膽囊切除與結直腸癌的關系研究進展

張偉鵬，孫逸飛，田忠

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000，1.普通外科，2.超聲科）

結直腸癌是外科常見惡性腫瘤，并且隨著飲食習慣的改變，發(fā)病率呈不斷上升的趨勢。但是迄今為止結直腸癌的致病因素仍然沒有明確，可能與飲食結構、遺傳因素、慢性炎癥等有關。1978年Capron等[1]提出膽囊切除增加結直腸癌的發(fā)病率這個觀點以后，人們開始關注兩者的關系。近幾十年不斷有相關的前瞻性隊列研究和病例對照研究針對兩者的關系進行闡述，但在結果上存在不同的看法。本文回顧國內外文獻，就膽囊切除與結直腸癌的關系進行綜述。

1 膽囊切除誘發(fā)結直腸癌

大多數國內外研究認為膽囊切除是結直腸癌發(fā)生的獨立危險因素。Lee等[2]通過韓國的醫(yī)療健康系統(tǒng)對11 362例膽囊切除患者隨訪13年，研究發(fā)現(xiàn)膽囊切除術后1年患者繼發(fā)結直腸癌的風險有所增加。Shao等[3]運用英國數據庫對大于40歲的人群進行回顧性隊列研究，納入55 960例行膽囊切除術患者形成病例組，觀察到4.5%的患者發(fā)生了結直腸癌，明顯高于對照組。近些年相關的原始文獻不斷地更新，但Meta分析的結果仍然保持著較高的一致性。1993年Bollschweiler等[4]的Meta分析納入33篇回顧性研究，合并數據提示膽囊切除誘發(fā)結腸癌的發(fā)生。2017年Zhang等[5]的結論與前者的研究結論一致。

也有學者對該問題持反對的觀點。閻波等[6]回顧性研究500例結直腸癌患者，未發(fā)現(xiàn)具有膽囊切除史的患者。由于結直腸腺瘤是結直腸癌的癌前病變，膽囊切除與結直腸腺瘤的關系一定程度上也反映了膽囊切除與結直腸癌的關系。Zhao等[7]結合已發(fā)表的10項回顧性研究，得出的結論認為，膽囊切除與結直腸腺瘤的發(fā)生無必然聯(lián)系。Vinikoor等[8]隨訪1 334例曾行結腸鏡檢查的患者，其中394例患者經結腸鏡確診為結直腸息肉，將其余940例未發(fā)現(xiàn)結直腸息肉的患者作為對照組，經過分析發(fā)現(xiàn)膽囊切除在結直腸息肉的發(fā)生中無明顯作用。

2 膽囊切除術后結直腸癌發(fā)生的解剖位置

在得出膽囊切除能夠誘發(fā)結直腸癌結論的文獻中，關于腫瘤的好發(fā)解剖位置存在不同的看法。多數文獻認為膽囊切除與右半結腸癌的發(fā)生存在密切關系，而與直腸腫瘤無明顯相關關系。膽囊切除能夠促進結腸癌尤其是右半結腸癌的發(fā)生，與直腸癌及左半結腸癌的發(fā)生無關[9]。Shao等[3]基于人群的隊列研究得出膽囊切除輕度增加結直腸癌的發(fā)生率，進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)膽囊切除對結腸癌的發(fā)生有正相關關系，而對直腸癌無明顯相關關系。與前者不同，有少量研究認為膽囊切除對直腸癌的發(fā)生也有一定的影響，如Schernhammer等[10]的亞組分析發(fā)現(xiàn)近端結腸癌及直腸癌的危險度增高具有統(tǒng)計學意義。同時，有學者認為膽囊切除對小腸腫瘤的發(fā)生亦有影響，Lagergren等[11]研究發(fā)現(xiàn)膽囊切除術后患者的腸管罹患腫瘤的風險與腸管和十二指腸大乳頭的距離相關，距離越近風險越高，小腸發(fā)生腫瘤的風險較正常人群提高71%，右半結腸發(fā)生腫瘤的風險提高16%，左半結腸腫瘤發(fā)生的風險與正常人群無差別。Thomas等[12]認為此種差異的產生與膽汁酸在腸道各處的代謝差異有關。

3 膽囊切除術后結直腸癌發(fā)生的時間間隔

膽囊切除術后需要經過多長的時間間隔才能對結直腸癌的發(fā)生產生影響仍然存在爭議。有學者認為膽囊切除對結直腸的影響呈單峰波狀，術后結直腸癌發(fā)生的危險度逐步增加，達到峰值后逐步下降。單峰波狀的影響形式可能與術后膽總管代償性擴張有關。膽總管擴張后具有膽汁貯存功能，膽總管平滑肌具有收縮性，可隨體液調節(jié)進行舒張和收縮，產生部分類似膽囊的功能，可部分代償膽囊的功能[13]。在膽總管逐步擴張的過程中結直腸癌發(fā)生率逐步增加，待膽總管代償性擴張后結直腸癌發(fā)生率隨之降低。然而對于術后間隔多少年才能達到波峰的說法不一。Altieri等[14]的病例對照研究顯示膽囊切除對結直腸癌的發(fā)生有促進作用，但促進效應在10年后消失。Schernhammer等[10]在一項多元危險度分析中，發(fā)現(xiàn)近端結腸癌的危險度于膽囊切除術后4年為2.28（RR2.28，95%CI1.29～4.03），隨著時間的推移危險度逐漸降低，于術后24年危險度為1.17，且不具有統(tǒng)計學意義；腸癌危險度于10～14年達到最大。Chen等[15]隨訪5 850例膽囊切除術后患者5年內及5年后結直腸癌的發(fā)病情況，結果發(fā)現(xiàn)膽囊切術后5年內結直腸癌發(fā)生的幾率增加，5年后未見明顯影響。

4 膽囊切除術后引發(fā)大腸癌的病理生理機制

4.1 膽酸鹽學說

膽囊切除后，膽汁持續(xù)、低流量進入腸道，單位時間內膽汁輸入量增多，滯留在腸道的時間延長，腸肝循環(huán)增多，使總膽酸池中次級膽酸的比例增加。研究表明次級膽酸能夠促進結直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[16]。除此之外，次級膽酸可引起腸道黏膜超微結構的改變，增加大腸黏膜對致癌物的通透性，繼而導致腸黏膜損害及黏膜細胞增生、間變，最終導致組織癌變[17]。除了肝腸循壞增多造成次級膽酸鹽增多，還有其他原因。例如，膽囊切除后造成膽汁失去節(jié)律性排放，無法在進食后達到正常的膽汁濃度，延緩食物的消化。有研究表明膽囊切除術后患者大便中的脂肪含量是正常對照組的2倍[18]。大量脂肪殘存于結直腸類似于高脂飲食引起的腸道環(huán)境改變，可誘發(fā)結直腸癌的發(fā)生[19]。脂肪在腸道中含量過多會進一步延長膽汁在腸道的貯存時間，減弱腸道的蠕動功能，使7α-脫羥酶在腸道的作用時間延長，生成更多的次級膽酸鹽，從而誘發(fā)結直腸癌[20]。另外，由于膽汁排放失去節(jié)律性，膽汁在腸道的濃度及分布情況均發(fā)生改變，腸道菌群也隨之發(fā)生改變[21]，使膽酸鹽的代謝發(fā)生異常，生成更多的次級膽酸鹽[22]。

4.2 基因突變學說

Ki-67是一種反映細胞增殖情況的核特異性抗原，表達于細胞周期的生長和合成階段可以反映細胞周期中活性細胞的比例[23]。膽囊切除術術后患者腸黏膜Ki-67表達明顯高于非膽囊切除患者，說明膽囊切除后腸黏膜處于高增殖狀態(tài)[24]，膽囊切除術后細胞處于高增殖狀態(tài)可能是由于膽汁持續(xù)進入腸道刺激腸黏膜造成的。DNA錯配修復是細胞復制增殖過程中一個重要的過程，可保證核酸復制過程中堿基對準確配對，DNA錯配修復功能障礙（mismatch repair deficient，dMMR）可引起細胞異型增生。膽囊切除是否引起結直腸細胞復制增殖過程中DNA錯配修復功能障礙從而誘發(fā)結直腸癌這一問題引起了科研人員的興趣。Halldorsson等[25]的研究提示膽囊切除患者術后發(fā)生dMMR結直腸癌的概率與nondMMR的結直腸癌無明顯差別。Shang等[26]的研究同樣表明結直腸細胞增殖過程中發(fā)生dMMR與膽囊切除無顯著性關聯(lián)。因此膽囊切除引起結直腸細胞DNA錯配修復功能障礙的學說仍需要更多的研究進一步證實。

4.3 體液因子學說

膽囊切除術后血液循壞中胃泌素明顯升高[27]，胃泌素是結腸上皮細胞的營養(yǎng)生長因子，可激活多種信號通路如HedgeHog信號通路、Wnt信號通路、MAPK信號通路等，促進結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展[28]。有研究表明膽囊收縮素II型受體（cholecystokinin II receptor，CCK2R）表達上調引起人非致瘤性NCM356結腸上皮細胞轉化為腫瘤生發(fā)細胞[29]，膽囊切除術后膽囊收縮素濃度呈升高趨勢[27，30-31]，可作為配體激活CCK2R，通過空間構象變化誘導多種第二信使分子激活（cAMP、Ca2+、IP3等），下游信號分子的激活能夠影響多種生理反應，包括生長、增殖、分化、遷移、侵襲、血管生成與存活等[32]。

有不少學者認為膽囊切除后產生的生理變化并不是結直腸癌發(fā)生的原因。由于膽囊結石是行膽囊切除術的主要原因，因此有學者認為膽囊結石是結直腸癌的危險因素[33]，而有學者認為能夠促進膽囊結石形成的因素亦可能是結直腸癌的誘因，如肥胖、高脂、低纖維素飲食等。膽囊切除后出現(xiàn)較高的結直腸癌發(fā)生率可能存在測量方面的誤差，有研究認為接受膽囊切除術的患者更傾向于做結直腸鏡檢查，受檢率高于正常人[3]。因此膽囊切除術患者有更大的可能檢出陽性結果。

5 結語

綜上所述，大多數學者支持膽囊切除增加結直腸癌發(fā)生的危險性，所以膽囊切除患者術后應定期隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)結直腸腫瘤。另外，由于膽囊切除可能誘發(fā)結直腸癌，在行膽囊切除時應權衡利弊，減少不必要的膽囊切除?，F(xiàn)階段，對膽囊切除與結直腸癌的相關性研究多局限于病例對照研究，開展大規(guī)模的前瞻性隊列研究是揭示兩者真實關系的關鍵。