影像學引導下不可逆電穿孔治療局部進展期胰腺癌

陳嬌，李濤，宋佳芮，楊漢豐

【提要】 胰腺癌是一種起病隱匿，惡性程度較高的一種腫瘤性疾病。臨床上大多數(shù)病人在確診時已處于不可手術(shù)切除的階段。局部治療，控制腫瘤生長，延長患者的生存時間是這階段治療的主要目的。不可逆電穿孔作為腫瘤的一種微創(chuàng)消融技術(shù)，引起消融區(qū)細胞凋亡，同時可以很好的保護周圍血管、膽管及胰管等細胞基質(zhì)的完整性，在治療進展期胰腺癌方面逐漸顯示出優(yōu)勢。本文就影像學引導下不可逆電穿孔治療局部進展期胰腺癌進行綜述。

胰腺是人體的腹膜后位器官，起病隱匿，早期檢出困難。在腫瘤確診時，只有10%～20%的患者可獲得根治性手術(shù)的機會，30%～40%的患者處于腫瘤局部晚期狀態(tài)，而50%～60%的患者已發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移[1]。據(jù)2018年的全球癌癥統(tǒng)計報告[2]顯示近30年來胰腺癌的總體生存率無明顯提高，5年生存率甚至低于7%，但發(fā)病率卻在不斷的上升。近年來針對局部進展期胰腺癌提出了多種治療方法，不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)消融治療法就是其中一種[3]。不可逆電穿孔(IRE)又稱為納米刀(NanoKnife)是一種新型非熱能性的物理消融技術(shù)。本文就IRE的基本原理及其在不同的影像學引導方式下行局部進展期胰腺癌消融治療展開綜述。

1 IRE的基本原理

當細胞處于脈沖電場中時，細胞膜上的磷脂雙分子層在電場作用下會產(chǎn)生納米級孔洞[4]，當電場強度增大到一定程度時，細胞膜上產(chǎn)生的空洞將不會恢復(fù)，從而引起細胞內(nèi)環(huán)境的破壞，導致細胞死亡[5]。IRE就是基于這樣的原理，在用特殊材料制成的兩個電極之間施加短而高的脈沖電壓，讓細胞原有的膜電位改變，在膜的脂質(zhì)雙分子層中產(chǎn)生不可逆的納米級孔洞，使細胞的穩(wěn)態(tài)遭到破壞，從而引起細胞的死亡[6]。這種消融方式只引起特定區(qū)域內(nèi)的細胞死亡，同時可以保留細胞的組織支架、纖維結(jié)構(gòu)等的完整性[7]，而消融區(qū)臨近的組織(如血管或周邊正常的組織)不被損傷[8]，避免了消融區(qū)的“熱沉效應(yīng)”，有利于機體的修復(fù)。IRE是通過破壞細胞的穩(wěn)態(tài)來實現(xiàn)局部病灶消融，從而消滅腫瘤或控制腫瘤的生長。在IRE治療后，自體腫瘤細胞抗原大量流向細胞外，抗原刺激機體的免疫應(yīng)答，可以提高機體的抗腫瘤療效[9]。

2 IRE治療胰腺癌的實驗研究

在2011年，國外學者在活豬胰腺中行超聲引導下IRE消融，消融區(qū)域有出血壞死的表現(xiàn)，并在兩周后出現(xiàn)纖維化，但是消融區(qū)內(nèi)的血管和胰管沒有受到破壞，實驗豬沒有出現(xiàn)胰漏和大出血等并發(fā)癥[10]。初步證實了IRE在活體中應(yīng)用的可能性。José等[11]對原位異體種植的胰腺癌小鼠行IRE治療，消融區(qū)廣泛的腫瘤細胞壞死，腫瘤細胞增殖明顯減少且沒有血管的破壞，所有實驗動物轉(zhuǎn)氨酶、淀粉酶和脂肪酶在輕度升高后均恢復(fù)正常水平。這表明IRE對機體的正常代謝影響較小。蘇俊俊等[12]對22只胰腺原位癌裸鼠行IRE術(shù)后，超聲圖像上消融區(qū)回聲增強。病理切片上的消融區(qū)為急性、廣泛的腫瘤細胞死亡，炎性細胞浸潤，消融區(qū)域的組織結(jié)構(gòu)顯示清楚，周邊組織結(jié)構(gòu)完整， 消融區(qū)組織內(nèi)Ki67、cleaved caspase-3陽性表達率明顯增高。動物實驗證明了IRE在胰腺消融對機體影響較小但腫瘤消融效果較好且具有較高的安全性，讓IRE在胰腺腫瘤的消融而成為可能。

Li等[13]對骨肉瘤大鼠行IRE治療后，分析術(shù)前和術(shù)后血液中免疫成分的變化時發(fā)現(xiàn)IRE組表現(xiàn)出更強的細胞免疫反應(yīng)，其外周血中特別是CD3+和CD4+細胞顯著增加，CD4+/CD8+增加，IFN-γ陽性的脾細胞百分比增加，而sIL-2R水平不斷下降。Zhao等[14]于免疫治療的背景下對胰腺癌小鼠進行IRE治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IRE可以激活樹突狀細胞誘導免疫原性細胞死亡，并減輕基質(zhì)誘導的免疫抑制，而不會耗盡抑制腫瘤的膠原蛋白。IRE和抗程序性細胞死亡蛋白1(anti-PD1)免疫檢查點結(jié)合封鎖可促進CD8+細胞對腫瘤的選擇性浸潤T細胞產(chǎn)生長期記憶性免疫反應(yīng)。國內(nèi)學者對34例局部晚期胰腺癌患者行IRE治療后，也有同樣的發(fā)現(xiàn)，治療后的患者體內(nèi)細胞因子、補體和免疫球蛋白水平穩(wěn)定增加，并且發(fā)現(xiàn)IRE術(shù)后CD8+T細胞的變化可能作為IRE療效的監(jiān)測[15]。IRE不僅可以直接破壞腫瘤細胞，還可以改變機體的免疫調(diào)節(jié)功能，從免疫角度治療腫瘤。

3 影像學引導的IRE治療局部進展期胰腺癌的臨床研究

3.1 超聲引導的IRE

超聲不管是在疾病的診斷中還是在輔助治療中都有著重要的地位。超聲圖像具有實時性和易獲得性，在介入手術(shù)過程中可以對手術(shù)過程進行實時監(jiān)測，且其獨特的多普勒成像技術(shù)可以識別手術(shù)路徑中的脈管系統(tǒng)，確保手術(shù)的順利進行。劉少朋等[16]采用開腹結(jié)合超聲引導對30例局部進展期胰腺癌患者進行IRE消融治療，其中20例為胰頭部病變，10例胰尾部病變，所有患者均在開腹狀態(tài)下充分暴露病灶，制定布針方案，在超聲實時引導下選取最佳進針點和進針角度，在每次消融完成后用超聲及時判定消融的完全性，若有效果不理想的消融區(qū)，可及時追加消融。所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，腫瘤標記物均不同程度的下降，疼痛程度減輕，且術(shù)后的CT隨訪掃描發(fā)現(xiàn)大部分消融區(qū)出現(xiàn)液化壞死并吸收(有效率為86.7%)。蘇麗婭等[17]同樣采用開腹結(jié)合超聲引導下納米刀局部進展期胰腺癌，所有患者術(shù)后1 d行胰腺超聲造影檢查顯示所有腫瘤均完全消融，未見腫瘤周邊的胰管、膽管、腸道等組織出現(xiàn)嚴重損傷，部分患者術(shù)后僅出現(xiàn)輕度發(fā)熱、胃腸道不適等輕度并發(fā)癥，患者總體生存時間延長。

也有學者采用腹腔鏡聯(lián)合經(jīng)皮超聲引導納米刀消融技術(shù)(laparoscopically assisted percutaneous IRE, LAP-IRE)治療局部進展期胰腺癌[18]。利用腹腔鏡探查腹腔后，將消融區(qū)充分暴露。隨后消除氣腹，用超聲評估腫瘤的大小，制定消融方案。在進針過程中采用超聲實時引導，之后重新建立氣腹確認消融針的位置，逐步進行消融。所有患者術(shù)中出血量少，未出現(xiàn)腹腔感染、膽漏等并發(fā)癥，術(shù)后一般生活狀態(tài)良好。開腹手術(shù)使腫瘤組織得以充分暴露，同時通過術(shù)中B超引導可以避開腫瘤周圍的血管、腸管、膽管及胰管的組織，以確保手術(shù)的安全性和準確性[19]。

3.2 經(jīng)皮CT引導的IRE

CT掃描操作簡單，圖像直觀且穩(wěn)定，不受腸氣和呼吸的影響，在手術(shù)過程中用CT引導可以增加對操作結(jié)果的可視性，確保介入手術(shù)的安全性和準確性。Ruaru等[20]進行了多中心、前瞻性經(jīng)皮CT引導下局部晚期和復(fù)發(fā)性胰腺癌IRE治療的研究，其中大部分患者為局部進展期胰腺癌，但腫瘤的最大直徑不超過5 cm，在手術(shù)開始時先行CT造影明確腫瘤的分期，確定所需要的電極數(shù)量和配置，術(shù)中根據(jù)計劃進行實時CT引導下插針，電極間距12～24 cm，有效針尖長度15 mm，然后對所有電極輸送脈沖電壓。消融完成后立即對消融區(qū)進行CT造影，確認消融的完整性。大部分患者術(shù)后僅表現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，總體生存時間延長。

魏穎恬等[21]同樣在CT引導下對20例局部晚期胰腺癌患者進行IRE消融，術(shù)前用CT對腫瘤定位，確定進針路線和電極數(shù)量；術(shù)中采用19 G的單極消融針，電極針保持兩兩平行，并盡量包繞全部病灶，貼近血管布針時，則電極針盡量與血管長軸平行，進針完成后，用CT多方位掃描確定電極針的位置和路徑，每次消融15～30 min，1組完成后退針1 cm，直到整個病灶完全消融，術(shù)后對病灶區(qū)進行增強CT掃描。所有患者術(shù)后未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，19名患者術(shù)后CA19-9水平下降，術(shù)后中位生存期為329.5 d(10.9個月)。

4 IRE治療胰腺癌的優(yōu)缺點

IRE相對于射頻、冷凍及微波等傳統(tǒng)的消融方式有其獨特的優(yōu)勢：①消融區(qū)與非消融區(qū)之間界限清楚，在消融區(qū)內(nèi)的細胞被破壞死亡，但對消融區(qū)外的組織沒有損傷[22]；②精準控制，在術(shù)中根據(jù)電流波形實時判斷消融的程度，確保消融的完全性[21]，同時也避免過度的消融；③消融術(shù)持續(xù)時間短，有利于術(shù)后快速康復(fù)，減少了患者的住院時間[23]。④對消融的組織和細胞選擇性強，對消融區(qū)內(nèi)的彈性纖維、膠原纖維及細胞基質(zhì)基本無影響，可以有效的保護周圍的血管、膽管等重要組織[24]；⑤IRE可引起消融區(qū)細胞生理性死亡[25],避免了一次性大量的組織同時壞死，加重機體的免疫負擔；⑥IRE消融后腫瘤的特異性抗原流出，可以激活機體的免疫系統(tǒng)，有助于機體對腫瘤的控制。

胰腺癌IRE術(shù)后的并發(fā)癥包括感染[26]、心律失常[26-29]、血管并發(fā)癥(血栓形成、血管狹窄/壓迫或閉塞)[27-28]、胰腺炎及胰漏[29]、惡心嘔吐[28]、出血[29]及腹水[30]等。其中并發(fā)心率失常的主要原因是IRE中使用的高壓直流電脈沖引起骨骼肌和心肌的興奮。對于有心率不齊的病人慎用IRE，且在手術(shù)治療過程中一定要注意患者心率的變化。并發(fā)出血多是由于病變位于胰頭部，消融區(qū)靠近十二指腸，引起十二指腸潰瘍而導致的消化道出血，經(jīng)過對癥治療多可緩解。

2019年發(fā)表的一項系統(tǒng)性評估，回顧了691例不可切除的局部進展期胰腺癌患者接受IRE治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其并發(fā)癥發(fā)生率在30%左右，且均可通過術(shù)后積極治療得到緩解；IRE術(shù)后的累計死亡率為3.4%，生存的中位時間為27個月；另外，IRE還可以有效的控制疼痛[31]。

國內(nèi)學者分析了200例IRE治療的腫瘤患者的圍術(shù)期并發(fā)癥，多為常見的輕度并發(fā)癥，只有5例出現(xiàn)較嚴重的并發(fā)癥(消化道出血和膽道系統(tǒng)感染)，通過對癥治療后，所有患者并發(fā)癥狀都緩解[32]。

綜上所述，影像學引導的IRE消融作為腫瘤的一種局部治療方案，利用脈沖電壓增加細胞膜的通透性誘導細胞死亡，在動物模型中顯示出了很好的消融效果。在近幾年來不斷的在人體的實體腫瘤中得以應(yīng)用，尤其是在局部進展期胰腺癌中顯示出了廣闊的應(yīng)用前景，給進展期胰腺癌患者帶來了希望。盡管在治療后可能出現(xiàn)一些并發(fā)癥，但總體上可以延長患者的生存時間，提高患者的生活質(zhì)量。