血清腫瘤標志物在消化系統(tǒng)腫瘤診斷中的研究進展

沈瑋忱，白 俊,

（1.西安醫(yī)學院研究生院，陜西 西安 710021；2. 陜西省人民醫(yī)院腫瘤內科，陜西 西安 710068）

近年來，腫瘤的發(fā)生率逐年上升，其中消化系統(tǒng)腫瘤尤為明顯。腫瘤在生長過程中，腫瘤細胞會不斷地侵害機體機能，使自身防御系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)遭受破壞，進一步引起機體機能下降，給患者帶來極大的痛苦和折磨[1]。在消化系統(tǒng)腫瘤中，如胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等腫瘤病癥近年來呈逐步上升趨勢，該類腫瘤惡化后5 年存活率不及10%，致死率達85%以上[2]。腫瘤的及早發(fā)現、及時治療已經成為臨床針對腫瘤疾病治療的研究重點，血清腫瘤標志物對腫瘤的發(fā)生及發(fā)展具有重要意 義[3]，現就血清腫瘤標志物的類型及發(fā)展綜述如下。

1 甲胎蛋白

甲胎蛋白（AFP）是白蛋白家族中的一種糖蛋白，由AFP 基因表達轉錄成具有591 個氨基酸組成的蛋白質，主要由胎兒肝細胞及卵黃囊合成[4]。AFP 在胎兒血液循環(huán)中具有較高的濃度，當胎兒出生后AFP 基因表達通路關閉，血清AFP 下降，AFP 基因表達通路關閉60 d 之后AFP 基本消失，血液中較難檢出，故在成人血清中其含量極低[5]。AFP 在胎兒時期進行表達，胎兒出生后表達通路關閉，可當機體受到腫瘤細胞的侵害時，AFP 表達通路會再次被激活，表達出來的AFP 會充當胞體轉運的“快遞員”角色，在腫瘤細胞的增殖和凋亡中起到運輸信號作用[6]。在腫瘤增殖過程中，AFP 在腫瘤基因表達的下游通路中也具有調控轉錄表達功能。AFP 具有很多重要的生理功能，包括運輸功能、抑制免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白A（IgA）的生物活性、抑制聚羥基脂肪酸酯（PHA）所誘發(fā)的細胞分化等[7]。

AFP 基因程序表達出來的AFP 片段中，有AFP-L3、AFP-P4、AFP-P5 等片段，其中AFP-L3 為原發(fā)性肝癌細胞中高特異性片段，AFP-L3 特異性片段的高表達在臨床對原發(fā)性肝癌診斷中有著指導性作用，而AFP 在肝細胞中表達路通對乙型肝炎病毒（HBV）在細胞內復制時HBV 基因所表達的X 蛋白（HBx）有阻遏作用。在HBx誘導的肝細胞惡性轉化過程中,優(yōu)先促進AFP 表達，AFP通過激活磷酸肌醇 -3 激酶(PI3K)/蛋白激酶-A(AKT)信號途徑刺激肝細胞惡性行為分子的表達[8]。

在兒童期血清AFP 含量檢測中，肝細胞癌包括肝癌、肝母細胞瘤、性腺畸胎母細胞瘤、肝炎等患兒的血清AFP水平會升高；在成人血清AFP 含量檢測中，原發(fā)性肝癌患者血清AFP 水平升高，其他類型的消化系統(tǒng)腫瘤中包括胰腺癌、胃癌、結直腸癌等患者血清AFP 水平也會有不同程度的升高。雖然急慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者血清AFP 水平也有不同程度升高，造成血清AFP 水平升高的原因可能與肝細胞壞死和再生程度有關。一般良性肝病血清AFP 水平升高是一過性的，持續(xù)2～3 周。而對于血清AFP 水平大于400 μg/L，且持續(xù)時長在1 個月以上，則惡性腫瘤的患病概率將會很高。因此，動態(tài)觀察血清AFP 水平既可鑒別良性和惡性肝病，又可早期診斷肝癌，但僅憑血清AFP 水平高低并不能完全診斷惡性腫瘤，還需聯合超聲檢測進行診斷[9]。

2 癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，由癌化細胞內CEA 基因進行表達出來的一類糖蛋白，其在細胞質中形成后，通過細胞膜轉運方式轉運到細胞膜外，同時也可以作為癌化細胞的細胞膜上的結構蛋白，發(fā)揮信號傳遞和物質轉運的作用；當CEA 被分泌到細胞外后，由于CEA 是一種可以透過血腦屏障、胎盤屏障和黏膜屏障等，故CEA 可以在血液中、淋巴液以及各種排泄物中檢測到[10]。而CEA 家族中有一類跨膜蛋白：CEA 相關細胞黏附分子1（CEACAM1），也被稱作CD66a、膽汁糖蛋白（BGP）或者細胞 - 細胞黏附分子（C-CAM），其可通過與其黏附的特異性受體發(fā)生相互黏附現象，在人體上皮細胞和血管內皮細胞中可大量表達CEACAM1，其具有阻止腫瘤的發(fā)展和細胞增殖的特點，同時誘導上皮細胞進行程序性凋亡，阻止T細胞活化增殖，進而抑制免疫細胞的細胞活性，發(fā)揮著延長免疫細胞凋亡過程、調節(jié)血管內皮細胞活性等生物功能。

CEA雖然不能作為某一腫瘤疾病的特異性抗原指標，但是它仍然可以在臨床上作為診斷靶標之一，也是臨床上現行的的重要指標之一[11]。血清CEA 水平升高常見于大腸癌和胃癌患者中，但吸煙人群、妊娠期婦女、心血管類疾病患者血清CEA 水平也會有一定的升高，所以血清CEA 水平不是惡性腫瘤的特異性標志，在診斷上只有輔助價值；除此之外，血清CEA 的表達水平還與其他因素有關，在癌癥發(fā)展階段中，隨著癌癥發(fā)展進程，越到晚期，患者血清CEA 表達水平也就越高；當腫瘤細胞開始惡化轉移時，血清CEA 的表達水平也會升高；當癌變組織被抑制或被殺死后，血清中CEA 水平降低，但腫瘤細胞復發(fā)擴散時，血清CEA 的水平又會增高，故CEA 的檢測需要連續(xù)隨訪，也可以在實施腫瘤切除后進行CEA 檢測，用于監(jiān)測術后恢復情況以及預后判斷[12]。

3 非編碼核糖核苷酸

在miRNA 和其他非編碼核糖核苷酸龐大家族中，有miR-21、miR-22、miR-155、miR-34a、miR-216、miR-217、miR-30e 等諸多家族成員。miRNA 是一類由內源基因編碼且長度約為22 個核苷酸的非編碼單鏈RNA 分子，它們是基因表達轉錄后的調控因子，單個miRNA 可以調節(jié)多個基因的表達，單個基因的表達也可以被多個miRNA 調控[13]。經過多年的研究，miRNA 已被確認為是與正常生理和惡性腫瘤發(fā)病機制有很大的相關性，是復雜生物過程中的關鍵調控因子。通過深入了解miRNA 在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用，miRNA 能成為新的癌癥治療方法中的工具和靶點。研究證實，在許多癌癥病例中，miRNA失調是病因，作為腫瘤抑制因子或癌基因，miRNA 的模擬和分子靶向miRNA，即抗 -miRNA 的分子，在臨床診斷與防治惡性腫瘤方面顯示出希望[14]。

目前，miRNA 作為標記物在臨床上被用來檢測食管癌和胰腺癌。有相關研究發(fā)現，在胰腺癌患者的血液及胰液中miR-21、miR-155、miR-196a、miR-210 的水平比正常人有較高表達水平，而胰腺癌患者的血液及胰液中miR-216 和miR-217 的表達水平較正常人降低[15]?？梢姡琺iRNA 在胰腺癌患者中不同組織中擁有不同程度的表達水平，血液中miRNA 片段不同的表達水平可對胰腺癌早期診斷有指導性意義，這一發(fā)現將給臨床診斷提供了一個良好的診斷方向。

非編碼相關標志物（lncRNA）也同樣具有早期診斷的作用，非編碼相關標志物家族中的POU3F3 在食管癌診斷方面上具有很高的診斷價值，尤其是POU3F3 與鱗狀上皮癌細胞抗原（SCCA）進行聯合檢測，對食管癌有很高的診斷率。

4 其他腫瘤標志物

當正常細胞癌變后，其細胞膜上的一部分跨膜蛋白、鑲嵌蛋白或轉運脂質體空間結構會發(fā)生改變，使原來的結構功能遭到破壞，改變后的空間結構發(fā)揮與原來不同的轉運功能，參與腫瘤細胞增殖和凋亡過程，其包括癌抗原50（CA50）、癌抗原125（CA125）、癌抗原199（CA199）、癌抗原242（CA242）等腫瘤相關標志物[16]。

CA50 是一種具有廣譜性的非特異性腫瘤標志物，其一般不會存在正常組織中，當正常細胞癌變時，糖基化酶被激活，造成細胞表面糖基結構改變而變成CA50 標志 物[17]。CA50 主要用于消化系統(tǒng)腫瘤如胰腺癌、結直腸癌以及胃癌等的輔助診斷，其中以胰腺癌患者CA50 表達水平升高最明顯。但是CA50 與CA199 有一定的交叉抗原性，故可作為輔助診斷。

CA125 是由卵巢囊腺細胞免疫并與骨髓瘤細胞進行雜交而得到的OC125 抗體所識別的抗原，屬于跨膜蛋白，其發(fā)揮著轉運信號和運輸物質等功能；同時該糖蛋白結構也具有黏蛋白屬性，形成提供抗體識別的抗原部位[18]。由于CA125 對卵巢癌具有高檢測靈敏度，屬于生殖腺及附件類腫瘤細胞特異性標志物，目前臨床上大多數是檢測CA125 來判斷生殖腺及其附件惡性腫瘤，由于在結核性腹膜炎中也檢測到CA125 含量，甚至其含量高于正常值幾十倍，故診斷惡性腫瘤時，需排除結核性腹膜炎。

CA199 屬于具有胞膜糖脂質結構的低聚糖腫瘤相關抗原，存在于血液循環(huán)和胃腸道中，是迄今為止報道的對胰腺癌最敏感的腫瘤標志物，在血清中它以唾液黏蛋白的形式存在，廣泛分布于胰腺、肝等處，其主要用于胰腺癌和膽管癌的診斷和鑒別[19]。

CA242 是一種唾液酸化的鞘糖脂類抗原，幾乎和CA50 一起表達，但兩者受不同的抗體識別，其反應靈敏度與CA199 相仿，但是其特異性和診斷效率都優(yōu)于CA199，其主要用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷[20-21]。

5 小結與展望

血清腫瘤標志物的產生是由于腫瘤細胞的信號傳導或物質運輸需要所產生的結構物質蛋白或信息傳遞因子，為腫瘤細胞表面或內部分泌的具有一定特異性的結構性物質，眾多血清腫瘤標志物可用于檢測消化系統(tǒng)腫瘤。由于部分標志物的特異性不強、檢測靈敏度不高，可能會造成漏診或誤診的發(fā)生，單一的血清腫瘤標志物檢測并不能很好地診斷消化系統(tǒng)腫瘤，同一個標志物可在不同類型的消化系統(tǒng)腫瘤中檢測出來，聯合檢測會起到更好的作用。雖然血清腫瘤標志物在臨床上已經應用廣泛，但為了更進一步提高消化系統(tǒng)腫瘤的檢測率，仍需進一步探究高特異性、高靈敏性的標志物。