消化內(nèi)鏡對小胰腺癌的診斷價值

陳昱涵綜述, 王偉寧審校

【提要】 小胰腺癌在常規(guī)影像學(xué)檢查中顯影不佳，容易與良性結(jié)節(jié)相混淆，進(jìn)一步增加了患者漏診誤診風(fēng)險。消化內(nèi)鏡相比常規(guī)影像學(xué)檢查能更加清晰的顯示胰腺小結(jié)節(jié)病變，同時還有胰液細(xì)胞和鏡下病理組織活檢等優(yōu)勢，可以有效減少小胰腺癌的漏診率，目前已經(jīng)成為診斷小胰腺癌的重要手段。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)就消化內(nèi)鏡在小胰腺癌的診斷價值作一綜述。

胰腺癌是一種高度惡性的腫瘤，發(fā)病率居于惡性腫瘤的第10位，癌癥相關(guān)死亡率居第6位[1]。近年來胰腺癌的發(fā)病率和相關(guān)死亡率呈上升趨勢，預(yù)計未來20～30年內(nèi)將上升至癌癥死亡率的第二位[2]。早期胰腺癌患者常出現(xiàn)上腹部不適、消化不良、腹脹等非典型癥狀，確診時80%～85%胰腺癌已發(fā)展至中、晚期，失去了最佳治療時間，5年生存率僅為10%[3-4]。即使這部分患者通過姑息性手術(shù)和術(shù)后化療，預(yù)后仍然很差，手術(shù)后5年存活率為20%。美國癌癥分期委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)推出的最新指南中腫瘤最大直徑≤2 cm且無區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期腫瘤稱為小胰腺癌，分期屬于ⅠA期(T1N0M0)[5]。國外根據(jù)腫瘤直徑的大小和腫瘤分期的回顧性分析顯示，腫瘤直徑<1 cm和1～2 cm的患者經(jīng)根治性手術(shù)后5年生存率分別為80.4%和50.4%[6]，原位癌和小胰腺癌患者經(jīng)過根治性手術(shù)后10年總生存率為94.7%和78.9%[7]。小胰腺癌生存預(yù)期較中晚期胰腺癌患者明顯延長，但早期診斷人數(shù)僅占胰腺癌患者總?cè)藬?shù)的2.3%，所以提升診斷小胰腺癌能力對于改善預(yù)后至關(guān)重要。近年來消化內(nèi)鏡在診治小胰腺中取得重大進(jìn)展，能發(fā)現(xiàn)體表超聲、CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)漏診患者，其中包括逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)、對比增強內(nèi)鏡超聲(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography，CH-EUS)、EUS引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活組織檢查(EUS-guided fine needle aspiration biopsy，EUS-FNA)、內(nèi)鏡超聲成像(EUS-Elastography，EUS-E)等方法。本文通過消化內(nèi)鏡在小胰腺癌診斷中的價值進(jìn)行綜述。

1 ERCP

ERCP在小胰腺中可出現(xiàn)雙管征、軟藤征等特殊征象，同時在內(nèi)鏡下鼻胰管引流術(shù)(endoscopic naso-pancreatic drainage，ENPD)中行胰液或病變組織活檢也提高了診斷小胰腺癌的靈敏度和特異度，因此ERCP被認(rèn)為是診斷小胰腺癌的重要方法。在日本最近的一項納入200例0期和Ⅰ期胰腺癌患者的多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，體表超聲、CT、MRI、EUS、MRCP中發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌分別為52.6%、71.5%、45.1%、76.3%、80.9%，提示ERCP在診斷早期胰腺癌方面優(yōu)于體表超聲、CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)[7]。隨后分別在ENPD和EUS-FNA進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)診斷Ⅰ期胰腺癌的準(zhǔn)確率分別為60.4%和84.1%，而0期的準(zhǔn)確率分別為72.2%和11.8%，提示ERCP在診斷0期胰腺癌患者中優(yōu)于EUS-FNA(P<0.05)[7]。Malak等[8]進(jìn)行的ERCP和EUS-FNA對胰腺癌患者的研究中，ERCP組的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值(Positive predictive value，PPV)、陰性預(yù)測值(Negative predictive value，NPV)分別為72.1%、60%、71.4%、96.9%、11.1%，而EUS-FNA組分別為98.9%、93.3%、98.1%、98.9%、93.3%；在根據(jù)腫瘤大小分組中發(fā)現(xiàn)，EUS-FNA對≤10 mm和10～20 mm的腫瘤靈敏度都為100%，而ERCP對≤10 mm和10～20 mm的靈敏度分別為75%和92.9%，提示ERCP和EUS-FNA對小胰腺癌都有一定的診斷價值，但EUS-FNA診斷小胰腺癌方面并未優(yōu)于ERCP(P>0.05)。另一項關(guān)于ENPD與促胰液分泌素連用在診斷小胰腺癌方面的研究報道，ENPD診斷小胰腺癌的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性分別為50.9%、100%和61.6%，與促胰液分泌素連用診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性74.0%、100%、74.6%，并同時發(fā)現(xiàn)了13例在EUS-FNA診斷陰性的小胰腺癌患者，提示ERCP與促胰液素連用能明顯提升靈敏度和準(zhǔn)確率(P<0.05)，尤其那些EUS-FNA診斷陰性的胰腺癌患者[9]。EUS-FNA的診斷小胰腺癌的能力并未優(yōu)于ERCP，但ERCP在較小腫塊的胰腺癌的診斷能力明顯優(yōu)于EUS-FNA。當(dāng)病灶較小且EUS-FNA檢測陰性的患者，仍不能排除胰腺癌可能，可再次進(jìn)行ERCP檢查，提高診斷靈敏度和準(zhǔn)確性。

2 EUS

EUS的工作原理是用前端裝備有高頻超聲探頭的內(nèi)鏡推入胃腸道，相比普通超聲不受氣體和脂肪組織等干擾因素影響，從而得到高分辨率胰腺實質(zhì)和胰管及其周圍組織圖像。目前EUS最小可發(fā)現(xiàn)5 mm直徑的腫瘤，被認(rèn)為是胰腺癌的最有效的診斷方式，也有助于腫瘤分期的判斷。Cantn等[10]進(jìn)行了一項225名高?；颊叩暮Y查，發(fā)現(xiàn)EUS對檢測胰腺異常比CT和MRI更敏感(P<0.05)。由于EUS能提供了高分辨率圖像的特性，可通過這項技術(shù)來篩選無癥狀的高危患者，以便早期發(fā)現(xiàn)癌癥，提高手術(shù)成功率和生活質(zhì)量。一項回顧了22篇文獻(xiàn)共納入1 170例胰腺癌患者關(guān)于EUS和體表超聲、CT、MRI在檢測胰腺癌方面能力的相關(guān)研究，指出EUS、體表超聲、CT、MRI檢查胰腺癌的靈敏度分別為94%、67%、74%、79%，表明EUS在檢測胰腺癌方面優(yōu)于體表超聲、CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查(P<0.05)[11]。近期發(fā)表的一篇關(guān)于高分辨率CT懷疑胰腺癌患者再次行EUS的Meta分析，靈敏度為0.85(95%CI0.69 ～0.94)，特異度為0.58(95%CI0.40～0.74)，PPV為0.77(95%CI0.69～0.84)，NPV為0.66(95%CI0.53～0.77)，AUC為0.80(95%CI0.52～0.89)，提示EUS比高分辨率CT具有更高的診斷效率，特別是<2 cm的小胰腺癌患者中[12]。中國胰腺癌診治規(guī)范(2018年版)和日本指南中均指出EUS在檢測胰腺癌方面比體表超聲、CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查有更高的靈敏度和特異度，特別對小胰腺癌的診治價值極高[13-14]。一項關(guān)于胰腺炎患者在常規(guī)影像學(xué)下出現(xiàn)胰腺癌漏診的回顧性分析研究中[15]，565名患者中發(fā)現(xiàn)30名胰腺癌，52%屬于小胰腺癌，胰腺癌患者更能出現(xiàn)導(dǎo)管擴張(P<0.05)，與擴張的大小沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。國內(nèi)一項關(guān)于超聲內(nèi)鏡對小胰腺病變(≤2 cm)診斷價值的Meta分析，回顧了8篇文獻(xiàn)851病人，結(jié)果顯示EUS與腹部超聲在小胰腺病變的OR為24.45(95%CI5.82～102.65)；EUS與CT比較，對小胰腺病變的OR為4.34(95%CI,2.42～7.78)，提示EUS對小胰腺病變檢出較CT、腹部超聲存在明顯優(yōu)勢(P<0.01)[16]。Yamashita等[17]在小胰腺癌中也得出了相同結(jié)論。EUS能發(fā)現(xiàn)體表超聲、CT、MRI等常規(guī)檢查中不能發(fā)現(xiàn)的小胰腺癌，對于那些有胰管擴張或狹窄等非特異性表現(xiàn)的小胰腺癌，影像學(xué)無法找到相關(guān)病灶的患者，進(jìn)一步診斷可首先考慮EUS。

3 CH-EUS

CH-EUS是通過超聲波破壞注入體內(nèi)的微泡型造影劑分別產(chǎn)生組織和微泡的諧波，機器接收信號后通過分析流入-時間圖和時間-強度曲線來診斷病灶的血供情況及良惡性。CH-EUS接收非線性信號，能實時顯示微血管和組織灌注，而不受多普勒相關(guān)偽影的影響。國外一項關(guān)于CH-EUS對胰腺癌診斷價值的Meta分析中納入9篇文章，結(jié)果顯示靈敏度為0.93(95%CI0.91～0.95)，特異度為0.80(95%CI0.75～0.85)，陽性似然比為4.56 (95%CI2.97 ～6.99)，陰性似然比為0.09(95%CI0.07～0.12)，AUC為0.89(95%CI0.79～0.97)，提示CH-EUS對于胰腺癌的靈敏度和特異度均較高，值得在臨床上推廣應(yīng)用[18]。Gincul等[19]開展了一項CE-EUS和EUS-FNA診斷胰腺癌優(yōu)劣性的前瞻性研究，一共納入100例胰腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CE-EUS對胰腺癌的靈敏度為96%(95%CI0.88～0.99)，特異度為94%(95%CI0.79～0.98)，準(zhǔn)確性為95%(95%CI0.89～0.98)，PPV為97%(95%CI0.90～0.99)，NPV比為91%(95%CI0.76～0.97)；而EUS-FNA對胰腺癌的靈敏度為93%(95%CI0.84～0.97)，特異度為100%(95%CI0.89～1.00)，準(zhǔn)確性為95%(95%CI0.89～0.98)，PPV為100%(95%CI0.94～1.00)，NPV比為86%(95%CI0.71～0.94)。CH-EUS作為一個操作簡便、可重復(fù)的工具，在EUS-FNA不確定的情況下，CH-EUS的高NPV可以盡量減少誤診可能，以此減少不必要的再次EUS-FNA和手術(shù)風(fēng)險。Kitano等[20]進(jìn)行一項關(guān)于CE-EUS診斷胰腺小實體瘤的前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CH-EUS的靈敏度為91.2% (95%CI0.83～0.95)，特異度為94.4%(95%CI0.86～0.98。在另一項關(guān)于CH-EUS診斷小胰腺癌研究中，分為≤10 mm和10～20 mm兩組。在10～20 mm組中，CH-EUS、高分辨CT、MRI靈敏度分別為95%、83%、94%，特異度分別為78%、83%、94%，準(zhǔn)確率分別為78%、83%、79%。在≤10 mm組中，CH-EUS、高分辨CT、MRI靈敏度分別為77%、20%、50%，特異度分別為100%、100%、100%，準(zhǔn)確率分別為70%、39%、62%[21]。這都表明CH-EUS對小胰腺癌有更高的靈敏性，診斷能力優(yōu)于高分辨率CT和MRI。在傳統(tǒng)的EUS檢測到胰腺病變的情況下，CH-EUS能發(fā)現(xiàn)更小的腫塊，有助于胰腺癌的鑒別診斷。

4 EUS-FNA

EUS-FNA通過EUS獲取病變組織及其周圍組織情況圖像，穿刺過程能有效避開血管及其相關(guān)重要組織結(jié)構(gòu)，在微創(chuàng)的情況下獲取病變組織。一篇涉及32項研究共2 761例患者的Meta分析結(jié)果顯示，EUS-FNA的靈敏度為90.8%(95%CI0.89～0.92)，特異度為96.5%(95%CI0.94～0.97)，陽性似然比為14.8(95%CI8.0～27.3)，陰性似然比為0.12(95%CI0.09～0.16)[22]。EUS-FNA對胰腺癌具有高特異度的特性，是一種有價值的診斷手段，但有研究指出EUS-FNA選用不一樣的針頭、抽吸組織細(xì)胞方法影響對胰腺癌的判斷。2017年一篇Meta分析關(guān)于使用25號針與22號針的EUS-FNA的研究資料，25號針診斷的靈敏度為90%(95%CI0.86～0.93)，特異度為99%(95%CI0.89～1.00)，而22號針的靈敏度為89%(95%CI0.83～0.93)，特異度為100%(95%CI0.74～1.00)，提示使用25號針診斷優(yōu)于22號針(P<0.05)[23]。一項關(guān)于不同抽吸組織的前瞻性研究，慢速抽吸法診斷胰腺癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV為69.9%、100%、72.8%、100%、26.5%，而標(biāo)準(zhǔn)抽吸法的的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV為73.5%、100%、76.1%、100%、29%，提示標(biāo)準(zhǔn)抽吸法優(yōu)于慢速抽吸法[24]。EUS-FNA操作中選用25號針頭和使用標(biāo)準(zhǔn)抽吸法能提高診斷效能，減少漏診率。Haba等[25]的研究分為≤10 mm和10～20 mm和>20 mm三組胰腺實質(zhì)性病變患者，分別得出靈敏度為73.1%和81%和93.5%，特異度為100%和100%和96.8%，準(zhǔn)確率82.5%和83.5%和93.4%。EUS-FNA是超聲檢查發(fā)現(xiàn)的胰腺病變的重要病理診斷工具，但對≤10 mm的胰腺病變的診斷能力有限。在小胰腺癌的患者中，EUS-FNA可能會給出假陰性結(jié)果，應(yīng)進(jìn)行CH-EUS檢查以明確胰腺病變的性質(zhì)。李娟等[26]在82列胰腺癌中的研究，靈敏度、特異度、漏診率分別為80.49%、100%、19.51%，同時發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度和腫瘤大小相關(guān)(P<0.05)、腫瘤大小是影響漏診率的獨立危險因素。Fabbri等[27]研究發(fā)現(xiàn)，EUS-FNA診斷小胰腺癌的靈敏度、特異度、PPV、NPV、準(zhǔn)確率分別為80%、100%、100%、40%、82%，提示EUS-FNA是一種安全有效的診斷手段。李玉瓊等[28]在51例EUS-FNA的小胰腺癌中，30例穿刺陽性，21例穿刺陰性，同時發(fā)現(xiàn)10 mL負(fù)壓穿刺是小胰腺癌EUS-FNA穿刺陽性的獨立危險因素。臨床醫(yī)師進(jìn)行EUS-FNA操作時需嚴(yán)格按照指南進(jìn)行操作，來提升穿刺成功率和減少再次穿刺的機會?；騅-ras突變在早期胰腺癌患者中發(fā)生率很高，基于上述原因K-ras基因突變分析可能是檢測胰腺癌的標(biāo)記物。一項K-ras基因與EUS-FNA診斷胰腺腫瘤的前瞻性薈萃分析，顯示K-ras基因的靈敏度和特異度分別為76.8%和93.3%，EUS-FNA聯(lián)合K-ras突變的靈敏度和特異度分別為88.7%和92%。聯(lián)合K-ras基因突變檢測能減少漏診和誤診，使重復(fù)活檢率從12.5%降至6.8%，特別是EUS-FNA獲得的組織不足時，K-ras突變分析更有助于早期胰腺癌的診斷[29]。

5 EUS-E

EUS-E的基本原理是利用內(nèi)鏡端的超聲探頭壓迫胃十二指腸管壁，根據(jù)不同的彈性系數(shù)，將信號轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的彈性圖像，由專業(yè)的內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)彈性圖像來判斷病灶的良惡性。臨床上根據(jù)分析彈性數(shù)據(jù)時使用的不同參數(shù)，又分為定性法和定量法。一項關(guān)于在EUS-E診斷胰腺癌的Meta分析中納入19篇文獻(xiàn)[30]，患者1 687例，結(jié)果顯示EUS-E診斷胰腺癌的靈敏度為98%(95%CI0.96～0.99)，特異度為63%(95%CI0.58～0.69)，表明EUS-E可以作為鑒別胰腺良惡性病變的的無創(chuàng)診斷手段。Okasha等[31]進(jìn)行的一項EUS-E聯(lián)合應(yīng)變率診斷胰腺癌的研究，EUS-E單獨診斷胰腺癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV分別為99%、63%、88%、87%、96%，而EUS-E聯(lián)合應(yīng)變率靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV分別為98%、77%、92%、91%、95%。葉穎劍[32]等也得出了相同結(jié)論，表明EUS-E聯(lián)合應(yīng)變率可提高診斷胰腺癌的價值。另一項關(guān)于EUS-E聯(lián)合EUS-FNA診斷價值的研究顯示，EUS-E診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV分別為86.9%、75%、85.1%、92.5%、50%，EUS-E聯(lián)合EUS-FNA診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV分別為93.4%、100%、94.4%、100%、72.7%，提示EUS-E聯(lián)合EUS-FNA在胰腺癌中有著更高的診斷價值[33]。國外一項多中心的回顧性研究，EUS-E診斷小胰腺實性病變靈敏度為84%(95%CI0.73 ～0.91)，特異度為67%(95%CI0.58～0.74)，準(zhǔn)確率為73%(95%CI0.66～0.78)，PPV為56%(95%CI0.50～0.62)，NPV為89%(95%CI0.83～0.93)[34]。目前還沒有關(guān)于EUS-E在小胰腺癌中應(yīng)用的報道。這可能歸因于這樣一個事實，即EUS-E的分辨率可能不足以評估胰腺小病變，未來需要更多這方面的研究。

6 新技術(shù)對小胰腺癌診斷價值

近年來，內(nèi)鏡技術(shù)的普及帶動內(nèi)鏡技術(shù)的不斷革新。SpyGlass進(jìn)入膽胰管內(nèi)，可在EUS或直視下活檢，提高了活檢的陽性率。SpyGlass下活檢診斷胰管內(nèi)腫瘤性病變的回顧性研究顯示，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為91%、95%、94%，提示SpyGlass對胰管病變有較高的診斷價值[35]。激光顯微內(nèi)鏡技術(shù)(confocal laser endomicroscopy, CLE)是最近內(nèi)鏡下最火熱的技術(shù)之一，在內(nèi)鏡下能觀察到細(xì)胞層面，并可進(jìn)行實時組織病理學(xué)檢查。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CLE診斷膽胰腫瘤的靈敏度、特異度分別為91、52%，均高于超聲、CT、MRI、ERCP等常規(guī)檢查[36]。Cailol等[37]研究發(fā)現(xiàn)，CLE診斷膽胰腫瘤的靈敏度為83%(95%CI0.36～1)，特異度為77%(95%CI: 0.46～0.95)，準(zhǔn)確率為79%(95%CI0.54～0.94)，PPV為62%(95%CI0.24～0.91)，NPV為91%(95%CI0.59～1)，在CLE聯(lián)合針刺活檢下靈敏度為100%(95%CI0.54 ～1)，特異度為69%(95%CI0.39～0.81)，準(zhǔn)確率為79%(95%CI0.54～0.94)，PPV為60%(95%CI0.26～0.88)，NPV為100%(95%CI0.66～1)。SpyGlass系統(tǒng)和CLE聯(lián)合針刺活檢能可能是診斷小胰腺癌的另一種方法。

大數(shù)據(jù)時代的到來，促進(jìn)了人工智能(artificial intelligence, AI)在各個領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用。AI通過整合和深度學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)，不斷改善算法分析數(shù)據(jù)的能力并建立各個不同的預(yù)測模型，來逐步提升完成指定的任務(wù)的性能。一項回顧性315例胰腺癌的4 024張增強CT在AI系統(tǒng)中的臨床應(yīng)用價值，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性為0.902、0.913、0.801；同時在<2 cm的腫瘤中人工診斷的需要更長的時間，AI系統(tǒng)的運用能提高診斷的工作效率、降低漏診率[38]。另一項關(guān)于AI系統(tǒng)在EUS中對胰腺導(dǎo)管癌診斷效能的探討，發(fā)現(xiàn)AI診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV分別為0.957、0.926、0.940、0.917、0.962，而內(nèi)鏡醫(yī)師診斷的敏度、特異度、準(zhǔn)確性、PPV、NPV分別為0.957、0.222、0.560、0.512、0.857，提示AI系統(tǒng)明顯優(yōu)于人工診斷[39]。AI系統(tǒng)能實現(xiàn)對早期胰腺癌，尤其是小胰腺的高效、準(zhǔn)確地診斷，未來需要開展更多相關(guān)的多中心前瞻性研究。

綜上所述，消化內(nèi)鏡和傳統(tǒng)影像學(xué)是臨床上運用最多的檢測胰腺癌的手段，而腫瘤的大小會大大影響胰腺癌的檢出率及患者生存預(yù)期。目前研究表明ERCP和EUS-FNA等內(nèi)鏡技術(shù)相比傳統(tǒng)診斷模式有著能夠分辨更微小的腫塊和快速獲得病理組織的優(yōu)點，對診斷小胰腺癌有更高的靈敏度和準(zhǔn)確率，成為目前診斷小胰腺癌的重要診斷手段，但是CLE和SpyGlass系統(tǒng)以及AI對小胰腺癌的診斷價值仍需進(jìn)一步研究。