癲癇患者撤藥方法的研究進(jìn)展

陳宏杏，劉安祥，徐祖才，張駿

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遵義563000)

癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元同步異常放電所致的臨床綜合征，臨床具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特點(diǎn)。目前癲癇的治療主要是藥物控制為主，癲癇發(fā)作得到完全控制后的停藥時(shí)機(jī)及如何停用抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AED)仍存在爭(zhēng)議。長(zhǎng)期AED治療給患者帶來經(jīng)濟(jì)和身心的雙重負(fù)擔(dān)，且會(huì)產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)。停用AED可以減少藥物不良反應(yīng)，特別是使用某些傳統(tǒng)AED或多藥聯(lián)合治療的患者;減輕個(gè)人及公共衛(wèi)生系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);對(duì)希望妊娠的女性有益。已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，撤藥后最主要的風(fēng)險(xiǎn)是癲癇復(fù)發(fā)，甚至發(fā)展為耐藥性癲癇［1］。在臨床實(shí)踐中，癲癇患者經(jīng)AED治療后，有60%～70%可以實(shí)現(xiàn)無發(fā)作，且持續(xù)無發(fā)作2年以上即存在減停藥的可能性［2］。當(dāng)癲癇發(fā)作得到控制且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，減少藥物用量對(duì)患者是有益的。啟動(dòng)撤藥前臨床醫(yī)師需綜合考慮患者的癲癇類型、病因、綜合征分類、治療反應(yīng)以及患者情況，并結(jié)合患者及其監(jiān)護(hù)人撤藥意愿，確定停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)才可開始減停AED。然而，目前醫(yī)師往往根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷或決定停用AED，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。不規(guī)范地減停藥物常導(dǎo)致癲癇復(fù)發(fā)，為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，擬定合理撤藥方案對(duì)癲癇患者極為重要?，F(xiàn)就癲癇患者撤藥方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而幫助臨床醫(yī)師規(guī)范減停AED。

1 影響撤藥的相關(guān)危險(xiǎn)因素

癲癇癥狀緩解后能否停用AED，需考慮撤藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這在很大程度上與患者起病年齡、癲癇發(fā)作類型、癲癇病因、癲癇綜合征、癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度、腦電圖的異常表現(xiàn)及AED的使用相關(guān)。因此，能否停用AED需綜合評(píng)估上述相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.1 起病年齡 起病年齡是癲癇復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因子，Lamberink等［3］研究發(fā)現(xiàn)，起病年齡與癲癇復(fù)發(fā)呈U型關(guān)系，出生時(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，3～4歲時(shí)降至最低，然后開始上升，直到10歲，并在25歲前處于平臺(tái)期;隨后，隨著發(fā)病年齡的增加，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)升高。因此，在出生時(shí)及10歲后起病的癲癇患者具有較高的復(fù)發(fā)率，且在25歲后，年齡越大復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。但有相關(guān)研究表明，起病年齡＜17歲的青年癲癇患者復(fù)發(fā)率高于成人癲癇患者［4］。綜上所述，起病年齡為10～17歲的癲癇患者復(fù)發(fā)率較高，撤藥時(shí)需謹(jǐn)慎。

1.2 癲癇發(fā)作類型 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇和成人復(fù)雜部分性癲癇與患者撤藥后癲癇控制不良相關(guān)［5］。但有研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作類型不是癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)癲癇患者有簡(jiǎn)單或復(fù)雜的部分性發(fā)作加繼發(fā)性全身性發(fā)作等癲癇發(fā)作類型，多個(gè)發(fā)作類型的復(fù)發(fā)率高于單一發(fā)作類型［6］。盡管目前癲癇發(fā)作類型對(duì)撤藥后癲癇的復(fù)發(fā)仍有爭(zhēng)議，但對(duì)于青少年肌陣攣性癲癇及具有多種癲癇發(fā)作類型的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床醫(yī)師應(yīng)綜合評(píng)估后慎重停用AED。

1.3 癲癇病因 癲癇的發(fā)生是內(nèi)在遺傳因素和外界環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。目前，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟建議將癲癇病因分為遺傳性、結(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、感染性及病因不明六大類。既往研究發(fā)現(xiàn)，伴有影像學(xué)異常的癲癇患者停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高［7］。Gultekingil等［8］研究發(fā)現(xiàn)，與特發(fā)性癲癇患者相比，癥狀性癲癇(包括影像學(xué)檢查異常、神經(jīng)功能缺損等)患者在撤藥后短期內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。意大利抗癲癇聯(lián)盟指南建議對(duì)于有癥狀性病因、影像學(xué)檢查異常的患者不應(yīng)停用AED［9］。

1.4 癲癇綜合征 國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟新提出的癲癇綜合征定義為有特殊病因，由特定的癥狀和體征組成的特定癲癇現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，Lennox－Gastaut綜合征、West綜合征等難治性癲癇綜合征復(fù)發(fā)率較高［10］。Stevelink等［11］研究發(fā)現(xiàn)，青少年肌陣攣性癲癇患者停藥后的復(fù)發(fā)率為78%，提示青少年肌陣攣性癲癇撤藥后復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于難治性癲癇綜合征患者，應(yīng)在5年以上(包含5年)無癲癇發(fā)作后才可考慮撤藥，還有學(xué)者認(rèn)為此類癲癇綜合征患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)避免停用AED，堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥［12］。

1.5 癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度 癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度主要從癲癇緩解前的病程、發(fā)作頻率、治療時(shí)間、是否需要2種以上抗癲癇藥治療才能控制發(fā)作進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)關(guān)于癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析顯示，1年內(nèi)癲癇控制前達(dá)10次以上的癲癇發(fā)作是AED停藥后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素［13］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在首次癲癇癥狀出現(xiàn)6個(gè)月后才開始接受AED治療的患者，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能較高［14］。Ohta等［15］對(duì)82例癲癇患者撤藥后隨訪5年以上發(fā)現(xiàn)，從AED治療開始至癲癇控制需5年及以上的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。Caviedes和Herranz［16］研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作間隔1個(gè)月內(nèi)是撤藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Park等［4］對(duì)336例癲癇患者進(jìn)行回顧性、預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，癥狀持續(xù)時(shí)間＞120個(gè)月時(shí)，早期復(fù)發(fā)組(即AED停藥期間經(jīng)歷復(fù)發(fā))的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是停藥后持續(xù)無癲癇發(fā)作患者的4.7倍，表明發(fā)作次數(shù)多、開始AED治療時(shí)間＞6個(gè)月、控制發(fā)作需時(shí)長(zhǎng)及癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，撤藥需謹(jǐn)慎。因此，發(fā)作頻繁(1年內(nèi)發(fā)作＞10次以上、1個(gè)月內(nèi)發(fā)作2次及以上)及開始治療時(shí)間晚(＞6個(gè)月)的患者不宜減停藥。

1.6 腦電圖的異常表現(xiàn) 腦電圖是診斷和評(píng)估癲癇患者預(yù)后的重要輔助檢查，腦電圖異常提示患者癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。Tang等［17］基于15項(xiàng)包含撤藥前腦電圖的研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，撤藥前陣發(fā)性腦電圖異常患者撤藥后的復(fù)發(fā)率是腦電圖正常者的2.23倍;而非陣發(fā)性腦電圖異常者與腦電圖正常者撤藥后復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示撤藥前陣發(fā)性腦電圖異常可能是癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。早期研究認(rèn)為撤藥前需進(jìn)行腦電圖檢查，未檢測(cè)到發(fā)作間期癲癇樣放電時(shí)可考慮撤藥［18］，但有研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸等AED可顯著抑制神經(jīng)元癇樣放電［19］，撤藥前腦電圖無異常并不能表示疾病得到真正緩解，因而撤藥時(shí)或撤藥后出現(xiàn)發(fā)作間期癲癇樣放電對(duì)癲癇復(fù)發(fā)的指導(dǎo)價(jià)值越來越受到重視。相關(guān)研究提示，撤藥期間及撤藥后出現(xiàn)發(fā)作間期癲癇樣放電是撤藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［20］。意大利抗癲癇聯(lián)盟［9］建議停止治療時(shí)應(yīng)告知異常腦電圖(有或沒有癲癇樣活動(dòng))患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，但如果異常腦電圖是唯一的消極預(yù)后預(yù)測(cè)因素，則不應(yīng)停止治療?？傊?，AED停藥前異常的腦電圖記錄，特別是陣發(fā)性異常，預(yù)示著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，慢波和棘波活動(dòng)也顯示出中等的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，減藥前、減藥過程中需復(fù)查腦電圖，如果發(fā)現(xiàn)癲癇樣放電則需要停止減停藥物。

1.7 AED 既往研究發(fā)現(xiàn)不同AED撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同，且認(rèn)為使用丙戊酸鈉治療的兒童癲癇患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于使用其他藥物治療的患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是苯巴比妥的2.67倍，撲米酮的4.28倍，苯妥英鈉的3.38倍，卡馬西平的7.15倍［16］。Wang等［21］比較了接受不同AED(卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉和苯巴比妥/撲米酮)單一治療的無癲癇患者停藥后的癲癇復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)接受不同AED治療的患者癲癇復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，不同AED撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議。目前較統(tǒng)一的觀點(diǎn)是同時(shí)服用AED達(dá)2種及以上者撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高［8］。雖然對(duì)于不同AED撤藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有爭(zhēng)議，但建議撤藥時(shí)需綜合考慮AED的種類及數(shù)量，對(duì)于使用丙戊酸鈉治療或聯(lián)合用藥者撤藥時(shí)需謹(jǐn)慎。

2 撤藥時(shí)機(jī)

目前癲癇緩解后的撤藥時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有研究認(rèn)為，癲癇患者腦電圖中無癇樣放電可啟動(dòng)撤藥方案［18］;但有研究發(fā)現(xiàn)，腦電圖中陣發(fā)性放電與復(fù)發(fā)率無相關(guān)性［22］。目前，撤藥更關(guān)注的是癲癇患者的緩解時(shí)間［23］。有研究提示，癲癇患者緩解期越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低［5］。

2.1 非手術(shù)患者 對(duì)于兒童癲癇患者，建議無發(fā)作期≥2年開始撤藥［23］。Strozzi等［24］研究結(jié)果也認(rèn)為兒童患者至少達(dá)2年無癲癇發(fā)作再開始撤藥。Karalok等［25］對(duì)284例兒童癲癇患者的研究顯示，停藥前癲癇緩解小于3年是復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素，癲癇復(fù)發(fā)主要發(fā)生在AED停藥后的前2年，但20%的患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)，因此建議撤藥前至少有3年的無癲癇發(fā)作期，在停用AED后應(yīng)進(jìn)行2～5年的臨床隨訪。某些有自發(fā)緩解傾向的兒童良性癲癇，為了避免藥物的不良反應(yīng)(如認(rèn)知功能障礙等)，建議盡早減停藥物，一般認(rèn)為在1年以上無發(fā)作可撤藥［26］。因此，兒童癲癇患者建議停藥前癲癇緩解至少達(dá)2年以上，而在有自發(fā)緩解傾向的兒童良性癲癇中達(dá)1年的無發(fā)作期可考慮開始停藥。

對(duì)于成人癲癇患者，撤藥前無發(fā)作期應(yīng)較兒童更長(zhǎng)，一般為2～5年［23］。Vorderwülbecke等［5］對(duì)256例成人特發(fā)性全身性癲癇患者研究發(fā)現(xiàn)，如果在發(fā)作緩解期＜5年后停藥，2/3的患者復(fù)發(fā)，而在緩解期≥5年后停藥只有1/3的患者復(fù)發(fā)。因此，特發(fā)性全身性癲癇患者在考慮停用AED前至少5年內(nèi)無癲癇發(fā)作。有研究報(bào)道，局灶性癲癇的成年患者無癲癇發(fā)作2～5年后停用AED癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但如果無癲癇發(fā)作≥5年，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能不會(huì)增加，5年后未發(fā)作可考慮撤藥［27］。然而，秦錫祥等［28］對(duì)成人全面性癲癇患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示，早期組(緩解期2～3年)與晚期組(緩解期＞3年)撤藥后的復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示成人全面性癲癇患者2年未發(fā)作即可考慮撤藥。因此，建議成人特發(fā)性全身性癲癇及局灶性癲癇患者最好延長(zhǎng)到5年無發(fā)作后才可開始減停藥物。

2.2 癲癇手術(shù)患者 癲癇的患病率為0.8%～1.2%，是最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，30%～40%的患者患有耐藥性癲癇［29］。有研究證明，成人和兒童藥物難治性癲癇患者在接受手術(shù)切除后，可以有效地控制發(fā)作，提高生活質(zhì)量及降低死亡率［30］，對(duì)于術(shù)后是否停藥及停藥時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議。癲癇患者經(jīng)手術(shù)治療控制發(fā)作后，停用AED可防止藥物不良反應(yīng)，并可能改善認(rèn)知功能，如精神運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行功能和智力［31］。因此，術(shù)后癲癇完全控制的患者應(yīng)積極嘗試撤藥。Rathore等［32］對(duì)接受顳葉前葉切除術(shù)的癲癇患者研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)成功后，內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者可以安全地撤除AED，接受多種藥物治療的患者可以在術(shù)后第3個(gè)月末開始縮減AED;接受單一藥物治療的患者可在術(shù)后第1年結(jié)束后開始縮減AED。而Boshuisen等［33］研究支持兒童癲癇手術(shù)后第4個(gè)月即可開始停用AED，與術(shù)后第12個(gè)月停用相比，術(shù)后第4個(gè)月即開始停用AED的患兒認(rèn)知功能、行為和生活質(zhì)量改善更顯著。TimeToStop研究發(fā)現(xiàn)早期停用AED并不增加癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［34］?？傊c非手術(shù)患者相比，癲癇手術(shù)患者開始撤藥較早，研究支持術(shù)后1年內(nèi)若無發(fā)作則可考慮開始撤藥，對(duì)于兒童癲癇術(shù)后甚至可以更早，術(shù)后4個(gè)月即可考慮啟動(dòng)撤藥。

3 撤藥速度

盡管臨床經(jīng)驗(yàn)支持緩慢和逐漸降低AED濃度，不建議在短時(shí)間內(nèi)迅速減少藥物濃度，但AED的最佳撤藥速度目前尚未確定。一項(xiàng)涉及149例兒童癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)，快速減量組(6周)和緩慢減量組(9個(gè)月)隨訪1、2、3、4和5年結(jié)束時(shí)無癲癇發(fā)作率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［35］。Gasparini等［36］前瞻性觀察350例單藥治療無癲癇發(fā)作的成年局灶性或全身性癲癇患者160 d(慢速組)和60 d(快速組)內(nèi)撤藥對(duì)復(fù)發(fā)的影響，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)兩組癲癇復(fù)發(fā)、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇相關(guān)損傷和死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究均提示，撤藥速度不是復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。但意大利抗癲癇聯(lián)盟指南表明突然停藥癲癇的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，建議緩慢停藥，減藥過程應(yīng)持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，具體撤藥速度應(yīng)根據(jù)患者自身情況而定［9］。Cardos等［13］研究表明，在撤藥過程中維持低劑量的AED治療并不會(huì)降低癲癇的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此一旦決定停用AED應(yīng)完全撤藥。對(duì)于聯(lián)合用藥者，建議撤藥時(shí)逐一先后減少AED劑量［26］，每種藥物減停時(shí)間不少于3個(gè)月，一次只能撤停一種藥物;單藥治療時(shí)減停時(shí)間不少于6個(gè)月［26］。

4 小 結(jié)

目前癲癇患者撤藥的觀點(diǎn)不一，對(duì)＜2年無發(fā)作的癲癇患者即可撤藥尚無相應(yīng)的研究支持，故一般認(rèn)為患者至少達(dá)2年緩解期才考慮撤藥，對(duì)于成年人建議緩解期(3～4年)更長(zhǎng)［37］。具有上述一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的癲癇患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，撤藥時(shí)還需考慮上述復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，綜合評(píng)估患者癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及獲益情況。對(duì)于撤藥速度的研究證據(jù)尚缺乏，但通常不主張快速撤藥，減藥過程應(yīng)緩慢至少達(dá)數(shù)月，直至完全停藥。目前對(duì)于癲癇患者撤藥大部分是回顧性、小樣本或非對(duì)照的研究，因此關(guān)于AED撤藥方法仍需進(jìn)行前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究。未來隨著AED撤藥的研究不斷深入，將能更好地指導(dǎo)臨床癲癇患者的撤藥。