腎臟晝夜節(jié)律與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

黃欣，程帆

(1.武漢大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430060； 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，武漢 430060)

19世紀(jì)60年代，Smith[1]首次觀察并記錄了腎臟功能顯示出晝夜節(jié)律，其指出尿液和尿素排泄均表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律波動(dòng)。隨著研究的深入，時(shí)鐘基因與生物晝夜節(jié)律之間的聯(lián)系逐漸被揭示。不論是藍(lán)細(xì)菌還是人類(lèi)，均存在生物鐘。在哺乳動(dòng)物中，晝夜節(jié)律蛋白晝夜節(jié)律運(yùn)動(dòng)輸出周期故障(circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK)與芳香烴受體核轉(zhuǎn)位因子樣蛋白1(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator like protein 1，ARNTL/BMAL1)形成異二聚體，與時(shí)鐘控制基因的E-box元件結(jié)合，從而啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)BMAL1/CLOCK異二聚體能夠與隱花色素(crytochrome，CRY)家族和PER(period)家族基因啟動(dòng)子中的E-box元件結(jié)合激活CRY和PER的轉(zhuǎn)錄，而PER和CRY反過(guò)來(lái)能作用于BMAL1/CLOCK異二聚體抑制其轉(zhuǎn)錄[2]。此外，視黃酸相關(guān)孤兒受體(retinoid-related orphan receptor，ROR)和孤兒核受體REV-ERBα(nuclear receptor subfamily 1，group D member 1)兩個(gè)核受體蛋白的表達(dá)水平也受到時(shí)鐘基因的控制，但兩者對(duì)BMAL1的作用并不一致，ROR表達(dá)上調(diào)能進(jìn)一步促進(jìn)BMAL1發(fā)揮作用，而REV-ERBα則會(huì)抑制BMAL1的作用[3]。針對(duì)腎臟晝夜節(jié)律的研究揭示了腎臟功能的晝夜節(jié)律與環(huán)境晝夜變化的長(zhǎng)期失調(diào)是多種疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病和癌癥等[4]。另外，年齡增長(zhǎng)也能導(dǎo)致腎臟晝夜節(jié)律紊亂，甚至可能導(dǎo)致不良的健康后果，如夜尿癥、心血管疾病和終末器官衰竭的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。研究還發(fā)現(xiàn)，腎臟晝夜節(jié)律的震蕩與血壓波動(dòng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)，且根據(jù)晝夜節(jié)律對(duì)高血壓患者進(jìn)行藥物干預(yù)會(huì)顯著提高藥物的療效[6]。因此，充分了解腎臟晝夜節(jié)律的變化，有助于預(yù)防與治療因晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的相關(guān)疾病?，F(xiàn)就腎臟晝夜節(jié)律與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腎臟晝夜節(jié)律對(duì)血壓的調(diào)控

正常人血壓具有明顯的晝夜節(jié)律變化，健康個(gè)體夜間血壓較白天平均值下降10%～20%，即杓型血壓，而當(dāng)夜間血壓降低幅度低于10%則稱(chēng)為非杓型血壓[7]。晝夜節(jié)律失調(diào)會(huì)增加高血壓疾病的發(fā)病率，而夜間血壓可能是心血管疾病發(fā)生和死亡最重要的預(yù)后指標(biāo)。臨床指南指出，嚴(yán)格控制血壓與降低重大心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在緊密聯(lián)系，同時(shí)還強(qiáng)調(diào)了血壓保持在正常水平的重要性[8]。維持正常血壓對(duì)健康很重要。隨著組織特異性和誘導(dǎo)性敲除動(dòng)物模型越來(lái)越多的用于晝夜節(jié)律與血壓關(guān)系的研究，學(xué)者已證明晝夜節(jié)律的喪失與高血壓疾病的發(fā)展有關(guān)[9]。而腎臟晝夜節(jié)律在血壓的晝夜節(jié)律中發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同的時(shí)鐘基因敲除小鼠表現(xiàn)出不同的血壓表型，說(shuō)明分子時(shí)鐘參與了血壓水平和節(jié)律的調(diào)節(jié)，并在其中起重要作用。

1.1BMAL1對(duì)血壓的影響 隨著B(niǎo)MAL1敲除小鼠模型的廣泛使用，來(lái)自相關(guān)模型的研究數(shù)據(jù)也證明了BMAL1和血壓之間存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1基因中的單核苷酸多態(tài)性與糖尿病和人類(lèi)血壓升高有關(guān)，且與野生型對(duì)照小鼠相比，全身BMAL1敲除小鼠表現(xiàn)為血壓晝夜節(jié)律喪失以及較低的血壓[10]。Yang等[11]對(duì)誘導(dǎo)性全身BMAL1敲除小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1的缺失導(dǎo)致小鼠的血壓和心率的晝夜節(jié)律均發(fā)生變化。然而，這些小鼠在壽命、生育力、體重或血糖水平上并沒(méi)有表現(xiàn)出差異[12]。表明BMAL1作為分子鐘參與了血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，且BAML1缺失會(huì)使血壓失去原有節(jié)律的同時(shí)表現(xiàn)為血壓偏低，并在發(fā)育過(guò)程中起作用。此外，血管周?chē)窘M織中BMAL1缺失的小鼠表現(xiàn)出獨(dú)特的血壓表型，其在光照/靜止期的血壓較對(duì)照小鼠降低了10%[13]。Nikolaeva等[14]的研究表明，腎小管特異性敲除BMAL1小鼠的血壓低于對(duì)照小鼠。除了腎小管，Ansermet等[15]在對(duì)足細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞中BMAL1特異性缺失能影響腎小球?yàn)V過(guò)率的晝夜節(jié)律，而腎小球?yàn)V過(guò)率在維持體液穩(wěn)態(tài)和血壓調(diào)節(jié)上至關(guān)重要。但上述研究對(duì)象僅局限于雄性小鼠。Zhang等[16]的研究顯示，腎小管特異性敲除BMAL1的雄性小鼠血壓表型較對(duì)照小鼠低，但在雌性小鼠中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有差異，提示性別可能在血壓晝夜節(jié)律變化中發(fā)揮作用。為進(jìn)一步確定腎臟中BMAL1對(duì)血壓的作用，Crislip等[17]對(duì)腎臟BMAL1敲除(KS-BMAL1 KO)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照小鼠相比，雄性KS-BMAL1 KO小鼠的基礎(chǔ)收縮壓顯著降低，但其晝夜節(jié)律保持不變，且顯示出明顯偏低的平均動(dòng)脈壓，而雌性小鼠的基礎(chǔ)收縮壓無(wú)明顯變化，進(jìn)一步證實(shí)，性別因素影響了血壓的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)；同時(shí)，遠(yuǎn)端腎單位和集合管中BMAL1對(duì)鈉處理的調(diào)節(jié)具有性別差異。

可見(jiàn)，無(wú)論是在全身模型、組織特異性模型還是誘導(dǎo)敲除模型中，BMAL1的缺失均會(huì)導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物模型血壓的降低，具體的作用機(jī)制可能為通過(guò)BMAL1對(duì)腎遠(yuǎn)端腎單位和集合管中鈉通道的調(diào)控，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓的控制。此外，性別也是影響血壓水平的關(guān)鍵因素，但是人群中BMAL1與血壓之間是否存在與動(dòng)物模型相似的聯(lián)系以及具體作用機(jī)制是否一致還需進(jìn)一步研究論證。

1.2CLOCK和DEC1對(duì)血壓的影響 腎臟對(duì)水和電解質(zhì)分泌與重吸收的調(diào)控與體內(nèi)血壓的穩(wěn)定相關(guān)，其中以鈉的重吸收和分泌對(duì)血壓的影響最大，而CLOCK作為核心時(shí)鐘基因的一員不僅參與了血壓的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，且CLOCK很可能通過(guò)調(diào)控腎單位對(duì)鈉處理能力調(diào)節(jié)血壓的變化，使血壓的晝夜節(jié)律與腎臟鈉處理的晝夜節(jié)律相對(duì)應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，CLOCK缺乏會(huì)導(dǎo)致尿鈉、鉀和水的排泄晝夜節(jié)律喪失，與對(duì)照小鼠相比，CLOCK敲除小鼠血壓降低，尿鈉排泄改變，尿崩癥的發(fā)生率更高[18]。尿鈉的排泄與血壓關(guān)系十分密切，已有研究證實(shí)，CLOCK缺失小鼠表現(xiàn)出上皮細(xì)胞鈉離子通道α亞基(epithelial sodium channel α-subunit，α-ENaC)的表達(dá)水平降低，尿鈉重吸收減少，尿鈉排泄節(jié)律改變，血壓顯著降低[18]。近端小管中鈉的重吸收通過(guò)Na+/H+交換體3(Na+/H+exchanger 3，NHE3)起作用，而已有報(bào)道顯示NHE3受CLOCK的調(diào)控，并觀察到CLOCK突變小鼠鈉的重吸收能力減弱[19]，進(jìn)而表現(xiàn)出低血壓表型。作為血壓調(diào)節(jié)劑的20-羥基二十碳四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid，20-HETE)通過(guò)作用于腎臟的腎前小動(dòng)脈，使小動(dòng)脈收縮而導(dǎo)致血壓升高，同時(shí)20-HETE也能夠抑制腎單位中某些鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，從而抑制鈉的重吸收導(dǎo)致血壓降低。然而研究發(fā)現(xiàn)，20-HETE在CLOCK敲除小鼠模型腎臟和尿液中的表達(dá)水平降低[20]。這提示，CLOCK除了通過(guò)α-ENaC以及NHE3調(diào)控腎臟對(duì)鈉的排泄控制血壓外，還可能通過(guò)調(diào)控20-HETE的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓節(jié)律的控制。與野生型對(duì)照小鼠相比，編碼部分功能性CLOCK蛋白的CLOCKΔ19敲除小鼠的平均動(dòng)脈壓晝夜變化平緩，且年齡依賴(lài)性心臟肥大和纖維化的患病率更高[21]。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白2可以替代視交叉上核和周?chē)M織中的CLOCK[22]，但神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白2是否在CLOCK敲除后參與了血壓的晝夜調(diào)節(jié)以部分替代CLOCK的作用目前尚不清楚。

正分化型胚胎軟骨發(fā)育基因1(differentiated embryo-ehondrocyte expressed gene 1，DEC1)被認(rèn)為是時(shí)鐘基因家族的第5個(gè)成員，CLOCK/BMAL1異二聚體增強(qiáng)了時(shí)鐘基因的啟動(dòng)子活性，而DEC1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)與時(shí)鐘元件CACGTG E-box的結(jié)合，抑制CLOCK/BMAL1增強(qiáng)的啟動(dòng)子活性，進(jìn)而抑制PER1的轉(zhuǎn)錄。Nakashima等[23]的研究表明，DEC1能夠抑制Na+，K+-ATP酶β1亞基(Na+，K+-ATPase β1-subunit，ATP1B1)的表達(dá)，ATP1B1能使血壓上調(diào)；同時(shí)通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CLOCK/BMAL1異二聚體增強(qiáng)了ATP1B1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，而DEC1抑制了這種激活。此外，ATP1B1信使RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)節(jié)律與血壓晝夜節(jié)律相反，且DEC1缺陷小鼠ATP1B1表達(dá)上調(diào)使小鼠血壓降低，而CLOCK突變小鼠ATP1B1表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致小鼠血壓升高。

可見(jiàn)，CLOCK和DEC1通過(guò)影響腎臟多種鈉重吸收通道蛋白晝夜節(jié)律表達(dá)水平調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律，包括NHE3、ATP1B1和α-ENaC；此外，時(shí)鐘基因CLOCK調(diào)控20-HETE在血壓微觀調(diào)節(jié)中的作用同樣不能忽視，CLOCK很可能通過(guò)上述機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)基礎(chǔ)血壓的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。

1.3PER和CRY對(duì)血壓的影響 時(shí)鐘基因PER家族包括PER1、PER2和PER3，其中PER1是腎臟研究的重點(diǎn)，其在血壓晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中的作用已得到證實(shí)。PER1能夠控制參與腎臟鈉重吸收的幾種關(guān)鍵蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，這些蛋白包括α-ENaC、鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、無(wú)賴(lài)氨酸激酶1和4、NHE3和高親和力鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在PER1全身敲除小鼠模型中小鼠出現(xiàn)低血壓表型，且通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其腎臟α-ENaC的表達(dá)減少，尿鈉排泄增加，腎臟內(nèi)皮素1水平升高[25]。同樣在PER1基因敲除129/sv小鼠模型中觀察到，腎臟中α-ENaC表達(dá)水平的降低與129/sv小鼠的血壓降低相關(guān)，且通過(guò)敲除兩棲動(dòng)物遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞中的PER1，首次證明了PER1表達(dá)下調(diào)與α-ENaC單通道活性降低有關(guān)[26]。這說(shuō)明，PER1可能通過(guò)調(diào)節(jié)α-ENaC通道蛋白的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈉的重吸收和分泌，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓節(jié)律的控制，且PER1與血壓可能呈正相關(guān)。

此外，研究還證明PER1還可調(diào)節(jié)遠(yuǎn)曲小管中的鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，近端腎小管中的NHE3和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1[24]及血漿醛固酮的轉(zhuǎn)錄。醛固酮是腎上腺分泌的鹽皮質(zhì)激素，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)α-ENaC促進(jìn)鈉的重吸收參與維持細(xì)胞外鈉穩(wěn)態(tài)和控制血壓，但是醛固酮的這種作用同樣也受到PER1的調(diào)節(jié)[27]。醛固酮除了受到PER1的調(diào)節(jié)，還受CRY的調(diào)節(jié)，CRY敲除小鼠產(chǎn)生的醛固酮水平是對(duì)照小鼠的5倍，這是由于醛固酮合成酶3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶-異構(gòu)酶活性的上調(diào)引起，且CRY敲除小鼠表現(xiàn)出鹽敏感性高血壓表型，而通過(guò)使用醛固酮阻滯劑依普利酮可以逆轉(zhuǎn)[28]。PER1敲除后加上高鹽飲食和鹽皮質(zhì)激素的治療會(huì)導(dǎo)致雄性(而非雌性)小鼠出現(xiàn)非杓型高血壓表型[29]。研究還發(fā)現(xiàn)，PER1可協(xié)調(diào)遠(yuǎn)端腎單位的鈉處理以調(diào)節(jié)24 h血壓節(jié)律[30]。PER1和CRY除了直接作用于鈉重吸收相關(guān)通道起到調(diào)控血壓的作用外，還能通過(guò)調(diào)控腎上腺分泌的醛固酮水平間接作用于鈉重吸收通道發(fā)揮調(diào)控血壓節(jié)律的功能。

內(nèi)皮素1是一種肽類(lèi)物質(zhì)，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈉的處理參與血壓的維持，而內(nèi)皮素1發(fā)揮作用主要通過(guò)內(nèi)皮素受體A和內(nèi)皮素受體B兩種受體。有研究發(fā)現(xiàn)，時(shí)鐘基因可能在內(nèi)皮素受體B缺乏大鼠模型的延遲利尿利鈉反應(yīng)中起作用；在對(duì)PER1對(duì)血壓和腎臟鈉轉(zhuǎn)運(yùn)作用的研究中，PER1基因敲除小鼠表現(xiàn)出內(nèi)皮素1水平升高，血壓降低，說(shuō)明PER1對(duì)內(nèi)皮素1起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[25]。在哺乳動(dòng)物中除PER1外，還存在PER2以及PER3，與對(duì)照小鼠相比，PER2敲除小鼠血壓的晝夜差異減小，舒張壓降低，而PER2和PER敲除(PER1、PER2和PER3同時(shí)敲除)在血壓上并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯差異[31]。PER3的具體作用尚不清楚，有文獻(xiàn)報(bào)道，PER3對(duì)小鼠胚胎發(fā)育至關(guān)重要[32]。

雖然大多數(shù)時(shí)鐘基因敲除小鼠均表現(xiàn)為較為正常的晝夜節(jié)律性，但是血壓均降低，這提示時(shí)鐘基因在控制血壓晝夜節(jié)律作用上存在重疊。目前的研究證實(shí)，時(shí)鐘基因BMAL1、PER1等實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓的調(diào)控主要包括兩個(gè)方面的機(jī)制：①通過(guò)調(diào)控腎臟鈉重吸收通道蛋白的表達(dá)，如α-ENaC、NHE3、鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等；②通過(guò)調(diào)節(jié)20-HETE、醛固酮、內(nèi)皮素1等內(nèi)分泌激素的表達(dá)水平間接作用于鈉重吸收通道，進(jìn)而調(diào)控血壓節(jié)律。生物鐘的紊亂會(huì)導(dǎo)致時(shí)鐘基因的表達(dá)失去晝夜節(jié)律，從而喪失對(duì)血壓節(jié)律的調(diào)控，導(dǎo)致異常血壓表型，直至發(fā)展為高血壓表型。

2 腎臟晝夜節(jié)律對(duì)藥物代謝的影響及其臨床意義

對(duì)晝夜節(jié)律和時(shí)鐘基因的深入研究，誕生了時(shí)間藥理學(xué)，它主要研究生物的晝夜節(jié)律如何影響藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和毒性，并確定一天中的給藥時(shí)間是否會(huì)改變藥物的藥理特性。高血壓藥物的藥動(dòng)學(xué)受影響吸收、分布、代謝和消除的晝夜節(jié)律的顯著影響。大多數(shù)水溶性藥物或藥物代謝產(chǎn)物通過(guò)腎臟排出體外，而這些藥物或其代謝產(chǎn)物從腎臟排泄的速率取決于腎臟的腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率、腎臟重吸收或分泌藥物的能力、尿液pH值，所有這些腎臟功能在不同的哺乳動(dòng)物模型中均呈現(xiàn)出顯著的晝夜節(jié)律變化。

2.1腎臟晝夜節(jié)律對(duì)高血壓藥物代謝的影響 研究證實(shí)，與早上服用多種降壓藥相比，睡前只服用一種降壓藥更能降低頑固性高血壓患者非杓型血壓的患病率，同時(shí)也可降低高血壓和慢性腎臟病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[33]。利尿劑因具有利尿作用，能夠?qū)е卵獕合陆?，故適用于高血壓疾病的治療，尤其是老年高血壓或并發(fā)心力衰竭者。在其他降壓藥單獨(dú)治療無(wú)效時(shí)，合并使用利尿劑，會(huì)得到更顯著的療效，尤其對(duì)于老年人、肥胖高血壓患者。Ernst等[34]發(fā)現(xiàn)，與氫氯噻嗪相比，噻嗪類(lèi)利尿劑氯噻酮具有降低夜間血壓的能力，且利用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可以觀察到明顯的血壓變化。因此在治療高血壓患者的過(guò)程中，除了考慮降壓藥物的種類(lèi)外，還需要將夜間血壓作為治療的干預(yù)目標(biāo)。Nikolaeva等[14]使用腎臟BMAL1特異性敲除小鼠模型檢測(cè)了呋塞米的利尿作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些小鼠的利尿反應(yīng)減弱且呋塞米的尿液排泄也減弱。同時(shí)，對(duì)腎臟BMAL1特異性敲除小鼠的代謝組學(xué)圖譜的深入分析顯示，氨基酸、生物胺、?；鈮A和脂質(zhì)的血漿水平發(fā)生了顯著變化。

2.2腎臟晝夜節(jié)律對(duì)高血壓藥物代謝影響的臨床意義 用于高血壓治療的藥物其藥動(dòng)學(xué)受到晝夜節(jié)律的顯著影響，這一過(guò)程很可能是通過(guò)調(diào)控參與藥物的吸收、分布、代謝和消除蛋白的表達(dá)水平而起作用。雖然高血壓治療指南并未強(qiáng)調(diào)藥物治療患者的給藥時(shí)間，但Hermida等[35]對(duì)關(guān)于高血壓藥物及其組合在動(dòng)態(tài)血壓降低、安全性和靶器官病理標(biāo)志物方面的攝入時(shí)間差的證據(jù)進(jìn)行了評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與清晨服用高血壓藥物相比，睡前用藥在不引起睡眠低血壓的情況下降壓效果更顯著，且能降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，改善腎功能。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，睡前給藥治療策略的主要益處包括：①睡眠收縮壓顯著降低，而清醒狀態(tài)下的收縮壓并不受影響。②睡眠時(shí)間相對(duì)收縮壓下降幅度明顯增加3.23%；而睡眠收縮壓的異常升高與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[36]。③腎功能改善，動(dòng)脈栓塞減少、腎小球?yàn)V過(guò)率增加以及心臟和血管重塑和損傷顯著減少。④單獨(dú)攝入血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子拮抗劑或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。⑤睡前服用降壓藥物的個(gè)體不會(huì)出現(xiàn)睡眠低血壓。雖然睡前用常規(guī)高血壓藥物治療能夠最好地控制血壓，特別是在睡眠期間，并且能夠改善腎臟和心臟的靶器損害，但有關(guān)睡前時(shí)間療法對(duì)心血管疾病預(yù)防影響的研究較少。上述證據(jù)證實(shí)了睡前治療策略對(duì)高血壓疾病治療的重要性，根據(jù)生物節(jié)律的特征選擇相應(yīng)藥物的給藥時(shí)間，以?xún)?yōu)化治療效果或最小化/避免副作用。

3 小 結(jié)

腎臟生物鐘是腎臟功能晝夜節(jié)律的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，腎臟晝夜節(jié)律的變化既有腎臟內(nèi)部時(shí)鐘的調(diào)節(jié)，也有外部生物鐘的參與，成千上萬(wàn)的基因和蛋白質(zhì)處于生物鐘的調(diào)節(jié)之下，這可能是腎臟功能產(chǎn)生晝夜節(jié)律變異的基礎(chǔ)。腎臟晝夜節(jié)律與高血壓之間有著密切聯(lián)系，通過(guò)時(shí)鐘基因的晝夜節(jié)律性表達(dá)實(shí)現(xiàn)調(diào)控腎臟鈉重吸收通道和體內(nèi)相關(guān)的激素節(jié)律，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓基礎(chǔ)節(jié)律的調(diào)控。腎臟晝夜節(jié)律紊亂使其喪失對(duì)血壓基礎(chǔ)節(jié)律的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致血壓升高甚至發(fā)展為高血壓，且根據(jù)晝夜節(jié)律給藥，已在高血壓治療實(shí)踐中取得了顯著療效。鑒于時(shí)鐘基因節(jié)律與高血壓發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，未來(lái)需繼續(xù)深入探索兩者之間的聯(lián)系，以努力改善高血壓患者的預(yù)后。