洛哌丁胺)的使用率明顯減少，腹痛和腹痛的發(fā)作天數(shù)也明顯降低[26]。

此外，多項(xiàng)薈萃分析也肯定了益生菌治療放射性腸炎的益處[33-37]。2019年發(fā)表了兩項(xiàng)薈萃分析研究。一項(xiàng)薈萃分析比較了益生菌預(yù)防宮頸癌患者放射治療后相關(guān)腹瀉的有效性和安全性。共納入9項(xiàng)研究，1 508例患者，評(píng)估了療效：與安慰劑組相比，益生菌組腹瀉發(fā)生率顯著更低(RR=0.61)；共納入8項(xiàng)研究，1 410例患者，評(píng)估了安全性：其中，4項(xiàng)研究未報(bào)道益生菌引起的不良反應(yīng)；另有4項(xiàng)研究報(bào)道了益生菌治療期間發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)，包括不同程度的胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、腹脹和胃痛等[35]。另一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)了益生菌可降低放射治療相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.62)，尤其在僅接受放射治療的患者中療效更加顯著。還有研究顯示，益生菌治療顯著降低了止瀉藥物的使用率(RR=0.54)，但兩組間軟便和水樣便的發(fā)生率并無(wú)顯著差異[36]。

4 總結(jié)與展望

益生菌治療放射性腸炎的臨床價(jià)值越來(lái)越得到認(rèn)可。需要注意的是，當(dāng)前的研究結(jié)論僅支持益生菌對(duì)放射性腸炎相關(guān)癥狀的改善，其是否改善了腸道組織損傷仍然不清楚。由于益生菌治療放射性腸炎的作用機(jī)制尚不明確，因此不能對(duì)現(xiàn)有研究結(jié)果和臨床現(xiàn)象做出充分解釋。未來(lái)研究需進(jìn)一步探討益生菌治療放射性腸炎的作用機(jī)制及療效。