MicroRNA作為P13K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)劑參與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移發(fā)病機制的研究進展

薛靜，周軍,魏海梁，閆曙光，惠毅

結(jié)腸癌是最常見的癌癥之一，也是全球癌癥死亡的主要原因，具有發(fā)病率高、易發(fā)生轉(zhuǎn)移等特點。近年來其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢[1]，大約35%結(jié)腸癌患者在出現(xiàn)疾病癥狀時被診斷為Ⅳ期轉(zhuǎn)移性疾病，而治愈性手術(shù)5年內(nèi)約40%的患者可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移是其預(yù)后不良及死亡的主要原因[2-3]，因癌細胞的轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜且多步驟的過程，如果能夠?qū)⑵渲委熽嚲€前移，及早干預(yù)，就有可能阻止或延緩其惡變?yōu)榘┗虬┺D(zhuǎn)移。因此，在臨床診斷和治療中探索其細胞或分子微環(huán)境水平上侵襲、增殖、轉(zhuǎn)移和腫瘤生物學(xué)行為機制，抑制轉(zhuǎn)移過程極為重要[4]。MiRNA是一類內(nèi)源性表達的非編碼RNA，通過與靶基因相互作用共同調(diào)節(jié)基因表達，從而在腫瘤細胞生物學(xué)進程中發(fā)揮重要作用[5]；大量MiRNA通常位于與癌癥相關(guān)的不穩(wěn)定區(qū)域或基因組區(qū)域，其異常表達已被廣泛認為在結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移這一致病過程中起抑癌或促癌的關(guān)鍵調(diào)控作用[6]。有研究顯示，轉(zhuǎn)移過程是由控制細胞遷移、粘附和增殖的復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的，結(jié)腸癌的惡化、轉(zhuǎn)移與PI3K/AKT/mTOR信號通路有關(guān)；又有研究發(fā)現(xiàn)MiRNA可以調(diào)節(jié)與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移過程相關(guān)的信號通路，從而影響結(jié)腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。本文就 MiRNA靶向信號網(wǎng)絡(luò)PI3K/AKT/mTOR干預(yù)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移發(fā)病機制研究新進展進行綜述。

1 結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移與EMT及TUSC3

1.1 EMT是涉及結(jié)腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機制

腫瘤轉(zhuǎn)移涉及癌細胞與周圍組織間的相互作用，是多基因參與、多機制調(diào)控的復(fù)雜過程，也是結(jié)腸癌治療中臨床腫瘤學(xué)主要問題，包括多個階段：正常組織-癌前病變-原位癌-原位腫瘤細胞異常增殖-腫瘤細胞從原發(fā)部位脫落-侵襲性癌(即發(fā)生轉(zhuǎn)移)，整個過程的前提是腫瘤的侵襲及運動能力的增強，始動環(huán)節(jié)為腫瘤細胞脫離原發(fā)部位，在腫瘤細胞脫離原發(fā)部位之前，癌細胞必須通過改變細胞粘附力來打破組織結(jié)構(gòu)[7]，這其中可逆的EMT轉(zhuǎn)變過程起著關(guān)鍵作用[8]。

EMT是多種組織和器官分化、修復(fù)不可或缺的發(fā)展過程，指上皮細胞在細胞形態(tài)學(xué)與生物學(xué)上向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，從而具備間質(zhì)細胞游走遷移和浸潤能力。其2個標(biāo)志性因子是上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin) 和波蛋白(Vimentin)， E-cadherin的破壞或表達減低是促進實體瘤細胞遷移和侵襲的首要因素[9]。在促進腫瘤細胞發(fā)生及轉(zhuǎn)移的EMT過程中，E-cadherin作為上皮細胞標(biāo)志蛋白被抑制，而間質(zhì)細胞的標(biāo)志物Vimentin處于激活狀態(tài)[10]，此時，癌細胞失去上皮特征并獲得間充質(zhì)表型，轉(zhuǎn)化的細胞進一步顯示出增強的運動性、基質(zhì)重塑活性和侵襲性，從而使得腫瘤細胞運動能力增強，可以離開原位組織，為腫瘤轉(zhuǎn)移和發(fā)生提供了可能性。研究證實[11]，不適當(dāng)?shù)募せ頔MT可以通過多種機制促進腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移，EMT已被發(fā)現(xiàn)是癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機制，是癌細胞擴散和轉(zhuǎn)移的驅(qū)動力，并與癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)。且越來越多證據(jù)表明[12]，EMT作為涉及結(jié)腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵早期事件，可通過使結(jié)腸腫瘤細胞運動、遷徙能力增強導(dǎo)致癌細胞從原發(fā)性腫瘤脫離并通過基底膜侵入循環(huán)系統(tǒng)，循環(huán)腫瘤細胞經(jīng)過其逆過程間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換(MET)來繼續(xù)形成轉(zhuǎn)移灶進而使癌細胞發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。此外，EMT的發(fā)生需要具備兩個條件：①細胞本身能夠發(fā)生EMT；②允許EMT發(fā)生的微環(huán)境。癌癥被認為是微環(huán)境的產(chǎn)物，而結(jié)腸癌腫瘤微環(huán)境的存在為EMT的發(fā)生提供了前提，促進了結(jié)腸癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。這與癌細胞轉(zhuǎn)移 “種子-土壤” 學(xué)說，認為癌細胞(種子)必須在靶器官 (土壤)中找到合適的微環(huán)境才能發(fā)生轉(zhuǎn)移這一觀點也是一致的。

1.2 TUSC3基因是結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因

TUSC3基因，主要位于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在催化蛋白質(zhì)N-糖基化的過程中起著非常重要的作用，而N-糖基化與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，TUSC3通過這一過程參與了腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移機制。當(dāng)前，越來越多研究報告稱TUSC3在各種癌癥的多步過程中作用顯著，尤其在結(jié)腸癌中，其功能研究主要集中在增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移三個方面[13]。TUSC3作為結(jié)腸癌的癌癥啟動子處于高表達狀態(tài)，上調(diào)的TUSC3表達與結(jié)腸癌的T分期、淋巴轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[14]。此外，TUSC3也是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵靶基因，通過促進結(jié)腸癌細胞的生長和擴散，增強了癌細胞的轉(zhuǎn)移能力。研究表明[15]，TUSC3過表達可通過兩個途徑促進EMT進程，進而使結(jié)腸腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強：(1)激活PI3K/AKT、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及Wnt蛋白/β-連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)通路，促進結(jié)腸癌細胞的EMT；(2)TUSC3過表達導(dǎo)致Vimentin蛋白的上調(diào)和 E-cadherin的下調(diào)；即在結(jié)腸癌中TUSC3過表達誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生EMT相關(guān)轉(zhuǎn)變。EMT作為結(jié)腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機制，也是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)介導(dǎo)的關(guān)鍵途徑，可抑制腸上皮細胞中的鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)激活并抑制TGF-β信號傳導(dǎo)，從而促進結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移[16]。同樣的研究，在TUSC3沉默的細胞中，免疫抑制細胞因子TGF-β1被上調(diào)[14]。因此，TUSC3過表達也可激活與KRAS相關(guān)的信號通路來誘導(dǎo)EMT，通過KRAS突變維持結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移，證實了TUSC3作為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因通過影響EMT，PIK3/AKT、MAPK、Wnt/β-catenin、KRAS和TGF-β等信號通路，在結(jié)腸癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中起一定作用，為結(jié)腸癌的基因治療提供了新靶點。

2 MiRNA在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移過程中的作用

MiRNA是小的非編碼RNA分子的保守家族，可作為基因表達的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和蛋白質(zhì)翻譯的負調(diào)節(jié)因子，影響信使核糖核酸(mRNA)的穩(wěn)定性，并調(diào)節(jié)許多信號通路和細胞過程以參與細胞間通訊。通過與mRNA3′-非翻譯區(qū)(3′-UTR)結(jié)合共同調(diào)節(jié)基因表達，從而抑制蛋白翻譯或mRNA降解。這些MiRNA中約有50%位于癌癥易碎基因組區(qū)域，這表明MiRNA與癌癥的發(fā)病機制、進展、診斷和預(yù)后關(guān)系密切。新興數(shù)據(jù)表明，異常MiRNA表達作為癌癥標(biāo)志物，取決于目標(biāo)基因的多種功能，一個MiRNA可調(diào)節(jié)多個靶基因，相反單個靶基因也可受多個MiRNA的調(diào)節(jié)，因此MiRNA與靶基因之間形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，這種獨特之處使得MiRNA 能通過信號調(diào)節(jié)對多種細胞分化過程產(chǎn)生協(xié)同作用[17]。

MiRNA廣泛參與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移過程，其機制包括四個方面[18]：調(diào)節(jié)腫瘤細胞EMT、調(diào)控腫瘤細胞生長微環(huán)境、癌基因及抑癌基因的表達、調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達及對血管生成的調(diào)控。近幾年，MiRNA在腫瘤的起始、進展、血管生成、轉(zhuǎn)移和化學(xué)抗性中的功能也受到越來越多的關(guān)注[19]。特別地，MiRNA譜的改變已經(jīng)與包括結(jié)腸癌在內(nèi)的各種癌癥的轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移相關(guān)。結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜且非隨機的多階段過程，包括增殖、運動、粘附、侵襲、生長、歸巢、免疫逃逸和新血管形成幾個階段；入侵最終導(dǎo)致癌細胞通過循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)侵入并進行流體運輸，并滲入到遠處的組織中，在這些組織中它們最終定居并發(fā)展成腫瘤[20]。研究發(fā)現(xiàn)[19]，原發(fā)性結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌均伴有血流，MiRNA則發(fā)揮著促血管生成或抗血管生成作用，且許多MiRNA在調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞活化、固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及結(jié)腸癌細胞的浸潤中尤為關(guān)鍵。MiRNA通過幫助結(jié)腸癌的癌細胞逃避血液/淋巴管中免疫系統(tǒng)的識別，從而使癌細胞從毛細血管逸出并侵入遠處器官，一旦血管生成開始，癌細胞就會快速生長，這也是結(jié)腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移之前的關(guān)鍵一步。在這種情況下，有研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的MiRNA可以調(diào)節(jié)與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移過程相關(guān)的信號通路進而發(fā)揮MiRNA癌基因或抑癌基因功能，這些通路包括磷酸酶和肌腱蛋白同源物(PTEN)/PI3K等。另有研究證實[21],MiRNA可作為調(diào)控EMT的重要抑制劑或啟動子在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移中起作用。

基于此，探討不同MiRNA因子作為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移信號網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)劑對防治結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移尤為重要。

3 PI3K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)

隨著人們對腫瘤分子機制認識的深入研究，許多促腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和抑制凋亡的分子已成為腫瘤治療的新靶點。PI3K/AKT/mTOR通路被認為是結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移最重要的信號網(wǎng)絡(luò)之一，具有抑制細胞凋亡、促進腫瘤血管生成、促進其侵襲及轉(zhuǎn)移等功能，PI3K/AKT/mTOR共同組成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上下游，其關(guān)鍵分子包括：PI3K、AKT、PTEN和mTOR等[22]。

PI3K是一種脂質(zhì)激酶，包含兩個亞基：催化(p110)和調(diào)節(jié)(p85)，普遍存在于胞漿中，靜息狀態(tài)下無活性，是細胞內(nèi)信號通路的始動因子。當(dāng)細胞受生長因子等刺激后，PI3K被激活并聚集到細胞膜上，并將其底物磷酸肌醇4,5二磷酸(PIP2)磷酸化成為磷酸肌醇三磷酸(PIP3)。AKT是一種絲氨酸蛋白激酶，作為一些基本細胞功能的中央調(diào)節(jié)劑，參與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移，也是PI3K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，PI3K的過表達標(biāo)志著PI3K/AKT通路激活，活化的AKT轉(zhuǎn)位到胞漿中或胞核內(nèi)，磷酸化核因子-kB(NF-kB)、凋亡相關(guān)蛋白caspase-9、Bcl-2、cyclin、細胞周期依賴性蛋白激酶4(CDK4)和mTOR等一系類底物，從而調(diào)控細胞的生長、增殖、遷移并介導(dǎo)血管生成的調(diào)節(jié)，其家族成員包括能夠促進細胞增殖和存活的磷酸化AKT(p-AKT)。Osada等[23]研究發(fā)現(xiàn)在晚期結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移灶中p-AKT呈較高的陽性表達率，充分說明了AKT與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。mTOR是由PI3K調(diào)節(jié)的非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，已在幾種人類惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了激活的 mTOR通路[24]，活化的mTOR參與細胞的生長、增殖、分化，起著中心調(diào)控作用，因此，可作為抗癌治療的誘人靶標(biāo)。此外，mTOR是與AKT相互作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。有研究顯示[1]，在PI3K/AKT/mTOR 信號網(wǎng)絡(luò)中，PI3K 通過催化生成 PIP3，激活下游信號分子AKT，進而激活其下游 mTOR，PI3K/AKT /mTOR三者組成信號網(wǎng)絡(luò)的上下游參與結(jié)腸癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

PTEN被定義為一種抑癌基因，也被稱為p53之后第二個最頻繁突變的基因，其表達主要受MiRNA、乙?；?、磷酸化及泛素化等轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[25]，功能是抑制PI3K介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，若其表達缺失則可使PI3K過表達，導(dǎo)致PI3K/AKT /mTOR通路激活。有研究發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病例中約37%存在PTEN蛋白缺失，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中PTEN蛋白缺失率約75%，PTEN表達與腫瘤分化程度、有無脈管浸潤及遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)[26]，而癌細胞轉(zhuǎn)移到遠處通常取決于細胞增殖、存活和遷移的內(nèi)在能力[27]。此外，PTEN編碼作為一種雙特異性蛋白磷酸酶，可通過去磷酸化將磷脂酰肌醇-3,4,5-PIP3轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-(3,4)-PIP2，表明PTEN發(fā)揮負調(diào)控蛋白激酶的作用信號級聯(lián)反應(yīng)，通過抑制磷酸化AKT激活而成為PI3K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)的主要負調(diào)節(jié)劑[28]。同理，研究發(fā)現(xiàn)[29]，PI3K/AKT/mTOR 信號網(wǎng)絡(luò)作為蛋白質(zhì)合成的主要信號調(diào)節(jié)通路，與結(jié)腸癌細胞的增殖、侵襲、凋亡及細胞周期關(guān)系密切。另外，PTEN可抑制血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的血管生成，而靶向抑制PTEN表達，可激活 PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加速血管生成，為結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移提供條件。

基于腫瘤侵襲及運動能力的增強是轉(zhuǎn)移的前提，又有研究指出[30]P13K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)通過使下游分子70-KDaS6激酶(p70s6k)磷酸化活化，一方面可以促進肌動蛋白細絲重構(gòu)，使細胞運動能力顯著增強；另一方面，活化的AKT還可增加NF-KB轉(zhuǎn)錄活性，使腫瘤細胞運動功能增強，有助于癌細胞侵襲，與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，尋找PI3K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)劑對于防治結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

4 MiRNA靶向P13K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移發(fā)病機制相關(guān)研究

在結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程中，MiRNAs發(fā)揮著不同作用，不同的MiRNA可能增高或降低，研究預(yù)測[31]，人類存在1000多種MiRNA，調(diào)控約1/3的基因表達，其異常表達直接參與各種疾病的發(fā)生及發(fā)展。已經(jīng)證明了幾種特定MiRNA通過調(diào)節(jié)P13K/AKT/mTOR信號通路中的基因表達發(fā)揮促癌或抑癌作用參與結(jié)腸癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。同時EMT過程也被認為與結(jié)腸癌癌細胞的遷移、增殖、侵襲密切相關(guān)。

4.1 MiRNA可以促進結(jié)腸癌細胞發(fā)生及轉(zhuǎn)移

(1)miR-93：張劍濤等[32]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌組織及結(jié)腸癌細胞系中miR-93存在顯著的高表達，其異常升高和結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，通過生物信息學(xué)方法結(jié)合雙熒光素酶方法證實了PTEN為miR-93調(diào)控的靶蛋白，此時PTEN 的表達受到 miR-93的抑制。此外，miR-93水平升高使PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達增加，最終結(jié)腸癌細胞的生長、增殖和遷移侵襲能力增加，作為促癌因子參與轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。(2)miR-590-5p：有實驗發(fā)現(xiàn)[33]，PTEN在結(jié)腸癌組織中低表達,而miR-590-5p與其表達成負相關(guān)，miR-590-5p通過靶向調(diào)控抑癌基因PTEN進而激活PI3K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)促進結(jié)腸癌細胞增殖的作用，這也提示了miR-590-5p在結(jié)腸癌的病程演變過程中起著一定作用，并與其病人不良預(yù)后及后期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。(3)miR-106b：在多種人類癌癥類型中起著重要作用，特別是在侵襲和轉(zhuǎn)移過程中表達顯著，可以調(diào)節(jié)包含PTEN信號通路的各種重要的信號通路。在結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移中，miR-106b通過抑制PTEN蛋白表達，使p-PI3K和p-AKT顯著降低，但miR-106b的敲低發(fā)揮了相反的作用，并抑制了PI3K/AKT信號通路[34]。(4)miR-92a：結(jié)腸癌發(fā)生廣泛淋巴轉(zhuǎn)移時miR-92a顯著上調(diào)，此時在靶基因PTEN相互作用下，PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路激活，致使E-cadherin下調(diào)、β-catenin和vimentin上調(diào)，進而參與EMT的調(diào)節(jié)，促進結(jié)腸癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移[14]。又有研究報道[35]，miR-92a可通過抑制結(jié)腸癌細胞PTEN的表達，發(fā)揮促進結(jié)腸癌血管新生作用，參與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。(5)miR-21：是最早被鑒定為致癌基因的MiRNA 之一，目前已明確在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移細胞中過表達，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，通過抑制靶基因表達，參與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等特征性調(diào)控來促進轉(zhuǎn)移。Zhao等[36]報道了miR-21能夠通過EMT負性調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子程序性細胞死亡因子4(PDCD4)誘導(dǎo)腫瘤侵襲、滲入血管最終發(fā)生轉(zhuǎn)移。

4.2 MiRNA可以抑制結(jié)腸癌細胞發(fā)生及轉(zhuǎn)移

(1)miR-374a：研究證實[37]，miR-374a可通過細胞周期蛋白1(CCND1)靶向調(diào)控PI3K/AKT通路抑制EMT基因，進而抑制體內(nèi)外結(jié)腸癌細胞的增殖、侵襲、遷移以及向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而避免了腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移這一復(fù)雜過程。

(2)miR-7：在具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌中miR-7呈現(xiàn)低表達狀態(tài)，其消耗會導(dǎo)致AKT途徑相關(guān)蛋白的上調(diào)[38]，而上調(diào)的miR-7可減少PI3K、p-AKT的表達，抑制PI3K/AKT通路參與細胞增殖、遷移和侵襲，從而抑制結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移。

(3)miR-22：夏術(shù)森[39]發(fā)現(xiàn)miR-22通過靶基因Sp1發(fā)揮雙向負反饋調(diào)節(jié)機制作用于信號通路 PTEN/AKT，抑制結(jié)腸癌細胞的增殖、遷移、侵襲及腫瘤血管生成，進而在結(jié)腸癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程中充分發(fā)揮其抑癌作用。

(4)miR-195：miR-195與EMT信號傳導(dǎo)相關(guān)，是導(dǎo)致癌癥侵襲性表型的關(guān)鍵過程，也是與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移最相關(guān)的miRNA，β-catenin途徑導(dǎo)致高風(fēng)險結(jié)腸癌中miR-195下調(diào)相關(guān)性增強，此外，Wnt /β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與EMT密切相關(guān)，EMT是癌細胞擴散和轉(zhuǎn)移的驅(qū)動力；研究發(fā)現(xiàn)[40]，AKT3和EZH1歸因于miR-195調(diào)控的結(jié)果而miR-195會減弱WNT3A和AKT3的表達，miR-195的下調(diào)預(yù)示著結(jié)腸癌，尤其是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生。miR-195的過表達減弱了結(jié)腸癌的增殖，侵襲和遷移，而WNT3A和β-catenin的調(diào)節(jié)有助于miR-195的抗腫瘤作用，miR-195在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移過程中作為抑癌因子存在。

(5)miR-154：BMI1作為多梳基因抑制復(fù)合體1(PRC1)家族成員可通過抑制 E-cadherin 激活Vimentin，從而促進腫瘤細胞的EMT。而BMI1在結(jié)腸癌組織中呈高表達狀態(tài)，具有促癌作用。有研究證實[10]miR-154在結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程中作為抑癌基因發(fā)揮作用，其機制是通過靶向調(diào)控 BMI1及其相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制結(jié)腸癌細胞的EMT活性。

(6)miR-150：徐君毅等[41]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細胞中miR-150過表達后HT-29細胞的抑制率和凋亡率呈上升趨勢，其機制是miR-150通過阻斷PI3K/AKT通路，抑制Bcl-2/Bax的表達，促進cleaved Caspase-3的表達，進而抑制結(jié)腸癌細胞發(fā)生增殖、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為。

綜上所述，不同MiRNA因子失調(diào)通過與信號通路相互作用在結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮促癌或抑癌作用?；诖?，我們可以通過使MiRNA恢復(fù)腫瘤抑制基因或抑制癌基因而主要參與抗癌治療，成為抗癌治療的新靶標(biāo)。

4 總結(jié)

結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生與MiRNA異常表達密切相關(guān)，其異常表達在結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移這一致病過程中起抑癌或促癌的關(guān)鍵調(diào)控作用，PI3K/AKT/mTOR信號網(wǎng)絡(luò)已被證實是結(jié)腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移最重要的信號通路之一，早期認識和支持治療可以減少結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生，我們可以通過使MiRNA恢復(fù)腫瘤抑制基因或抑制癌基因從而成為抗癌治療中的靶標(biāo)，在非轉(zhuǎn)移階段進行有效治療進而提高結(jié)腸癌患者的生存率。由于單個MiRNA可以調(diào)節(jié)許多基因的表達，而結(jié)腸癌中MiRNA與信號網(wǎng)絡(luò)之間關(guān)系復(fù)雜，因此了解更多參與結(jié)腸癌及轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號通路也是一個挑戰(zhàn)，需要我們繼續(xù)去探尋，進而增進我們對結(jié)腸癌潛在機制的理解，為結(jié)腸癌的治療提供新方向、新靶點。