常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調(diào)Charlevoix-Saguenay型的臨床測評工具研究進展

唐潔，丁曼，盧祖能

(武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢430060)

常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調(diào)Charlevoix－Saguenay型(autosomal recessive spastic ataxia of the Charlevoix－Saguenay，ARSACS)是一種早發(fā)性、進行性神經(jīng)退行性疾?。?－2］。1978年，ARSACS在加拿大魁北克的Charlevoix－Saguenay地區(qū)被首次發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率為1/22，隨后相繼在巴西、土耳其、中國等均有報道［3－6］。ARSACS患者的主要臨床表現(xiàn)為錐體束癥狀、小腦功能障礙和周圍神經(jīng)病變，一般在5歲左右出現(xiàn)步態(tài)異常，青少年期逐漸出現(xiàn)共濟失調(diào)和軸突脫髓鞘感覺運動周圍神經(jīng)病變［7］。ARSACS患者也可能表現(xiàn)出非典型的臨床癥狀，如遲發(fā)性共濟失調(diào)、智力障礙、癲癇和大腦幕廣泛受損等［8］。有研究提示，ARSACS患者一般在17～57歲時需要輪椅輔助，平均死亡年齡為51歲［9］。

疾病的快速診斷和有效治療一直是臨床工作中的兩大挑戰(zhàn)。如果臨床醫(yī)師可以為ARSACS患者提供及時和適當?shù)呐R床癥狀評估并進行個體化的診療，可以改善ARSACS患者后期約20年的生活質(zhì)量。近年有文獻報道了ARSACS患者臨床測評工具的測評特性，通過使用不同的測評工具及方法獲得患者上肢功能、下肢功能、運動和平衡功能、語言功能以及吞咽功能等方面的測評數(shù)據(jù)，為今后的臨床試驗奠定了基礎(chǔ)［10］?，F(xiàn)就ARSACS臨床評估測評工具的研究進展進行綜述。

1 ARSACS患者功能評估

1.1 上下肢功能評估 ARSACS患者的癥狀之一是周圍神經(jīng)病變，由于周圍神經(jīng)受損，患者發(fā)病早期可能會察覺手的靈活度下降，病情發(fā)展后期會出現(xiàn)手部肌肉萎縮，導致手部畸形［9］。通過評估患者手的靈活度可以跟蹤病情進展情況，制訂相應(yīng)的治療方案，文獻報道的ARSACS上肢功能測評研究主要集中于握力測評、手指靈活性以及上肢協(xié)調(diào)性測評研究［10］。普渡釘板測試是一種計時物理測試，用于測量手的速度和靈活性。測試者被要求用手按照特定流程將釘子插入木板上的孔中，用時越少，則手的靈活性越高［11］。標準化指鼻測試(standardized fingerto－nose test，SFNT)用于測試患者上肢的協(xié)調(diào)性，這是傳統(tǒng)的指鼻測試的一種變體。受試者必須在20 s內(nèi)交替用食指觸摸鼻子末端，食指必須在鼻子水平距離45 cm外，記錄目標被擊中的次數(shù)。如果目標失敗，受試者需要縮短手指至鼻子的距離直到手指可以準確地碰到鼻子。SFNT是神經(jīng)內(nèi)科常用的判斷患者小腦功能的一種測試方法，操作簡單，可行性高。九孔釘試驗(nine－h(huán)ole peg test，NHPT)用于評估患者手指的靈活性，要求被試者以最快的速度在一個有9個孔的板上取出和插入9個釘子，記錄每只手完成的時間，統(tǒng)計雙手的總時間，分別進行兩次試驗，并取平均值進行分析。握力使用一種Jamar測力計進行測試，雙手各測試3次，記錄平均值。NHPT、SFNT和握力測試對ARSACS患者均表現(xiàn)出很好的可靠性，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)均大于0.9。同時，ARSACS患者在NHPT測試結(jié)果中左右手的手指靈活性差異較大，原因是該病具有雙側(cè)肢體起病不對稱性［11］。Jamar測力計結(jié)構(gòu)效度未得到證實，故不是評估握力的最佳選擇［12］。ARSACS患者不同疾病階段普渡釘板測試、NHPT、SFNT的結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學意義［10－11］。這一發(fā)現(xiàn)也支持ARSACS患者的上肢功能隨著年齡的增長而減弱的結(jié)論，可能與ARSAC本身是一種進行性神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，隨著年齡的增長病情逐漸加重;男性在NHPT和SFNT中的表現(xiàn)優(yōu)于女性，可能與男性和女性的生理結(jié)構(gòu)差異有關(guān)，但在握力方面無顯著差異［11］。

阿基米德螺旋試驗是專門評價上肢運動障礙患者的上肢協(xié)調(diào)性試驗。傳統(tǒng)的阿基米德螺旋試驗是用手在紙上畫出上升的螺旋形狀，通過與標準形態(tài)的螺旋進行比較，由得分高低分析患者的上肢協(xié)調(diào)性［13］。而Bui等［14］研究發(fā)現(xiàn)，ARSACS患者不適合直接用筆在紙上畫螺旋形狀，因為他們的上肢肌肉萎縮可能導致拿不穩(wěn)筆，進而無法參加試驗。因此，Bui等［14］創(chuàng)新性地研究了一種新的阿基米德螺旋測試程序，該程序使用一臺配備有標準觸摸屏的計算機進行測試，患者可以直接用手指通過觸屏畫出螺旋形狀，得分通過電腦程序直接計算得出，可以更加細致、量化地追蹤患者病情變化，幫助臨床醫(yī)師及時地監(jiān)控者病情，同時也能幫助部分由于上肢肌肉萎縮而無法參加傳統(tǒng)測試的患者。

下肢運動協(xié)調(diào)測試(lower extremity motor coordination test，LEMOCOT)是一項評估下肢協(xié)調(diào)性的測試，被試者保持坐位，用腳交替觸碰相距30 cm的兩個目標，速度盡可能快，持續(xù)20 s，每只腳均進行一次試驗，使用平均值進行分析。有研究對ARSACS患者進行測評，LEMOCOT表現(xiàn)出良好的信度(ICC為0.92～0.97)和結(jié)構(gòu)效度，LEMOCOT評分與患者年齡和共濟失調(diào)評定量表(scale for the assessment and rating of ataxia，SARA)呈負相關(guān)(r=0.74，P＜0.01;r=0.86，P＜0.01)，與運動和平衡測評呈正相關(guān)［15］。ARSACS患者不同疾病階段的LEMOCOT測試結(jié)果具有顯著差異［10］。

1.2 運動和平衡功能評估 ARSACS患者在青少年期四肢的肌張力逐漸增加，遠端肌肉則逐漸萎縮。肌肉的萎縮會影響相關(guān)的神經(jīng)通路，故測量共濟失調(diào)患者的運動和平衡功能十分復(fù)雜。Lessard等［16］首先論證了評估ARSACS患者運動和平衡功能的4個測試的有效性和信度，其中10 m步行測試(10－meter walk test，10mWT)主要評估患者在短距離舒適步行時的最快步行速度，該測試最初用于腦卒中和帕金森病患者。被試者必須以自己舒適的速度進行兩次試驗，并以最大速度進行兩次試驗，但不需要奔跑，可以借助步行輔助設(shè)備，記錄行走10 m距離所需時間，計算步行速度用于分析［16］。6 min步行試驗(six－minute walk test，6MWT)主要評估患者6 min內(nèi)可以達到最長的步行距離能力［17］。在這一測試中，被試者需要在6 min內(nèi)記錄30 m走廊上行走的最長距離，以評估被試者長距離行走的能力(允許使用步行輔助工具)。Berg平衡量表(Berg balance scale，BERG)用于評估患者的整體平衡能力及跌倒風險，包括14個項目，每個項目0～4分，最高總分為56分，分值越高表示表現(xiàn)越好［18］。站起－走測試(timed up and go，TUG)用于測試被試者整體的運動能力，包括從椅子上站起來，走3 m，轉(zhuǎn)身，走回到椅子旁，然后坐下，可以使用助行器，記錄測試所用時間，采用3次測試的平均值用于分析［18］。

10mWT和6MWT均顯示出良好的信度(ICC 0.97～0.99)，10mWT、6MWT、BERG、TUG的結(jié)構(gòu)效度均得到了驗證［16］。研究表明，10mWT、6MWT、BERG、TUG中，ARSACS患者的疾病持續(xù)時間、下肢協(xié)調(diào)能力與疾病嚴重程度有很強的相關(guān)性(r值為0.64～0.97)。BERG與LEMOCOT評分有很強的相關(guān)性，說明BERG是評估下肢協(xié)調(diào)性的較好選擇［15］。除6MWT外，ARSACS患者不同年齡和疾病階段的10mWT、BERG以及TUG測試結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學意義，但不同性別的測試結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學意義［16］。

1.3 吞咽困難及構(gòu)音障礙評估 ARSACS患者的關(guān)鍵癥狀是出現(xiàn)構(gòu)音障礙和吞咽困難，常呈早發(fā)性發(fā)作［19－21］。神經(jīng)退行性疾病吞咽困難的臨床評估問卷(the clinical assessment of dysphagia in neurodegeneration，CADN)是一個自我報告問卷，可以衡量退行性神經(jīng)疾病患者(如ARSACS)吞咽困難的嚴重程度［22－23］。CADN由兩部分組成:臨床飲食記錄和目前進食情況，每個部分均可以量化統(tǒng)計吞咽不同方面的情況。第一部分:因液體和固體而咳嗽或窒息的頻率、唾液管理情況、胸部感染的發(fā)生率、因吞咽困難造成的飲食協(xié)助和飲食調(diào)整;第二部分是以患者存在吸入性風險為基礎(chǔ)，要求患者飲水，并完成吞咽泥狀食物和餅干類食物試驗。在試吞試驗中，使用不同黏度食物患者的敏感性和特異性高于用純水的患者。有一項中止規(guī)則是允許有嚴重損傷的患者在進行水或泥狀食物時不進行餅干試驗，以保證患者安全為前提［24］。在CADN測評中，第一部分測試內(nèi)容的靈敏度為79.3%，特異度為70.6%，而第二部分測試內(nèi)容的靈敏度為84.2%，特異度為68.9%;ARSACS患者的疾病嚴重程度與CADN評分呈正相關(guān)，即得分越高患者疾病嚴重程度越高［23］。

吞咽障礙特異性生活質(zhì)量量表(the swallowing quality of life questionnaire，SWAL－QOL)是一個可以評估ARSACS患者吞咽相關(guān)生活質(zhì)量的量表，該量表包括10個分量表(進食量、進食欲望、進食時間、食物選擇、社交情況、對食物的畏懼情況、心理健康情況、社會功能情況、疲倦情況及睡眠情況)。吞咽困難患者和健康對照組SWAL－QOL評分比較差異有統(tǒng)計學意義，并顯示出良好的信度(ICC＞0.8)［25］。

ARSACS患者基本上均會表現(xiàn)出構(gòu)音障礙，語言的流暢性和清晰度降低。大部分患者構(gòu)音障礙以輕度為主，對韻律和發(fā)音等影響更為嚴重。ARSACS語音的特點是音高中斷、音程延長、音量變化過大、元音失真和輔音不精確［26］。構(gòu)音障礙的評估包括清晰度和語言相關(guān)的生活質(zhì)量兩部分。清晰度是通過Frenchay構(gòu)音障礙評定量表的言語部分進行測評，該量表包含9個項目，分數(shù)越高，表明語言越清晰，更容易與他人交流［19］。語言相關(guān)的生活質(zhì)量可以用吞咽困難影響問卷進行測評，可以反映疾病對患者與他人言語溝通障礙造成的影響［27－29］。

2 ARSACS患者的痙攣程度評估

ARSACS患者的臨床三大癥狀之一是錐體束癥狀，主要表現(xiàn)為痙攣。痙攣表現(xiàn)為一種運動障礙，是一種具有速度依賴性的強直性牽張反射增加，并伴隨著牽張反射過度興奮引起的過度肌腱反射［30］。ARSACS是一種臨床異質(zhì)性疾病，即使遺傳背景相同，痙攣的出現(xiàn)時間也不同。痙攣癥狀可出現(xiàn)在嬰兒期，也可延遲到18月齡，且痙攣表現(xiàn)個體差異性大，部分患者在20歲時出現(xiàn)嚴重痙攣，但部分患者40歲時仍無明顯癥狀，因而對ARSACS患者進行準確有效的痙攣評估十分必要［31］。

Wartenberg鐘擺試驗是一種基于腿部擺動動力學來評定下肢痙攣性的經(jīng)典方法，通過穩(wěn)定被試者的大腿，同時允許小腿像鐘擺一樣自由振動，記錄小腿運動的情況，可以定性檢測是否存在痙攣［32］。臨床醫(yī)師可以通過提取膝關(guān)節(jié)的角度測量值并處理數(shù)據(jù)得到定量結(jié)果［33－34］。

有研究描述了13例ARSACS患者參與Wartenberg鐘擺試驗，使用一種新的無線電測角儀評估ARSACS患者的痙攣狀態(tài)，結(jié)果表明，Wartenburg擺錘試驗結(jié)合新型無線電測角儀進行測量具有良好的效度和信度(ICC＞0.64)，能夠區(qū)分正常人和ARSACS患者，可以提供一個痙攣指數(shù)，便于臨床醫(yī)師評估患者病情［31］。痙攣性截癱評定量表(spastic paraplegia rating scale，SPRS)包括從0～4的13個項目，最高分為52分［35］。SPRS評分越高，ARSACS患者的痙攣程度越嚴重［36］。

3 ARSACS患者的疾病嚴重程度評估

ARSACS患者的另一個癥狀是小腦功能障礙，主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)。SARA可以評估患者小腦功能障礙的嚴重程度，包含8個項目(步態(tài)、站姿、坐姿、言語障礙、手指追逐測試、指鼻試驗、快速交替手部運動和腳跟脛部測試)，反映了運動表現(xiàn)，評分范圍為0～40分［37］。后4項測試(手指追逐測試、指鼻試驗、快速交替手部運動和腳跟脛部測試)分別采用雙側(cè)評估上、下肢，計算雙側(cè)的平均值，并將其相加，得出前4項的得分，總分0分(無共濟失調(diào))至40分(最嚴重的共濟失調(diào))。ARSACS是一種早發(fā)性漸進性神經(jīng)退行性疾病，因此發(fā)病年齡和病程對疾病嚴重程度的影響最大，發(fā)病年齡較晚和病程較長與SPRS和SARA評分較高相關(guān)［37］。

上述研究結(jié)果提示，ARSACS患者的上肢功能的協(xié)調(diào)性(SFNT評估)、手指靈活度(PPT和NHPT評估)、下肢協(xié)調(diào)性(LEMOCOT評估)、運動和平衡功能(6MWT、10mWT、BERG及TUG評估)、吞咽的嚴重程度(CADN評估)、痙攣癥狀的嚴重程度(SPRS評估)、小腦共濟失調(diào)的損害程度(SARA評估)與患者的疾病嚴重程度呈正相關(guān);患者的握力大小(Jamar測力計評估)與患者的疾病嚴重程度無明顯相關(guān)性;患者的上肢協(xié)調(diào)性(阿基米德螺旋試驗評估)、語言清晰度(Frenchay構(gòu)音障礙評定量表評估)、語言相關(guān)的生活質(zhì)量(吞咽困難影響問卷評估)、吞咽相關(guān)的生活質(zhì)量(SWAL－QOL評估)及下肢的痙攣程度(Wartenberg鐘擺試驗評估)與疾病的相關(guān)性尚無研究證實。臨床醫(yī)師可選擇合適且被驗證的測評工具評估ARSACS患者病情，判斷疾病進展情況。同時也可以對尚未得到驗證的測評工具進行進一步的研究。

4 小 結(jié)

ARSACS具有明顯的臨床異質(zhì)性，患者基因突變一致的情況下，處于疾病相同階段的ARSACS患者臨床表現(xiàn)也具有較大的變異性［10］。上述研究表明，ARSACS患者的整體運動功能受損，并可以通過上述量表進行各個功能量化評估。ARSACS患者上肢功能、下肢功能以及運動和平衡功能的測評工具的選擇相對較多，測評工具的信效度也得到更多的驗證;而ARSACS患者的痙攣評估和小腦功能障礙的測評工具選擇相對較少。同時，這些測評研究的局限性是均為橫向研究，且每個研究僅使用了部分量表。擴大樣本量和使用縱向研究的方法可能是未來的研究方向。深入了解臨床測評工具的發(fā)展，可以針對性地選擇測評工具對ARSACS患者進行活動能力的測量，以進行個體化的臨床診斷和治療。