大腸側(cè)向發(fā)育性腫瘤的診斷與治療研究進展

郭曉藝，叢春莉，王麗萍，王宏霞

【提要】 本文闡述了大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤(LST)的臨床特征、內(nèi)鏡分型及特點、相關(guān)的癌變因素等，重點介紹了Kudo分型、NICE分型、JNET分型等各種內(nèi)鏡診斷技術(shù)，進一步判斷LST病變性質(zhì)、癌變、浸潤深度等，通過介紹LST內(nèi)鏡下各種治療方法(EMR、ESD、EFTR)的適應(yīng)癥，選擇適合LST不同時期的治療方式，盡可能在LST癌變前或發(fā)生深層黏膜下浸潤前給予及時、恰當?shù)闹委煟岣咧委煹陌踩砸约斑h期預后效果。

大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor, LST)是由日本學者工藤進英首先提出的一類特殊形態(tài)、特殊發(fā)生發(fā)展方式的大腸腺瘤[1-2]，LST定義為直徑>10 mm且以側(cè)向生長為主要特征的大腸黏膜表淺型病變，病變多數(shù)沿著黏膜表面淺層以側(cè)向擴散方式發(fā)展，而極少數(shù)向腸壁深層垂直浸潤。

由于LST病變形態(tài)較為平坦，病灶所在部位的某些解剖結(jié)構(gòu)(如：袋狀皺襞、回盲瓣和轉(zhuǎn)彎處)極易隱藏病變，且在普通白光內(nèi)鏡下部分病變僅表現(xiàn)為黏膜的輕度發(fā)紅、粗糙、蒼白血管網(wǎng)消失等特征，故結(jié)腸鏡下極易漏診。據(jù)日本學者報道LST檢出率一般在1.3%～4.5%之間，作為大腸癌的重要癌前病變之一，LST在早期結(jié)直腸癌中占比5.8%[3]，因此提高LST檢出率及診治水平成為國內(nèi)外學者研究的熱點。

1 內(nèi)鏡分型

大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤根據(jù)內(nèi)鏡下LST病灶表面是否有顆粒集簇樣改變而分為兩型[4]：顆粒型LST(granular type, LST-G)和非顆粒型LST(non-granular type, LST-NG)。顆粒型LST進一步分成兩種亞型：顆粒均一型(homoheneous type, LST-G-H)與結(jié)節(jié)混合型(nodular-mixed type, LST-G-M)。非顆粒型LST又分為兩種亞型：扁平隆起型(flat elevate type, LST-NG-FE)和假凹陷型(pesudo-depressed type, LST-NG-PD)。目前國際上對于大腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的研究都依據(jù)此分型開展。

2 內(nèi)鏡下診斷技術(shù)

內(nèi)鏡成像技術(shù)的快速發(fā)展在LST的認知及診治水平的提高方面起到了至關(guān)重要的作用。在內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展過程中，以普通白光內(nèi)鏡為基礎(chǔ)，衍生出許多具有特殊功能的內(nèi)鏡技術(shù)。其中，圖像增強內(nèi)窺鏡(image-enhanced endoscopy, IEE)可以對LST進行鏡下分型，引起了眾多研究者的興趣，它主要包括I-scan技術(shù)、窄帶成像技術(shù)(narrow banding imaging, NBI)、藍激光內(nèi)窺鏡(blue laser imaging, BLI)及內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)。各種衍生技術(shù)為鏡下識別LST提供了高效便捷的方法，特別是放大的IEE，因其成像速度快、不需要任何染料的優(yōu)點而被廣泛的應(yīng)用于臨床[5]。衍生技術(shù)常用于LST的診斷和分型，且在LST結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)方面具有很大的前景。

隨著內(nèi)鏡成像技術(shù)的不斷進步，LST的鏡下診斷分型也在不斷完善，利用特殊內(nèi)鏡可以呈現(xiàn)出的黏膜淺表結(jié)構(gòu)、毛細血管形態(tài)及腺管開口來判斷病變的性質(zhì)及組織學的特點，便于更加準確地預測病變部位的病理類型[6-7]。目前國際上較為認可的主要有Kudo分型和NICE(NBI international colorectal endoscopic)分型，還有近幾年出現(xiàn)的JNET(Japan NBI expert team)分型。

2.1 Kudo分型

Kudo分型[8]是由日本學者工藤進英根據(jù)病變表面腺管開口不同而總結(jié)出的五種LST分型，其中，Ⅰ、Ⅱ型通常被判斷為非腫瘤性病變，ⅢL、Ⅲs、Ⅳ及混合型通常被判斷為腫瘤性病變，而Ⅴ型通常被判斷為癌。在單個分型的基礎(chǔ)上，內(nèi)鏡下還可以觀察到兩種分型同時存在于同一病變部位的混合型，例如ⅢL型與Ⅲs型同時存在。這一分型一直被用來鑒別腫瘤和非腫瘤性結(jié)直腸病變，并已被證明有助于區(qū)分黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌[9]，還是預測LST黏膜下深層浸潤的危險因素[10]。

2.2 NICE分型

NICE分型[11]是目前公認的覆蓋面最廣的分型，根據(jù)LST病灶的色澤、表面結(jié)構(gòu)與血管結(jié)構(gòu)，評定惡性程度。其中，血管標準診斷的敏感性最高，表面模式特異性最高。NICE分型共分為三種類型：1型病灶提示病理類型為增生性息肉；2型病灶則提示腺瘤、黏膜內(nèi)癌和黏膜下淺層浸潤癌；3型的成像中有病灶缺失或破裂的血管結(jié)構(gòu)與雜亂無章的表面結(jié)構(gòu)，此類病灶的惡性程度較高，常提示黏膜下深層浸潤癌，需要更加謹慎的臨床處理。結(jié)合NICE分型利用高清晰度結(jié)腸鏡和NBI對LST進行仔細觀察，可清晰呈現(xiàn)腫瘤表面形態(tài)，進行準確的病理診斷，且無需光學放大后觀察。內(nèi)鏡下鑒別腺瘤或黏膜下淺層浸潤癌與黏膜下深層浸潤癌在臨床實踐中具有非常重要意義，它可以用來選擇合適的治療策略。對于臨床內(nèi)鏡醫(yī)師而言，NICE是一種較容易學習的診斷工具，有較高的診斷準確率[12]。

2.3 JNET分型

JNET分型是2014年由日本窄帶成像專家組通過NBI對病變部位的表面形態(tài)以及血管結(jié)構(gòu)進行更加細致的分型，該分型通過病灶的血管模式及表面模式分為四型：1型為正常/增生性病變/無蒂鋸齒狀息肉；2A型為低級別上皮內(nèi)瘤變；2B型為高級別上皮內(nèi)瘤變/淺層黏膜下癌；3型為深層黏膜下浸潤癌[13]。通過該分類方式可以使內(nèi)鏡醫(yī)師更準確地識別LST的組織學分型，從而決定是否需要治療、是否可進行整塊切除，并且避免不必要的外科手術(shù)。但是，JNET分型對于2B型的淺層黏膜下癌的診斷具有一定的局限性，可以輔以Kudo分型予以明確診斷；同時，在淺層黏膜下癌和深層黏膜下浸潤癌很難區(qū)分的情況下，需要放大彩色內(nèi)鏡檢查予以輔助，從而進一步明確是否需要進行外科手術(shù)治療[14]。JNET分型的使用對內(nèi)鏡醫(yī)師的專業(yè)程度要求不高，無論是否是內(nèi)鏡專家，除2B型，其他各型的診斷率都很高[15]。

上述國際上較為認可的幾種分型使用放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI或染色內(nèi)鏡技術(shù)對病灶表面血管分布、腺管的開口等進行觀察，依據(jù)觀察結(jié)果來推測病變部位的浸潤情況，內(nèi)鏡下病變部位浸潤深度的判斷對治療方式的選擇及后期隨訪有重要的指導意義，特別是對于病變部位疑診發(fā)生癌變的患者。目前臨床上針對病變部位浸潤深度的判斷主要依靠病變大體形態(tài)、放大染色內(nèi)鏡觀察、Kudo分型(常結(jié)合病灶處結(jié)節(jié)直徑)和NBI分型等，內(nèi)鏡醫(yī)師據(jù)此可以為患者選擇更加合適的方式，進行精準的個體化治療[7]。

3 病理特征

在臨床應(yīng)用中，病理學診斷是判斷LST病變性質(zhì)以及選擇治療方式的金標準。LST組織學及基因突變模式差異導致其生長體積與生長方式的不同，而不同的大小與生長方式可能產(chǎn)生了各個亞型之間不同的形態(tài)學差異。在腺瘤型LST中，最常見的組織學類型為管狀腺瘤(在LST-NG中多見)和管狀絨毛狀腺瘤(在LST-G中多見)[16]。不同組織學類型在LST各個形態(tài)學分型中發(fā)生率有所不同：腺瘤在LST-G-H病變中最常見，高級別上皮內(nèi)瘤變在LST-G-M和LST-NG-FE病變中最常見，T1期早癌在LST-NG-PD病變中最常見，且隨著腫瘤直徑的增加，在LST-G-H與LST-NG-PD中T1期早癌的發(fā)生率也逐漸增加[16]。值得關(guān)注的是，LST-NG型腺瘤具有與腫瘤相似的表型特征[17]。由于LST-PD和LST-GM具有較高的惡性潛能，所以LST-PD和LST-GM黏膜下浸潤率明顯高于LST-GH和LST-FE[18]。另外，LST-G與LST-NG可能存在不同的遺傳基因突變模式，在LST-NG中，TP53基因突變可能發(fā)生在黏膜內(nèi)癌的過程中，而LST-G發(fā)生在黏膜下浸潤癌的浸潤過程中[19]，這也可能是相比于LST-G而言，LST-NG具有更高的惡性潛能的原因之一。通過組織學分型的研究預測不同亞型的惡性潛能，為特定的LST分型選擇合適的治療方式，從而避免不必要的外科手術(shù)或切除不完全[18]。

4 內(nèi)鏡下治療

臨床實踐中，大部分LST都可以通過內(nèi)鏡的方式得以微創(chuàng)治療。根據(jù)文獻報道，LST內(nèi)鏡下切除成功率達70%～100%[20]。臨床治療LST的方式主要有：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)、內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)，還有內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thick resection，EFTR)等。

4.1 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)

EMR是臨床上常用的切除方法，對于直徑較小的LST病灶，一次性完整切除成功率高，殘留率和復發(fā)率低。EPMR由此衍生而來，對于直徑較大病灶EPMR是一種可以接受的方法，因為大多數(shù)LST-G-H病變，包括直徑為20 mm或更大的大病灶，大多局限于黏膜層[21]。上述兩種方法的臨床運用中，首選的診治方法是整體切除的EMR。在EMR操作時，對于少部分癌前病變和早期淺表性結(jié)直腸癌是有效的，但是由于圈套大小的限制，對于>20 mm的結(jié)直腸腫瘤的完整切除難以付諸實踐；EPMR可以用于>20 mm的結(jié)直腸腫瘤切除，但通常難以獲得完整的組織標本，無法獲得精確的病理學診斷，同時不完全切除的局部復發(fā)率在EPMR中也很高[22]。因此，由于EMR和EPMR均不適合治療直徑>20 mm的結(jié)直腸腫瘤，包括一些浸潤癌高發(fā)類型的LST[18]。

4.2 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)

ESD是臨床上應(yīng)用廣泛的一種治療方法，相比于EMR及EPMR，ESD的優(yōu)點在于它提供了完整的切除標本，可以用于精確的組織病理學診斷，可以精確測定腫瘤邊緣和浸潤深度，可以獲得較好的根治性切除效果且并發(fā)癥少，是一種較理想的切除較大體積大腸LST的方法，尤其是對于結(jié)節(jié)混合型及假凹陷型病變；相比于外科手術(shù)，ESD具有更小的創(chuàng)傷性與更短的手術(shù)耗時[18]。因此，LST進展為黏膜內(nèi)癌與黏膜下淺層浸潤癌時，無論病變部位的類型與病灶體積，均可以使用ESD進行治療。ESD作為組織學完整的切除方法，已經(jīng)成為早期大腸癌的標準治療方法[23]。但需要注意的是，在行ESD前必須了解腫瘤的大小、形態(tài)及浸潤深度，需要準確把握LST惡變的適應(yīng)證[24]。

然而，ESD需要更先進的技術(shù)和比EMR更長的手術(shù)時間，而且結(jié)腸壁相對較薄、富有皺褶和彎曲及蠕動等，造成結(jié)腸ESD可能出現(xiàn)出血、穿孔等并發(fā)癥，尤其是已發(fā)生癌變的病灶[18]。通過研究發(fā)現(xiàn)：在ESD操作的過程中，注射后黏膜抬舉不良是導致ESD發(fā)生技術(shù)困難和不良事件的最常見風險因素[25]。

日本學者Yamada[10]認為，LST-NG，尤其是LST-PD亞型，由于其潛在的黏膜下浸潤風險及多灶浸潤存在，需整塊切除LST病灶。然而LST病灶多數(shù)較大且扁平無蒂，ESD能夠?qū)崿F(xiàn)整塊切除或治愈性切除，對于較大的LST病灶、結(jié)節(jié)混合型病灶、有癌變傾向的病灶等，ESD明顯優(yōu)于EMR和EPMR[20]。高級別上皮內(nèi)瘤變和黏膜下淺層浸潤癌(浸潤深度<1 000 μm)，無腫瘤性萌芽、無脈管浸潤的病灶，可以在內(nèi)鏡下切除達到完全治愈[11]。

4.3 內(nèi)鏡全層切除術(shù)

EFTR是在ESD的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，切除腸壁全層的新技術(shù)。EFTR的優(yōu)勢在于可以獲得腸壁完整的標本，做出更加準確的診斷。在治療方面，EFTR能夠?qū)⒕哂芯窒扌耘c侵襲性的病變完全清除，尤其是針對LST進展為早期結(jié)腸癌且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時；另一方面，對于源于固有肌層的病變以及一些ESD開展較為困難的部位(如盲腸底部及回腸末端等)，EFTR可以為進一步是否有必要進行外科手術(shù)做出更加細致的評估，提供更有優(yōu)勢的侵襲性較小的治療方式，避免外科手術(shù)帶來的創(chuàng)傷，在這些方面，優(yōu)于ESD[26-27]。特別是早期大腸癌EFTR標本可以進行精確的組織學風險分級，避免對低風險病變的手術(shù)[28]。然而，EFTR不僅要具備熟練的ESD技術(shù)，還要解決一些技術(shù)難題，例如病變切除時，怎樣能夠獲得足夠的牽引力、如何處理漿膜下厚壁血管出血、如何關(guān)閉腔內(nèi)缺損達到可靠的閉合等，需要更先進的設(shè)備予以輔助等等[29-30]。EFTR突出優(yōu)勢使得它的未來的前景可期。

不可避免的某些特殊情況下，LST在進行內(nèi)鏡治療后還需要追加外科手術(shù)或者由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、垂直浸潤等只能行外科手術(shù)治療，以確保治療效果及降低遠期復發(fā)率。如果在切除標本的組織學檢查中觀察到以下情況，則需要外科手術(shù)進行腸切除與淋巴結(jié)清掃：黏膜下浸潤深度≥1 000 μm；血管浸潤陽性；低分化腺癌、印戒細胞癌或黏液癌[24]。

5 預后

對LST行內(nèi)鏡下治療后，絕大部分患者的預后情況較好，少數(shù)患者可能出現(xiàn)穿孔、出血以及復發(fā)等并發(fā)癥。其中，穿孔、出血等并發(fā)癥主要與操作中電凝、電切等內(nèi)鏡設(shè)備的使用及內(nèi)鏡醫(yī)師的操作方式有關(guān)。而復發(fā)則是由多種因素單獨或相互作用產(chǎn)生，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、黏膜下浸潤深度及組織學分級等。還有一些影響因素，如早期癌變的LST局部復發(fā)的重要因素是局部不完整切除、腫瘤≥40 mm等。LST-G-M黏膜下浸潤深度≥1 000 μm明顯高于LST-NG-FE 和LST-NG-PD；相比于其他亞型LST-NG-FE具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[23]。Yoda等人報告指出[31]，單用內(nèi)鏡切除治療低危險病變(垂直邊緣陰性、良、中分化腺癌、無淋巴血管浸潤、浸潤深度<1 000 μm)的患者復發(fā)率為0.8%。高危險病理特征(無低危險病理特征)的復發(fā)率為3.6%，因此，對于復發(fā)率較高的LST分型，尤其是LST-NG-PD與LST-G-M，常發(fā)生癌前病變及惡變，需要給予更加密切的治療后復查，嚴密監(jiān)測病灶處的預后情況，更有效地預防再次復發(fā)及癌變。

綜上所述，LST這種特殊生長形態(tài)的大腸病變，正引起臨床內(nèi)鏡醫(yī)師及研究者重視。在臨床工作中，我們應(yīng)該結(jié)合LST不同的鏡下分型特別是組織學分型進行詳細診斷和分辨，選擇適合LST不同發(fā)展時期的治療方式，特別是LST并發(fā)早癌時，并且不斷探索創(chuàng)傷性更小的診治方式，盡可能在LST癌變前或發(fā)生深層黏膜下浸潤前給予及時、恰當?shù)闹委煟詼p少由LST進展為大腸癌的可能性，這也是大腸癌早期篩查及早診早治的要求