潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)治療臨床研究進(jìn)展

吳 笑 夏俊東 方 珂 陳 廣 董浩旭△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中醫(yī)科，武漢 430000 2安徽省亳州市人民醫(yī)院中醫(yī)科，安徽亳州 236800

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種由遺傳背景和環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的慢性非特異性炎癥性腸病[1]。祖國醫(yī)學(xué)無“潰瘍性結(jié)腸炎”病名，根據(jù)其臨床癥狀，可將其歸屬于“痢疾”“泄瀉”“腸澼”“久痢”“便血”等范疇。目前，國內(nèi)對UC的治療主要采用的是以西藥為主、中藥為輔的治療模式。中醫(yī)藥在治療UC方面表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，并且具有靈活多樣、毒副作用較小等優(yōu)點(diǎn)，臨床上易被患者接受。越來越多的臨床研究證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合療法中的中藥能不同程度地提高西藥治療效果，從而為UC治療提供更多元化的選擇方案。本文就目前國內(nèi)常用的西醫(yī)、中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合治療UC的療法進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)治療

臨床上，西醫(yī)學(xué)對UC的治療主要以氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主。

1.1 氨基水楊酸類藥物

主要為3類經(jīng)典藥物：水楊酸柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine,SASP)、美沙拉嗪制劑和奧沙拉嗪制劑，他們均以5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)為主要有效成分。SASP屬口服不易吸收的磺胺類藥物，吸收后在腸微生物作用下分解成5-ASA和磺胺吡啶。美沙拉嗪的主要成分即為5-ASA，不含磺胺吡啶，為PH依賴性緩釋劑，口服后釋放出5-ASA，使其能延緩至回腸遠(yuǎn)端，從而作用于腸道炎癥黏膜。近期1項(xiàng)在國內(nèi)開展的臨床研究[2]證實(shí)，美沙拉嗪緩釋片的療效不亞于腸溶片，且具有良好的安全性，可以被推薦在中國人群中使用。奧沙拉嗪是由2分子的5-ASA耦合而成，療效與SASP相似，對輕度活動中的UC有著良好作用。

1.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有良好的抗炎作用。目前臨床上，潑尼松和甲基潑尼松應(yīng)用最多。近年來，各種新型藥物如布地奈德、巰氫考的松、氟替卡松、丙酸倍氯米松等，因毒副作用較輕，也得到了較為廣泛的臨床應(yīng)用。其中，布地奈德和氫化考的松主要用于灌腸。鑒于糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，故只推薦短期內(nèi)誘導(dǎo)緩解，不推薦長期使用[3]。

1.3 免疫抑制劑

常用免疫抑制劑主要包括沙利度胺、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)等。

沙利度胺適用于治療難治性UC，其療效機(jī)制包括：抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)和白介素(interleukin,IL)-12的釋放，刺激IL-4和IL-5的產(chǎn)生，減少輔助性T細(xì)胞的循環(huán)和抑制血管生成等[4]。Lazzerini等[5]將傳統(tǒng)制劑治療無效的UC患兒分為試驗(yàn)組和對照組，結(jié)果表明沙利度胺雖起效較慢，但支持其用于兒童難治性活動性UC的誘導(dǎo)緩解治療。但沙利度胺由于其明確的致畸作用，妊娠期、哺乳期禁止使用；此外，外周神經(jīng)炎、皮疹、嗜睡、乏力、水腫、血栓栓塞等也是沙利度胺常見的不良反應(yīng)[6]。

AZA主要用于激素依賴性UC患者維持緩解的治療，主要通過抑制免疫細(xì)胞的增殖和降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞及漿細(xì)胞的數(shù)量而發(fā)揮作用[7]。AZA因其起效時(shí)間較慢，一般為12～16周，故不用于誘導(dǎo)緩解治療。研究[8]表明，在接受AZA治療4個(gè)月后，有81.2%的患者仍在繼續(xù)接受AZA治療，且63.9%對治療仍有反應(yīng)。此外，低劑量AZA與別嘌呤醇聯(lián)合治療可提高UC的緩解率，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率[9]。但AZA因其常見不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、感染、肝功能損害等，臨床應(yīng)用前應(yīng)監(jiān)測患者巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMP)活性，在聯(lián)合用藥過程中更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測生化功能等[10]。

MTX主要用于AZA治療無效或不能耐受的UC患者，成為AZA維持治療的主要替代藥物之一。然而，目前試驗(yàn)[11]結(jié)果表明，MTX在預(yù)防UC復(fù)發(fā)方面的效果并不優(yōu)于安慰劑，這為MTX應(yīng)用于UC帶來了爭議。

1.4 生物制劑

近年來，以英夫利昔單抗(infliximab,IFX)為代表的生物制劑廣泛用于免疫抑制劑治療無效的UC患者。研究[12]表明，抗TNF的生物制劑在誘導(dǎo)UC緩解和維持治療階段均有效。目前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)IFX用于治療中重度UC，并能誘導(dǎo)中重度UC達(dá)到臨床緩解，改善患者臨床癥狀，促進(jìn)腸道黏膜愈合[13]。簡春宣等[14]研究發(fā)現(xiàn)IFX聯(lián)合其它免疫抑制劑治療UC的療效明顯好于單一用藥，而IFX和AZA的聯(lián)合用藥效果能夠更好地維持患者的治療效果，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

1.5 微生態(tài)制劑和糞菌移植

微生態(tài)制劑的主要作用機(jī)制是補(bǔ)充腸腔內(nèi)正常益生菌、調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)和改善腸道屏障作用，進(jìn)而緩解腸道炎癥。主要包括3大類：益生菌、益生元和合生元制劑。近年來，糞菌移植技術(shù)受到越來越多關(guān)注，有學(xué)者認(rèn)為糞菌移植可以通過將正常的腸道菌群移植到患者腸道內(nèi)達(dá)到治療UC的目的，且治療總體有效率達(dá)到79.1%，并具有良好的安全性評價(jià)[15]。然而，對于糞菌移植依然有一些亟待解決的問題，糞菌移植供體來源安全性檢測困難、可能導(dǎo)致的傳染病感染的風(fēng)險(xiǎn)、糞菌移植的結(jié)腸鏡操作較為復(fù)雜等。

2 中醫(yī)治療

在UC的治療中，傳統(tǒng)中醫(yī)藥的主要優(yōu)勢在于能長期維持緩解期并降低復(fù)發(fā)率。主要分為中藥內(nèi)服、外治、針灸等不同治療手段。

2.1 中藥復(fù)方治療

較多的研究者主張?jiān)赨C的緩解期單用中藥辨證治療，各醫(yī)家對UC的中醫(yī)辨證各有見解，選用的方劑也不盡相同。許寶才等[16]對UC進(jìn)行辨證分型，辨證給藥：濕熱蘊(yùn)結(jié)型，選用白頭翁湯加減；肝郁氣滯型，選用痛瀉藥方加減；脾胃虛弱型，選用參苓白術(shù)散加減。張永等[17]則認(rèn)為脾虛和血瘀是UC腸道黏膜難愈的主要病機(jī)，主張使用托里消毒散。李軍祥等[18]則認(rèn)為，UC多由寒熱邪氣錯(cuò)雜，濕熱瘀阻腸道，血敗肉腐生瘡所致，故自擬清腸溫中方，對腸黏膜具有良好的修復(fù)作用，且在治療輕中型UC的療效上與美沙拉嗪無差異[19]。

2.2 中藥單體及其有效成分治療

UC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無明確定論，目前雖然采用中藥復(fù)方在UC治療中取得一定療效，但中藥復(fù)方成分復(fù)雜，治療靶點(diǎn)難以確認(rèn)，因此研究中藥單體有效活性成分，對于進(jìn)一步了解中藥作用機(jī)理具有重要意義。近年來，研究中藥單體有效成分防治UC的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)免疫功能、改善凝血功能及抗氧化作用等方面[20]。如有研究發(fā)現(xiàn)苦參[21]、姜黃[22]可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，降低免疫反應(yīng)，達(dá)到改善UC的目的。白頭翁[23]、黃芩苷[24]、雷公藤甲素[25]等可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展，從而達(dá)到改善UC的目的。此外，紫草醌[26]可能是通過調(diào)控炎癥信號傳導(dǎo)通路環(huán)節(jié)達(dá)到改善UC的目的。血液高凝狀態(tài)、血栓形成可能是導(dǎo)致UC惡化的主要原因。宋偉等[27]發(fā)現(xiàn)注射用丹參能提高UC療效，并能改善患者高凝狀態(tài)。朱文龍等[28]發(fā)現(xiàn)粉防己堿可升高UC模型鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性，降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量和髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性，提升機(jī)體抗氧化能力，減輕腸道黏膜的損傷，從而改善UC。

2.3 中藥灌腸療法

灌腸用藥是中醫(yī)藥治療UC的一個(gè)重要外治法，中藥經(jīng)腸道吸收較口服更能有效地作用于局部病灶，發(fā)揮諸如抗炎抑菌、緩解腸道痙攣、促進(jìn)潰瘍面修復(fù)的作用[29]。趙立群等[30]用中藥灌腸治療UC患者64例，共治療4周，治愈率為67.19%，總有效率為96.88%。戴高中等[31]選用白頭翁湯加減灌腸治療17例UC患者，共治療45 d，結(jié)果表明，相比SASP保留灌腸，治療組總有效率顯著高于對照組，且在臨床腹瀉、腹痛癥狀緩解和改善腸黏膜的鏡下表現(xiàn)方面更具有優(yōu)勢。

2.4 針灸療法

針灸作為祖國醫(yī)學(xué)的瑰寶，其在治療胃腸道疾病方面具有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，近年來在治療UC方面也取得了令人滿意的療效。陳凱軍等[32]采用針灸足三里聯(lián)合膈下逐瘀湯口服，治療活動期濕熱型UC患者60例，結(jié)果表明，治療組的總有效率顯著高于對照組，且復(fù)發(fā)率低于對照組。鄭麗紅等[33]觀察溫針灸配合愈腸栓治療寒熱錯(cuò)雜型UC患者48例，共治療4周，對照組采用SASP栓治療，結(jié)果表明，治療組的總有效率明顯高于對照組，且治療組在腹瀉、膿血便積分及Baron內(nèi)鏡評分方面均顯著低于對照組，表明溫針灸配合愈腸栓治療能顯著改善潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床癥狀，促進(jìn)腸黏膜愈合，且無明顯不良反應(yīng)。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

張萬年等[34]進(jìn)行Meta分析，納入共696例患者，結(jié)果表明運(yùn)用痛瀉藥方加減或聯(lián)合西藥治療UC的臨床療效均遠(yuǎn)超過單用西藥的臨床療效。葉益平[35]選用白頭翁湯聯(lián)合柳氮磺砒啶結(jié)腸溶膠囊治療UC患者41例，療程共4周，結(jié)果表明治療組在總有效率、血清炎癥因子水平、腸鏡黏膜及病理檢查結(jié)果評分均優(yōu)于單用柳氮磺砒啶結(jié)腸溶膠囊的對照組。張樹卿等[36]發(fā)現(xiàn)逍遙煎劑聯(lián)合美沙拉秦緩釋顆粒可以緩解UC患者癥狀，改善患者精神狀態(tài)，減少復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。趙紅莉等[37]研究表明，甘草瀉心湯聯(lián)合美沙拉嗪治療UC有助于改善臨床癥狀、提高臨床療效。

4 小結(jié)與展望

近年來，有關(guān)西藥、中藥湯劑、中藥提取物、針灸、中藥外治法等治療UC的研究也越來越多，中西醫(yī)結(jié)合使得臨床有更多元化的治療方案可供選擇。鑒于西藥有較多的毒副作用及中醫(yī)藥顯示出的獨(dú)特優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療UC可能是今后國內(nèi)長期的醫(yī)療模式。然而，目前中醫(yī)藥治療UC領(lǐng)域仍缺乏大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，期待越來越多研究者將目光聚焦于各種療法之間的比較和聯(lián)用方案的比較，為臨床多元化的治療方案選擇提供決策依據(jù)。同時(shí)，也期待越來越多有關(guān)中醫(yī)藥治療UC的高質(zhì)量臨床研究出現(xiàn)。