子癇前期的早期預測與預防措施研究進展

謝君怡然，季淑英，戚桂杰，孫麗君，張桂欣，趙金珩

（華北理工大學附屬唐山市婦幼保健院產科，河北 唐山 063000）

子癇前期（preeclampsia，PE）發(fā)病率相對較高，是妊娠期高血壓疾病的嚴重類型，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為妊娠20 周后發(fā)生的高血壓、蛋白尿、水腫等，可導致早產、胎兒生長受限、母體抽搐、心肝腎等重要臟器損傷，嚴重時會導致孕產婦及胎兒死亡[1]。因此在妊娠早期對孕婦發(fā)生PE 的風險進行有效預測，并采用相應的預防措施進行處理一直是產科醫(yī)生的關注焦點[2]。PE 發(fā)病機制復雜，可能與多種因素有關，其中血管內皮損傷和血栓形成被認為是PE 的主要發(fā)病原因。因為PE 的發(fā)生在臨床上會引起一系列孕婦及新生兒不良妊娠結局，增加母兒死亡率，因此應早期篩查出高危人群，早期預防，以減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。本文從PE 的發(fā)病機制、預測方法、預防措施等多方面進行綜述。

1 PE 的發(fā)病機制

目前臨床上關于PE 的發(fā)病機制仍未闡明，但已形成了多種學說，血管內皮細胞受損或功能失調是PE 特征性的病理改變，血管內皮細胞在妊娠高血壓疾病的發(fā)生中發(fā)揮了重要的作用。遺傳因素也被認為是妊娠高血壓疾病的發(fā)病因素之一。流行病學資料表明，有PE 家族史的孕婦發(fā)病率是普通人的3～4 倍,母親的基因類型決定PE 的易感性[3]；有研究認為，滋養(yǎng)細胞浸潤性減弱在妊娠高血壓的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[4]。除此之外，妊娠高血壓疾病的發(fā)生還受到免疫學因素的影響，正常妊娠時母體免疫系統(tǒng)低水平的激活可能與妊娠免疫的創(chuàng)建與維持有關。但PE 患者的免疫系統(tǒng)在正常免疫妊娠反應的基礎上進一步激活，導致白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核 - 巨噬細胞等多種炎性因子的增高并產生很多氧化應激產物，這些可能都是導致血管內皮細胞損傷的介質[5]。

2 PE 的早期預測方法研究

PE 屬于妊娠期特有且常見的嚴重并發(fā)癥，是誘發(fā)不良妊娠結局的主要疾病之一，也是孕產婦死亡的第二大原因。近年來國內外許多學者在該病預測方面進行了很多研究并已取得部分進展，主要涉及疾病相關基因、臨床高危因素、風險評估、血清學指標、超聲指標等多個方面，但目前仍然缺乏統(tǒng)一的預測標準。

2.1 妊娠相關血漿蛋白（PAPP-A） PAPP-A 是由胎盤合體滋養(yǎng)細胞和蛻膜合成的一種與妊娠相關的大分子糖蛋白，存在于人體血漿當中，正常妊娠期婦女血漿中PAPP-A 含量會隨著其孕周增大而逐漸增多。目前國外研究報告顯示，PE 患者的血清PAPP-A 水平在妊娠早期即低于正常孕婦，這可能與早期胎盤病理改變的發(fā)生有關，而早期低水平PAPP-A 發(fā)生自然流產、胎兒生長受限、早產和PE 等的風險也會大大增加[6]。PAPP-A 是近年來發(fā)現(xiàn)的與PE 發(fā)病密切相關的標志物之一，其屬于一種在滋養(yǎng)層中起作用的蛋白酶，主要通過抑制胰島素樣生長因子（IGF）來促進胎盤血管的正常生長及發(fā)育。

2.2 胎盤組織分泌的生長因子（PLGF） 妊娠中胎盤的形成最為獨特。PLGF 在胎盤形成、發(fā)育和血管新生中起著重要作用。PLGF 表達于胎盤，是血管內皮生長因子（VEGF）家族成員之一，在正常妊娠時呈高表達，與胎盤密切相關，在未孕女性中幾乎檢測不到。 PLGF 可以刺激內皮細胞增殖，促進胎盤血管生成，同時PLGF 可以促進滋養(yǎng)細胞的有絲分裂，抑制滋養(yǎng)細胞的凋亡。而PLGF 的低水平可以使胎盤血管生成障礙和抑制滋養(yǎng)細胞有絲分裂，進而導致胎盤功能不良，增加了PE 的發(fā)生 概率[7]。

2.3 VEGF VEGF 是一種序列高度保守的二聚體糖蛋白，其中胎盤是VEGF 的主要來源。有研究表明，VEGF能夠促進血管內皮細胞的生長；其在妊娠早期就有明顯升高，在第16 周其血清濃度達到高峰，而PE 患者外周血中VEGF 的濃度均比正常孕婦濃度低[8]。銀杉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PE 患者體內總VEGF 水平是升高的，而游離VEGF水平是降低的。VEGF 的主要功能是誘導內皮細胞分化、增殖、浸潤、增加血管通透性和促進形成新生血管，因此VEGF 在穩(wěn)定血管內皮細胞中發(fā)揮了重要作用。

2.4 抗血管生成因子 關于抗血管生成因子，目前研究主要集中在可溶性內皮糖蛋白（sEng）、可溶性血管內皮生長因子受體-1（sFlt-1）等。sEng 與sFlt-1 均由胎盤血管內皮細胞和合體滋養(yǎng)細胞分泌。sFlt1 是酪氨酸激酶受體 -1（Flt-1）的剪接變異體，其屬于一種多變糖基化蛋白，它在血液循環(huán)中結合并阻止VEGF 和PLGF 發(fā)揮作用。而sEng 是由內皮素（CD105）加工后形成，是另一種在PE中表達增強的抗血管生成因子，形式類似于sFlt-1。sFlt-1的異常增高是母體內皮細胞損傷的重要機制。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠比較，在PE 臨床發(fā)病前的2～3 個月，母體血清中s Eng 水平異常升高[10]。

3 PE 的預防措施研究

目前臨床針對PE 的預防，從抗凝藥物、抗氧化劑、利尿劑、生活方式等多方面進行了多項早期干預性研究，但抗氧化劑以及利尿劑使用已被證實不具有保護作用；而抗凝藥物以及生活方式干預對特定人群預防PE 有一定的作用，這些預防措施的效果如何有待進一步研究。

3.1 阿司匹林 阿司匹林是一種常見的抗炎鎮(zhèn)痛類藥物，具有抗血小板凝集、抗炎等多方面的作用，在臨床中應用較為廣泛，其通過抑制血栓素A2 的形成達到抗血小板凝集作用。妊娠期高凝狀態(tài)易誘導血管內血栓的形成，而自然流產、胎兒生長受限、胎盤早剝、早產和PE 等眾多不良妊娠結局的發(fā)生都與妊娠期高凝狀態(tài)有關。國內研究表明，小劑量阿司匹林能有效降低高危孕婦的PE 和胎兒生長受限的發(fā)生率[11]。魏清敏等[12]研究表明，阿司匹林能夠降低PE 的發(fā)病率及早產率，延長孕周，推遲PE 發(fā)病時間，改善孕產婦及新生兒的妊娠結局，減少不良圍產期事件的發(fā)生。阿司匹林屬于環(huán)氧化酶抑制劑，安全性較高，對孕產婦肝腎功能傷害較小。

3.2 抗氧化劑 維生素A 是一種脂溶性維生素，又稱視黃醇，是人體代謝不可缺少的物質之一。王璐等[13]通過比較重度PE、輕度PE 及正常孕婦血清中維生素A、維生素E 正常及異常的占比，得出了孕婦血清中維生素A、E 水平與PE 的發(fā)病過程有著一定的相關性，并認為其水平的監(jiān)測對PE 疾病有著一定的預示作用，針對水平偏低的情況可以及時采取相應措施，這有利于PE 的早期發(fā)現(xiàn)與預防。楊建會等[14]通過監(jiān)測正常孕婦、PE 孕婦血清中維生素A 和維生素E 水平，得出了維生素A、維生素E水平與PE 發(fā)病呈負相關，治療后其水平可恢復。而李仲均等[15]研究表明，維生素A 和維生素E 可以有效抑制機體氧化應激反應，降低孕婦PE 發(fā)病率，改善孕產婦及圍產兒不良妊娠結局。迄今，眾多學者在關于維生素與孕期PE 相關性的研究上觀點各異，因此還需要進一步研究。

3.3 低分子肝素 肝素存在于肺、血管壁、腸黏膜等組織中，在體內主要通過腎臟代謝，不會通過胎盤與乳汁代謝。低分子肝素是普通肝素通過酶或化學解聚過程產生的小分子片段產物，多數用于預防深靜脈血栓形成。相對于普通肝素，低分子肝素不良反應較少。低分子肝素在預防與治療PE 的原理上與阿司匹林類似，其主要通過抗凝作用，來增加全身臟器血流灌注，可減少胎盤小動脈血栓的形成。低分子肝素預防PE 的臨床療效較好，可作為重度PE、復發(fā)性PE 妊娠婦女的預防性用藥。小劑量阿司匹林和低分子肝素是目前產科領域用于改善胎盤微循環(huán)、預防子癇的藥物，兩者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，療效較好。

3.4 營養(yǎng)素 ①鎂：硫酸鎂是臨床上治療重度子癇治療的首選藥物，其具備解痙、鎮(zhèn)靜、擴張血管及降壓的作用，對重度PE 患者使用硫酸鎂可延長妊娠時間和預防抽搐發(fā)作。孕期缺乏鎂會導致PE 病死率增高，因此建議孕產婦增加攝入富含鎂的食物。②鈣：2018 年世界衛(wèi)生組織建議膳食鈣攝入量較低的孕產婦，每天補充鈣（1.5～2.0 g口服元素鈣）以降低PE 的風險[16]。吳惠珍等[17]通過對90 例PE 患者及100 例正常孕晚期婦女血清25- 羥基維生素D、鈣離子水平的研究，發(fā)現(xiàn)PE 患者具有較低的血清25- 羥基維生素D 水平、鈣離子水平，得出了維生素D 及鈣質的缺乏與PE 的發(fā)生及發(fā)展相關的結論。高穎等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過外源性補充鈣劑可有效緩解PE 并發(fā)癥，改善妊娠結局。

3.5 運動及飲食控制 孕期增重過度會使PE 的風險增加。劉玉娟等[19]研究表明，孕期體質量的管理，可防止PE 病情加重、改善妊娠結局。有研究證實，孕婦每周進行一定時間的中等強度運動（如快步走、慢跑、騎自行車、游泳等），可使PE 的發(fā)病率降低，孕期應選擇合理均衡的飲食并進行一些簡單的有氧運動，注意個體差異，選擇適合自己的運動方式和運動量[20-21]。但也有學者研究發(fā)現(xiàn)，僅進行孕前運動和孕期運動對PE 沒有保護作 用[22]。所以運動與飲食對PE 的預防作用需要臨床上進一步深入研究。

4 小結與展望

早期妊娠聯(lián)合多項指標評估可用于預測PE，但需進一步研究以提高預測的可行性及有效性，為PE 的早期治療提供可靠的依據。妊娠期服用小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可降低PE 的發(fā)生概率，但尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，因此需盡早篩查、診斷對高危PE 人群改善母嬰預后及制定合理的臨床干預方案有十分重要的意義，臨床仍需進行深入探索，以改善PE 患者預后。